Senz-Campos D: Protocolos para investigacin

PROTOCOLOS PARA INVESTIGACIN CLNICA: ASPECTOS PRACTICOS PARA SU PREPARACIN

Desire Senz-Campos

Asesora Teraputica, Dpto. Farmacoepidemiologa, Direccin de Medicamentos y Teraputica, Caja Costarricense de Seguro Social. Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. ExPresidenta del Comit tico Cientfico Institucional de la CCSS.
Direccin: Direccin de Medicamentos y Teraputica, Caja Costarricense de Seguro Social, piso 7 de Oficinas centrales, Avenida Segunda, San Jos. Tel. (506)222-18-78, 295-2698, fax 205-2905

Manuscrito recibido para publicacin el10 dediciembre2007. RESUMEN Para llevar a cabo una investigacin cientfica es necesario fundamentarse en un protocolo de investigacin, el cual es un documento formal que expone una propuesta descriptiva de todo el proceso y actividades que se realizarn de forma sistemtica y precisa; es decir, informa lo que se va a investigar y la forma como se va a hacer, con tal de alcanzar los objetivos propuestos y, con ello, resolver el problema de investigacin que le dio origen. Son documentos cientficos, legales y administrativos que formalizan la propuesta de investigacin y sus condiciones, y deben ser presentados para aprobacin formal por un Comit pertinente, de previo a su desarrollo. Una diversidad de contenidos fundamentales deben tener los protocolos de investigacin, mismos que se agrupan en captulos que exponen los pormenores del proceso: Introduccin y justificacin, Objetivos, Tipo de investigacin: diseo, muestra y lugar; Seleccin de pacientes sujetos, Intervencin (tratamientos), Variables de evaluacin, Plan operativo-cronograma, Procesamiento y anlisis de datos. Adems, se debe exponer sobre el marco tico de referencia en que se ampara esa investigacin en particular, describir el proceso de consentimiento informado y adjuntar su versin escrita para aprobacin, asunto muy relevante al involucrar a seres humanos en la investigacin. Es menester documentar las referencias bibliogrficas relativas a la informacin presentada en el texto, as como los documentos anexos que sean pertinentes y los requeridos por la normativa vigente. En el caso particular de ensayos clnicos con medicamentos, se adiciona un captulo sobre eventos adversos, donde se detallan los formularios y procedimientos para su registro, evaluacin (de gravedad y de causalidad) y su manejo, as como lo relativo a la comunicacin formal de tales eventos dirigida a las instancias competentes. La presente es una revisin abreviada sobre el tema, con una exposicin dirigida a los aspectos bsicos sobre los contenidos de los diferentes captulos precisamente hacia la informacin mnima que se esperara encontrar en cada caso. Con este documento se procura facilitar esta parte ineludible y formal del proceso de investigacin cientfica, en espera de contribuir tanto a los investigadores que preparan sus protocolos, como a los miembros de los Comits de tica que deben evaluarlos. Palabras clave: investigacin, protocolo, ensayos clnicos aleatorizados, variables, comit tico.

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INTRODUCCIN Los protocolos para investigacin son documentos tico-cientficos que plasman la definicin conceptual y operativa de la investigacin por realizar. Estos deben prepararse formalmente como parte inicial de cualquier proceso de investigacin y contendrn toda aquella informacin precisa y relevante sobre la investigacin por realizar, para que al momento de la revisin por un comit evaluador, la propuesta resulte aceptable desde la perspectiva tica y cientfica. Por eso, la investigacin cientfica de cualquier tipo, y sobretodo cuando involucra a los seres humanos, debe ir precedida de un buen protocolo de investigacin y, en este contexto, con el fin de brindar -en forma abreviada- insumos que resulten tiles para facilitar una exposicin consistente de la propuesta de investigacin, se presenta una exposicin sinptica sobre el tema, misma que culmina con la referencia a diversas lecturas fundamentales sobre el tema de la investigacin con seres humanos. EL PROTOCOLO POR CAPTULOS Un protocolo para realizar una investigacin clnica es una propuesta descriptiva de todo el proceso y actividades que se realizarn para contestar un problema de investigacin, expuesto en forma de un objetivo o una interrogante (pregunta de investigacin). Es decir, es una versin escrita y ordenada del plan propuesto para estudiar e investigar el tema de inters, cualquiera que ste sea y aplicable siempre al contexto cientfico. Los protocolos son documentos cientficos, legales y administrativos que formalizan la propuesta de investigacin y sus condiciones. De manera convencional, la informacin se organiza y expone segn una serie de apartados bsicos (cuadro 1).

