DROGAS QUE AFECTAN LA MOTILIDAD UTERINA.

FRMACOS ESTIMULANTES Y RELAJANTES UTERINOS

CLASIFICACIN . Frmacos estimulantes uterinos: - Oxitocina - Prostaglandinas -Alcaloides ergticos Frmacos relajantes uterinos: - Estimulantes o agonistas de los receptores beta adrenrgicos - Otros: Sulfato de magnesio, antagonistas de Ca, antiinflamatorios no esteroideos, anlogos de la oxitocina con actividad antagonista de sus receptores (atosiban).

FRMACOS ESTIMULANTES DE LA MOTILIDAD UTERINA

OXITOCINA

Origen - Se sintetiza fundamentalmente en ncleos hipotalmicos. Tambin en el cuerpo lteo, tero, ovario y membranas fetales. - Desde el hipotlamo se transporta a la hipfisis donde se almacena. - Factores que originan su liberacin: distensin del cuello y cuerpo uterino, estimulacin fsica de la vagina, tero y mama, excitacin elctrica del hipotlamo y estmulos emocionales. Funciones fisiolgicas - Estimulacin de la contraccin uterina - Eyeccin de leche - Facilitacin de la progresin de los espermatozoides -Estimulacin de la secrecin de prolactina Acciones farmacolgicas - tero. Incrementa la frecuencia, intensidad y duracin de la contraccin uterina.Este efecto es dependiente de los niveles de estrgenos y progestgenos y del tiempo de gestacin. - Glndula mamaria. Aumenta la eficacia de la accin sucionadora del lactante. - Aparato cardiovascular. Relajacin directa del msculo liso vascular (slo a dosis altas). - Accin antidiurtica (slo a dosis altas).

Farmacocintica - No activa por va oral. -Se inactiva en hgado, rin y plasma por oxitocinasa. Reacciones adversas - A dosis altas: hipertona uterina, alteraciones en el flujo sanguneo fetal y rotura uterina. Intoxicacin hdrica. Aplicaciones teraputicas. - Induccin del parto. - Postparto: involucin uterina y control de hemorragias. - Eyeccin de leche.

PROSTAGLANDINAS Frmacos ms utilizados: dinoprost, dinoprostona, gemoprost. Acciones farmacolgicas. Incrementan la frecuencia, intensidad y duracin de la contraccin uterina. Favorecen la maduracin del cuello uterino. Los efectos se observan desde los primeros meses de embarazo. Efectos adversos. Dolor uterino, alteraciones gastrointestinales, cefaleas. A dosis altas: hipotensin grave, colapso, rotura uterina y muerte fetal. Aplicaciones teraputicas. - Induccin del aborto. - Evacuacin de la mola hidatiforme y del feto muerto. - Induccin del parto y control de la hemorragia postparto.

ALCALOIDES ERGTICOS Frmacos ms utilizados: ergonovina y metilergonovina Acciones farmacolgicas. - Estimulantes de la musculatura lisa uterina. Contracciones muy intensas no fisiolgicas.Elevan el tono uterino. Contraindicados antes de la expulsin del feto. - Bloqueantes adrenrgicos alfa -Vasoconstrictores Farmacocintica. Absorcin buena por va oral Efectos adversos. Dolor uterino, vasoespasmo (ergotismo), vmitos. Muerte fetal. Aplicaciones teraputicas - Hemorragias postparto - Facilitacin de la involucin uterina

FARMACOS QUE INHIBEN O RELAJAN LA MOTILIDAD UTERINA.

ESTIMULANTES DE LOS RECEPTORES BETA ADRENRGICOS Frmacos ms utilizados: ritodrina, terbutalina, salbutamol, fenoterol, hexoprenalina. Acciones farmacolgicas. Inhiben de forma dosis dependiente tanto las contracciones uterinas espontneas como las provocadas por diversos estmulos. La utilidad clnica se ve limitada por sus efectos a nivel cardiovascular (vasodilatacin y taquicardia). Reacciones adversas: palpitaciones, arritmias, temblor, aumento de la glucemia e hipopotasemia Farmacocintica. Todos se absorben por va oral con biodisponibilidad del 60-80% y vida media de 3-7 h. Aplicaciones teraputicas. Parto prematuro.