Cuadro 1. Contenido mnimo de un protocolo. 1. ndice 2. Resumen 3. Informacin general 4. Introduccin y justificacin 5. Objetivos 6. Tipo de investigacin: diseo, muestra y lugar 7. Seleccin de pacientes sujetos 8. Intervencin (tratamientos)* 9. Variables de evaluacin 10. Plan operativo-cronograma 11. Procesamiento y anlisis de datos 12. Aspectos ticos 13. Referencias bibliogrficas 14. Anexos y apndices *Para ensayos clnicos con medicamentos, se requiere de un apartado adicional: Eventos adversos. Lo primero que todo protocolo debe mostrar es una portada con los datos que permiten una rpida identificacin: ttulo del estudio, nombre del investigador responsable, institucin, ao, etc. Luego, en hoja aparte, se espera que aparezca el ndice, mismo que es de utilidad para localizar la informacin y los apartados especficos dentro del protocolo, sobre todo cuando se trata de documentos voluminosos. A continuacin, se ofrece un resumen, cuyo contenido incluye una versin abreviada de todos los captulos por desarrollar. Entre otros aspectos, aqu se cita la identificacin de los investigadores (si es el caso, tambin de los promotores o de las instituciones que amparan al investigador), as como

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aspectos fundamentales del proceso de investigacin, como son la ubicacin temporal y espacial del estudio, el objetivo principal, la metodologa, la muestra, las intervenciones y los posibles anlisis. La informacin general documenta un apartado donde se incluye informacin que identifica al proyecto en trminos ms bien administrativos, hace referencia a las instancias privadas o pblicas participantes, as como las referencias donde haya sido presentado para su anlisis o pronunciamientos previos de ndole tico-cientfica. Aqu se presentan los detalles de los investigadores responsables y sus calidades cientficas y profesionales, as como informacin relativa a los coinvestigadores, tanto personas como entes involucrados directamente con el desarrollo de la investigacin; se especifica el lugar donde se implementar la investigacin (si procede, se hace referencia a los permisos para uso de instalaciones servicios o laboratorios, entre otros), as como el posible inicio y la duracin prevista de la fase de campo o experimental, as como de todo el proyecto de investigacin. Tambin, cuando procede, se ofrece informacin detallada sobre los promotores o patrocinadores del proyecto. Ya en un contexto de referencia cientfica, se presenta la introduccin y justificacin, donde se expone el problema de inters y se suministra informacin cientfica con los pertinentes razonamientos sobre la propuesta de investigacin. En este apartado cabe esperar un texto con una exposicin sinttica, crtica, coherente y cientficamente documentada (con sus referencias bibliogrficas); la cual se complementa con una indispensable justificacin expresa del proyecto: el porqu y el para qu. Adems, el autor debe hacer referencia a la conveniencia y relevancia de realizar la investigacin propuesta, as como las implicaciones prcticas y consecuencias, la aplicabilidad real, la aportacin novedosa y la contribucin al conocimiento existente. Seguidamente, se clarifican y plantean explcitamente los objetivos. Estos describen qu se pretende hacer con esta investigacin. Los objetivos son los planteamientos a los que se pretende dar respuesta, con la implementacin de esa investigacin en particular, conforman los puntos de referencia que guan la investigacin. Un objetivo es la expresin de una meta exacta que el investigador desea alcanzar y por lo que se ha propuesto realizar la investigacin1. En general, cabe formular uno o dos objetivos generales que especifican el fenmeno, suceso o intervencin que se quiere estudiar y que representaran la resolucin concreta que nos aportar finalmente la investigacin. Estos deben ser precisos, siempre deben ser susceptibles de lograrse con los medios disponibles- y se expresan en infinitivo verbal (por ejemplo: determinar, evaluar, comparar, analizar, investigar, etc). Asimismo, se exponen varios objetivos especficos o secundarios; stos son las metas con alcance menor, abarcan subproblemas o partes del objetivo general y por ello, son ms concretos y hacen referencia a las variables del estudio; tambin se expresan en infinitivo verbal (por ejemplo: identificar, cuantificar, definir, describir, determinar, relacionar, etc). La unin de los especficos permite alcanzar el objetivo general, por eso suelen ser de naturaleza ms operativa y tienden a sealar la seleccin de mediciones, variables u otros fines especficos. Al referir el tipo de investigacin, se hace referencia a cmo, a quin y dnde. Se procede a caracterizar el tipo de estudio: experimental u observacional; segn el tiempo: transversal o longitudinal, en este segundo caso se aclarase el seguimiento: retrospectivo o prospectivo; si hay intervencin debe aclararse el diseo en paralelo, cruzado u otras variantes, as como definir la intervencin como abierta o en ciego simple, doble o hasta triple ciego; la definicin de la poblacin objeto de estudio, definicin del tamao de la muestra (con definicin de criterios para calcular el nmero de participantes) y el procedimiento aplicable a la extraccin poblacional de la muestra (muestreo) para el estudio y la tcnica por aleatorizacin o no- para asignacin a los grupos (debe describir el proceso que aplicar para asignar participantes para conformar los grupos); as como la localizacin, tanto del proyecto en s como del lugar donde se recogern los datos y donde se harn los anlisis (los de laboratorio y los estadsticos), etc.