Sulfato de magnesio
- El sulfato de magnesio se ha convertido en el tocoltico de primera lnea en el tratamiento a corto plazo para frenar el parto prematuro. -Facilidad de uso. -ausencia de efectos secundarios maternos importantes. Mecanismo de accin An no se conoce con exactitud. Se ha visto que concentraciones elevadas de magnesio afectan la liberacin de acetilcolina en la unin neuromuscular y disminuyen la sensibilidad a esta en la placa motora terminal. Adems, se ha sugerido una competicin antagonista con el calcio, disminuyendo las concentraciones intracelulares del calcio necesarias para la interaccin actinamiosina. Metabolismo Excretado por el rin. Eficacia el sulfato evitaba el parto durante 24 horas en 78%, 48 horas en 76%, 72 horas en 70%, y ms de siete das en 51% de las mujeres con membranas ntegras, y se evidenci que es ms eficaz en pacientes con menor dilatacin.2, 8

-Indicaciones. Es til sobre todo cuando se emplea en la etapa inicial y cuando el orificio cervical interno tiene una dilatacin menor de 2 cm. Como alternativa tocoltica y en los casos en los que los b-mimticos estn contraindicados. -Disminuyen la incidencia de parlisis cerebral y hemorragia intraventricular. Se ha visto mayor supervivencia con su uso en RN menores de 1.000 g. Efectos adversos Hiperemia facial, sensacin de calor, cefalea, visin borrosa, nuseas, nistagmus, letargia, hipotermia, retencin urinaria, impactacin fecal, edema pulmonar (0 - 2%), hipocalcemia que puede llevar a convulsiones. Niveles teraputicos: 5-8 mEq/L. Disminucin de reflejos osteotendinosos: 9-13 mEq/L. Depresin respiratoria: 914 mEq/L. En recin nacidos: hipotona y somnolencia, depresin respiratoria y motora con concentraciones en cordn umbilical entre 4 y 11 mEq/L. Despus de 7 das de uso, desmineralizacin de huesos largos en 50% de los RN, que revierte en los primeros meses. Contraindicaciones Absoluta: miastenia gravis, bloqueo cardiaco. Relativas: disminucin de la funcin renal, antecedente de isquemia de miocardio, empleo concomitante de antagonistas del calcio. Hipocalcemia

Efectos secundarios
Maternos Rubor, letargo, cefalea, debilidad muscular, diplopa, sequedad de boca, nusea, emesis, disnea y edema pulmonar. Prdida de reflejo rotuliano con cifras sricas de 8 a 12 mEq/L. Dificultad respiratoria de 15 a 17 mEq/L. Paro cardiaco de 30 a 35 mEq/L. Fetales Letargo e hipotona. Depresin respiratoria. Desmineralizacin en 50% de lactantes cuyas madres se trataron con magnesio durante siete das. Presentacin Ampollas de 1- 2 g en 10 cc. Se pasan 4 g como dosis inicial en 15 a 30 minutos y se contina con una dosis de mantenimiento de 2 g/hora. Se puede incrementar la dosis a razn de 1 g/hora cada 30 minutos, hasta abolir las contracciones. La dosis mxima es de 4 a 5 g/hora. Una vez controlada la actividad uterina como mnimo durante una hora, se debe disminuir lentamente la dosis a razn de 1 g/hora cada 30 minutos, hasta llegar a la dosis eficaz mnima posible, manteniendo la aplicacin durante 12 a 24 horas.

Control - Control de lquidos administrados y eliminados. Infusin mxima 125 ml/h. - Monitorizacin de niveles de calcio - Valorar reflejos osteotendinosos profundos, el nmero de respiraciones por minuto durante su administracin. Determinar niveles de magnesio si se usan dosis altas.36 Si reaparecen las contracciones, se debe revisar el diagnstico y realizar una ecografa cervical: si la longitud del cuello es mayor de 3 cm, posiblemente no se trate de un TPPT; si es menor de 3 cm, debe iniciarse el tratamiento con betamimticos, si no estn contraindicados. - En caso de intoxicacin debe utilizarse gluconato de calcio (1 g IV).