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En cuanto a la seleccin de pacientes/sujetos, en este apartado se describe con quin y se presentan las caractersticas fundamentales de la poblacin elegible por medio de los criterios de inclusin y exclusin. Los criterios de inclusin enmarcan la poblacin objeto de estudio y singularizan a los sujetos que podrn entrar al estudio; por lo general, estos criterios son globales (o generales) y todos deben de cumplirse para ser incorporado como participante del estudio. Por su parte, los criterios de exclusin delimitan un subconjunto de la poblacin ya definida con los criterios anteriores, pues excluyen a los sujetos cuyas caractersticas particulares podran alterar los resultados de la investigacin. Los criterios de exclusin contribuyen a forzar cierta homogeneidad pero, cuanto ms se restringe la seleccin, ms se limita la extrapolacin ulterior de los resultados obtenidos. Para ensayos clnicos con medicamentos u otros estudios de naturaleza intervencionista de cualquier clase, el tratamiento o la intervencin constituye la variable independiente y, por tanto, la investigacin pretende medir sus efectos. La intervencin se propone en forma cuidadosa y detallada pues los pacientes sern expuestos a sta debido precisamente a la investigacin que propone el investigador. Si se trata de un frmaco, se seala la dosis, forma de administracin, presentacin del producto, el tratamiento de control o referencia (o placebo, si fuera el caso), las tcnicas de enmascaramiento, las formas de controlar el cumplimiento, etc. Cuando se trata de una intervencin quirrgica, psicolgica, social, etc., se describe el procedimiento, la informacin de referencia para la tcnica particular y, si procede, la validacin previa de la intervencin seleccionada. El apartado de eventos adversos es requerido en estudios experimentales y se contextualiza como riesgos por el estudio. Aplica a cualquier experiencia no deseable o involuntaria que ocurre al sujeto en el curso del estudio (incluye hallazgos de laboratorio anormales), sobretodo cuando se trata de experimentar un medicamento o un procedimiento. Adems del registro de las variables, es necesario anticipar el tiempo y espacio para describir detalladamente sus caractersticas, la duracin, intensidad, frecuencia y la gravedad, junto con los parmetros para analizar la relacin de causalidad, pues todos estos datos debern consignarse de forma individualizada; y adems, notificarse a la Autoridad Sanitaria cuando son eventos graves e inesperados. Cabe aclarar que el apartado que describe los tratamientos y, por tanto el registro sistemtico de eventos adversos, no aplica a los estudios observacionales; es decir, cuando en el marco de una investigacin observacional se recoge informacin sobre el curso de la evolucin o los medicamentos que el paciente ya est recibiendo por su condicin clnica, los cuales han sido prescritos en el contexto de la prctica mdica habitual y acogiendo su seguridad y eficacia ya probadas, sino que se refiere a todo aquello a lo que ser expuesto en razn de la investigacin propuesta. En el apartado sobre las variables de evaluacin se describe qu se va a registrar, cmo, cundo, con qu y por qu; as como detalles y especificaciones de la instrumentalizacin y equipo necesario. Esto aplica tanto en el contexto de los estudios observacionales, como de las variables en respuesta a una intervencin; y se refiere al surgimiento de los efectos y acontecimientos observables y mesurables, los cuales representan las variables dependientes de la investigacin. Lo recomendable es identificar una o dos primarias y unas pocas secundarias, tantas como objetivos fueron propuestos. Es pertinente escoger las ms sensibles y estandarizadas en cuanto a los mtodos de medicin, y proceder en la forma ms estricta y rigurosa para su evaluacin objetiva cuando llegue el momento de recoger datos. Las variables susceptibles de registro son de varios tipos, las cualitativas: dicotmicas (binarias), categricas u ordenadas por rango; o las cuantitativas (mtrica): continuas o discretas; y por su aplicacin se pueden clasificar en tres tipos: universales, referidas a caractersticas propias de los sujetos y tienen un valor adicional como control (nmero de expediente, hospital, edad, sexo, estado civil, condicin social y otras); y dependientes, mismas que traducen los efectos esperados de la intervencin (presin arterial, frecuencia cardiaca, aclaramiento de creatinina, intensidad de dolor, etc), junto con los criterios de evaluacin clnica e interpretacin. El plan operativo presenta y abarca todo aquello que va a suceder en razn de la investigacin, desde la fase de planeacin hasta la presentacin del informe y su publicacin eventual. Los esquemas con las secuencias y los cronogramas (en das, semanas o meses, pero sin especificar