Bloqueadores de los canales de calcio(BCC) El ms comnmente utilizado es la nifedipina. Se absorbe rpida y completamente por va oral, alcanzando niveles plasmticos en 5 minutos. Por va sublingual la absorcin es mucho ms rpida pero menos completa. Tsatsaris y col. concluyeron que la nifedipina era ms efectiva que los betaagonistas en retrasar el nacimiento pretrmino ms all de las 48 hs. Ha llegado el momento de que los BCC pasen a ser los tocolticos preferidos Mecanismo de accin Inhiben el ingreso del ion a travs de la membrana de la clula muscular y diminuyen la resistencia vascular uterina. El calcio intracelular disminuido tambin causa decremento de la actividad miometrial. No se recomienda su uso concomitante con sulfato de magnesio. Metabolismo Heptico, excrecin en un 70-80% renal. La vida media de la nifedipina es de 81 minutos y la duracin de su accin es de alrededor de 6 horas. Eficacia Tiene una eficacia de 48 horas del 77.9% al 88.46% segn varios estudios. Despus de una semana el 62.1% . Los calcioantagonistas se han considerado incluso el tratamiento de eleccin por delante de otros agentes tocolticos Indicaciones Retarda el parto 2 das.

Efectos adversos Maternos Vasodilatacin e hiperemia facial, cefalea o nuseas, hepatotoxicidad, bloqueo neuromuscular cuando se utiliza concomitantemente con sulfato de magnesio. Hipotensin transitoria asociada a aumento de frecuencia cardiaca. En animales se ha comprobado acidemia e hipoxemia fetal despus de la administracin de nicardipina, probablemente debido a disminucin del flujo uterino. Neonatales No grandes diferencias en el riego sanguneo. Contraindicaaciones. - Enfermedad heptica materna - ICC - Estenosis artica - Hipotensin Presentacin Cpsulas por 10 y 30 mg. Toclisis Nifedipino :30 mg V.O. inicial seguidos de 20 mg V.O. a los 90 minutos o 10 mg S.L. cada 20 minutos (4 dosis), seguidos por 10 a 20 mg cada 4 a 12 horas. (en la mayora de pases es la primera alternativa para el manejo de la APP).

INHIBIDORES DE LA SINTETASA DE PROSTAGLANDINAS Dentro de estos encontramos a la indometacina y al sulindac. Las prostaglandinas crean las condiciones favorables para la activacin y estimulacin del parto y son componentes clave en el proceso del parto, tanto a trmino como pretrmino. Los frmacos antiprostaglandnicos pueden ser tiles en la prevencin del parto prematuro ya que inhiben la sintetasa de las prostaglandinas y disminuyen la produccin de estas sustancias. Mecanismo de accin Acta como los dems antiinflamatorios no esteroideos (AINES), inhibiendo la enzima ciclooxigenasa, responsable de la formacin de prostaglandinas (PG) a partir del cido araquidnico. Metabolismo Heptico, 10% se excreta sin cambios en la orina. Indicaciones Antes de semana 32, para reducir la posibilidad de cierre prematuro del ductus arteriovenoso, y en casos de polihidramnios. Sin embargo otros autores pregonan su inocuidad hasta la semana

Eficacia Los estudios han demostrado que es efectiva para reducir la incidencia del parto dentro de las primeras 48 hs y hasta los 10 das de iniciado el tratamiento. Tambin demostr su efectividad para prolongar el embarazo hacia las 37 semanas y en lograr menor prevalencia de recin nacidos con peso menor a 2500 grs . Efectos adversos Maternos Nuseas leves y epigastralgia. Prolongacin del tiempo de hemorragia con tratamientos por ms de 48 horas. Alteracin en la funcin renal. Edema pulmonar. Exacerbaciones de hipertensin en preeclampsia al parecer por inhibicin de la prostaciclina.

Fetales Puede inducir alteracin en la funcin de neutrfilos y plaquetas, y alteracin en la hemodinamia de arterias mesentricas, cerebrales y renales, produciendo sepsis, hemorragia intracraneal, alteracin renal y enterocolitis, se relaciona, adems, con hiperbilirrubinemia neonatal. Se relaciona con constriccin ductal, en aproximadamente 50% de los casos despus de semana 32 y en 5 a 10% antes de semana 32, despus de 48 horas de tratamiento. Posterior al cierre prematuro del ductus, que se resuelve con la suspensin de la droga, se ha observado mayor incidencia de ductus arterioso persistente, por disminucin de la capacidad del ductus para contraerse de manera activa en respuesta al oxgeno que respira el neonato. Produce oligoamnios al aumentar la respiracin y deglucin fetal y por disminucin en la produccin de orina fetal, por estimulacin de la ADH.

Contraindicaciones . Maternas - Asma inducida por ASA. - Enfermedad coronaria y HTA mal controlada. - Ulcera pptica - Disfuncin hepatocelular - Alteraciones hematolgicas (alteraciones de la coagulacin). - Insuficiencia renal Fetales: RCIU, corioamnionitis, oligoamnios, cardiopatas dependientes del ductus y transfusin fetofetal. Sospecha de anomala renal fetal. Presentacin Indometacina. Cpsulas por 25 y 50 mg, Retard por 75 mg, supositorios por 100 mg e inyectable 25 mg /ml. Sulindac Similar al anterior con una vida ms larga y menor transferencia placentaria, viene en tabletas de 200 mg Toclisis Indometacina 100 mg rectal c/24 hs ; 25 mg oral c/6 hs por tres das, 50 mg va oral, que pueden repetirse en 1 hora si no hay disminucin en la frecuencia de las contracciones. Sulindac se ha utilizado 200 mg cada 12 horas.

Control A las 48 horas de iniciado realizar ecografa para descartar oligoamnios; posteriormente control semanal. Si se usa por ms de 3 das debe hacerse ecocardiografa doppler para valoracin ductal; posteriormente control semanal. Si se encuentra constriccin ductal u oligoamnios se interrumpir o disminuir la dosis del frmaco

Antagonistas de oxitocina. Atosiban El atosiban es un inhibidor selectivo de los receptores de oxitocina en la decidua y en el miometrio. Se encuentra an en estudios de fase III Su eficacia es similar a la de los betamimticos, pero su uso tiene dos ventajas fundamentales. La primera de ellas es que la frecuencia de aparicin de efectos secundarios, incluso leves, es muy baja, unas diez veces menos frecuente que con el empleo de betamimticos. Y la segunda es la sencillez de utilizacin, dado que se administra siguiendo un rgimen de dosificacin fijo. Mecanismo de accin Compite con la oxitocina al ligarse a sus receptores en miometrio, decidua y membranas fetales. Inhibiendo a su vez la liberacin de prostaglandinas en estos sitios. Por su semejanza estructural con la vasopresina, tiene leve actividad antidiurtica. Efectos adversos Maternos Nuseas, vmito, cefalea, dolor retroesternal y artralgias. Hay un mnimo transporte placentario, pero hasta ahora no se ha observado efecto en gases del cordn umbilical o antidiurtico en el recin nacido. Dosificacin. Se administra en forma de bolo IV de 6.75 mg seguido inmediatamente por 300 g/min en infusin IV por 3 horas y luego 100 g/min por ms de 45 hs.

OTROS AGENTES TOCOLTICOS Progestgenos Existen pocos datos acerca de estudios que hayan incluido estos frmacos para el tratamiento de la APP, y ninguno de ellos ha demostrado su eficacia como Tocolticos. Fenobarbital: Fenobarbital: 200 mg IM. La paciente con TPPT presenta mucha ansiedad y por lo tanto es necesario sedarla. Adems, la sedacin es comnmente usada como estrategia para diferenciar un TPPT verdadero de un falso trabajo de parto. Donante de oxido ntrico La nitroglicerina activa el monofosfato de guanosina cclico que resulta en una disminucin del calcio libre intracelular con la consecuente disminucin de la contractilidad miometral. El rgimen transdrmico consiste en un patch de 10 mg de trinitrato de glicerol aplicado sobre la piel del abdomen. Si despus de 1 hora no se observa reduccin en la frecuencia de la contraccin, se aplica un patch adicional. Se remueve a las 24 hs. Alcohol etlico Debido a sus efectos secundarios sobre la madre y el feto, se desaconseja claramente su utilizacin.