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fechas precisas) son de gran utilidad para organizar la informacin; con nfasis en las actividades y tareas a desarrollar durante la fase experimental o de campo. Los datos generados durante la fase experimental o de campo requieren de un procesamiento y anlisis, por lo que deber especificarse dnde y cmo se procesarn esos datos para as obtener los resultados. Asimismo, en concordancia con el tipo de variable aplicada y al amparo de los objetivos del estudio, se propone a priori una breve exposicin del anlisis estadstico por aplicar. En general, se aplicara la estadstica descriptiva como una primera aproximacin para valorar el comportamiento general y los resultados obtenidos con cada variable; luego se procedera con la estadstica inferencial, a partir de la aplicacin de pruebas estadsticas paramtricas o no paramtricas, segn el tipo de dato disponible y las caractersticas de cada variable por analizar. Tambin, en este momento deben aparecer definidos los criterios para la toma de decisin estadstica (nivel de significacin o valor alfa). Cabe sealar que, alternativamente, en la investigacin bajo un enfoque CUALITATIVO se hace referencia a los ejes de investigacin -en vez de describir variables- dado que se lleva una orientacin prioritaria hacia los procesos; por ello, cuando se llega a la fase analtica de la investigacin, es habitual que se proceda con categoras de anlisis tras agrupar la informacin, siendo permisible la utilizacin de estadstica descriptiva para mostrar algunos resultados. Los aspectos ticos son inherentes a toda investigacin y la acogida de normativa local e internacional debe declararse explcitamente en todo protocolo. Todo investigador clnico debe conocer, acoger y respetar las regulaciones y consideraciones ticas emitidas con relacin a la investigacin donde participen seres humanos, indistintamente de que sea experimental u observacional. A la vez, existe un consenso mundial en relacin a que todo protocolo de investigacin clnica deber ser sometido a valoracin por un Comit que deber pronunciarse -con conocimiento de causa- sobre la investigacin propuesta respecto a 2 tpicos: la evaluacin tica y la evaluacin de la validez y significacin cientficas. Claro est, un comit capacitado para las dos evaluaciones o por separado: un subcomit de evaluacin tica y otro que evale la parte estrictamente cientfica. Vale la pena tener en cuenta que una propuesta de investigacin en seres humanos que no sea vlida cientficamente no puede ser tica 2. Uno de los principios ticos fundamentales aplicados a la investigacin con humanos se refiere al proceso de consentimiento informado, cuya descripcin y documento especfico debe aparecer anexado a todo protocolo; cuando la investigacin es aprobada para su desarrollo y se acoge la versin del consentimiento por el respectivo Comit, se espera que una copia ser entregada a cada participante de previo al inicio del estudio. Un apartado que contribuye a elevar la calidad tcnica del protocolo lo constituye el conformado por las referencias bibliogrficas; en todos los casos, dado que se trata de un documento cientfico, es fundamental uniformar las citas de acuerdo con los sistemas que gozan de aceptacin internacional, tal como se aplica para las publicaciones biomdicas. Finalmente, los anexos y apndices, conforman un espacio donde se adjuntan documentos que complementan directamente la informacin expuesta en el protocolo, a saber: Formulario para recoger datos, Formulario de Consentimiento Informado, Tabla con la distribucin de grupos de pacientes (si procede), Descripcin de tcnicas o metodologa operativa o analtica relacionada con las variables objeto de estudio, Autorizacin para realizar el proyecto emitida por las distintas autoridades locales (jefe de servicio, director mdico, etc), Aval emitido por la instancia acadmica, Aprobacin de un comit cientfico o de investigacin local, Declaracin firmada del investigador responsable (realizar el proyecto, adherirse al protocolo, conflicto de intereses, etc); Declaracin firmada del compromiso de los investigadores colaboradores, Presupuesto, etc. En conclusin, los protocolos son documentos cientficos, administrativos y legales que deben acoger formalidades ya consensuadas, esos requerimientos son ineludibles y se debe brindar la informacin
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Emanuel E 1999, Rodrguez E 2002.

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precisa y pertinente. Un buen protocolo traduce la claridad y sistematizacin de ideas y procedimientos de un buen investigador, de modo que una vez aprobado, se contina el proceso de la investigacin cientfica para recoger los datos, analizar resultados y elaborar informe, en concordancia con lo propuesto formalmente. Un buen protocolo es un insumo ms, en procura de garantizar el respecto a los derechos de las personas participantes. LECTURAS RECOMENDADAS Asociacin Va Libre/ Comit Institucional de Biotica: Normas para la redaccin del Consentimiento Informado, recomendadas por CIOMS. Publicacin cientfica N 563, CIOMS. (http://www.vialibre.org.pe/CIB-NorCons%20Infor.pdf) 11-12-07 Barrantes R.: Investigacin: un camino al conocimiento. EUNED 1999. Cdigo de Nuremberg 1947. (http://www.uchile.cl/bioetica/doc/nurem.htm) 11-12-07 Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial: Principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos 2000, con clarificaciones 2002 y 2004. (http://www.cemic.edu.ar/descargas/declaracion_helsinski.pdf) 11-12-07 Declaracin internacional sobre datos genticos humanos 2003. Declaracin y pautas ticas internacionales para la investigacin y experimentacin biomdica en seres humanos (CIOMS) 2002. (http://www.bioetica.org/bioetica/cioms.htm) 11-12-07 Emanuel E. Qu hace que la investigacin clnica sea tica? Siete requisitos ticos. En: Pellegrini A, Macklin R, eds. Investigacin en Sujetos Humanos: Experiencia Internacional. Santiago: Programa Regional de Biotica OPS/ OMS; 1999: 33-46. Gua ICH tripartita y armonizada para la buena (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA435.pdf) 11-12-07 ICH Steering Committee: Efficacy guidelines E-1 (http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html) 11-12-07. prctica clnica (BPC) 1994

Hernndez R y cols.: Metodologa de la investigacin, 3 ed. Mc Graw Hill 2003. a E-15, codificacin 2005:

Informe Belmont: Principios ticos y directrices para la proteccin de sujetos humanos en investigacin 1974. (http://www.ecu.edu/irb/docs/Belmont%20Report_Spanish.pdf) 11-12-07 Laporte JR: Principios bsicos de investigacin clnica, 2001. Fundaci Institut Catal de Farmacologa, actualizado 2007 (http://www.icf.uab.es/llibre/llibre.htm) 11-12-07. Rodrguez E.: Comits de evaluacin tica y cientfica para la investigacin en seres humanos y las pautas CIOMS 2002. Acta bioeth., 2004, vol.10, no.1, p.37-48. (http://www.monografias.com/trabajos904/investigacion-humanos-cioms/investigacion-humanoscioms.shtml) 11-12-07 Senz-Campos D, Tinoco Z.: Introduccin a la investigacin cientfica. Rev frmacos 1999, 12(1): 6077. Subrea de Investigacin y Biotica, CENDEISSS: El consentimiento informado. Boletn 5, junio 2004. Tinoco Z, Senz-Campos D.: Investigacin cientfica: protocolos de investigacin. Rev frmacos 1999, 12(1):78-101.

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