CAPITULO II

TEJIDO ADIPOSO
"...un incremento de peso en un adulto sano puede considerarse con seguridad debido a grasa depositada en alguna parte... Chambers, 1850.

Introduccin. El tejido adiposo considerado en su conjunto est constituido por los tejidos adiposos blanco y pardo. Ambos tienen un origen mesenquimtico comn y se encuentran embriolgica e histolgicamente vinculados, aunque se han ido diferenciando para adaptarse a los requerimientos de los organismos (55). Su origen mesenquimtico comn es ms evidente cuando el tejido adiposo pardo entra en reposo funcional, momento en que va modificndose paulatinamente hasta confundirse con el blanco (61). Desde el punto de vista funcional se ha considerado al tejido adiposo blanco como un depsito de energa, aunque actualmente se le reconoce un gran nmero de funciones que sern descriptas ms adelante. El tejido adiposo pardo, en cambio desempea una funcin termognica y tal vez amortiguadora de ingresos energticos excesivos. TEJIDO ADIPOSO BLANCO6 1. Histologa y fisiologa del adipocito y del tejido adiposo La funcin ms conocida del tejido adiposo es la de albergar la mayor parte de las reservas energticas, ya que adems posee actividad metablica y endcrina (autcrina e intrcrina) que influyen sobre s mismo y sobre otros tejidos (18). El tejido adiposo est constituido por los adipocitos y el tejido intercelular. Los primeros estn adaptados para almacenar (y liberar) cidos grasos bajo la forma de triglicridos, reunidos en una gota citoplasmtica nica. El ncleo del adipocito queda ubicado en situacin perifrica, dndole el clsico aspecto de anillo de sello. El tamao adipocitario vara entre 10 a 100 de acuerdo al estado nutricional, pues los adipocitos modifican sus dimetros y consecuentemente su volumen, segn almacenen ms o menos triglicridos. Estos cambios son posibles debido a la elasticidad de su membrana plasmtica, que le permite aumentar notablemente su volumen antes de alcanzar el "tamao crtico", a partir del cual se pone en marcha el mecanismo de reproduccin adipocitaria. Cada adipocito subcutneo almacena hasta 1.2 gr de triglicridos, aunque en los individuos de peso normal su contenido es de 0.4 a 0.6 gr por clula. Considerando que el nmero promedio de adipocitos es de 30 a 60 x 109 y que cada uno contiene 0.5 gr de triglicridos, el depsito graso total puede estimarse de la siguiente manera: 30 a 60 x 109 0.5 = 15 kg, que equivalen a unas 135.000 kcal (6). Cada kilogramo de grasa provee unas 9.000 kcal, mientras que cada kg de tejido adiposo unas 7.500.
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En lo sucesivo, el trmino tejido adiposo significar exclusivamente, tejido adiposo blanco.

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En los sujetos delgados el tejido adiposo contiene 18% de agua, 80% de triglicridos y 2% de protenas, mientras que en los obesos el contenido graso aumenta y disminuye proporcionalmente el contenido acuoso. La capilarizacin e inervacin del tejido adiposo estn adaptadas a los cambios en el metabolismo de los cidos grasos y por estos motivos est generosamente irrigado(por lo menos un capilar toma contacto con cada adipocito). El flujo sanguneo en el tejido adiposo subcutneo es de 3 a 4 ml 100 gr 1min-1, mucho mayor que para el msculo esqueltico en reposo (1.5 ml 100 gr -1 min-1) (44), delatando su gran influencia y participacin en el metabolismo. Es sensible a mltiples influencias hormonales y metablicas que posibilitan un funcionamiento perfectamente adaptado a su funcin de reserva energtica. Los cidos grasos producto de la lipolisis son los combustibles mayores para el hgado, rin, msculo esqueltico y miocardio (44).

2. Desarrollo y diferenciacin del adipocito En todas las especies estudiadas el aumento del tamao del adipocito cambia con ms rapidez que su nmero, indicando un predominio del mecanismo de hipertrofia sobre el de hiperplasia. Slo cuando el peso corporal alcanza el 170% del valor ideal, comienza el proceso de hiperplasia (9). En las obesidades tempranas se produce un aumento de la celularidad, mientras que en las tardas es ms notable el aumento del tamao, aunque la capacidad de hiperplasia parece conservarse en el individuo adulto. El estmulo proliferativo surgira de los mismos adipocitos al alcanzar stos su tamao mximo, aunque tambin podra partir de otros tejidos. Para la hiperplasia, las clulas del soporte fibroblstico-vascular del tejido adiposo, se diferencian a adipoblasto, coincidiendo con un brusco incremento de su nivel de lipoproteina lipasa (LPL) (18). El adipoblasto va adquiriendo enzimas y receptores que lo transforman en preadipocito. En los preadipocitos existe un receptor para los cidos grasos, que interviene en el proceso de sntesis de las enzimas necesarias para la diferenciacin celular, establecindose as una relacin entre factores alimentarios y la activacin de las clulas preadiposas que depende de genes y otros factores, relacionados con la acumulacin de triglicridos. Posteriormente se incorporarn nuevos receptores y enzimas para la sntesis de cidos grasos y de triglicridos, hasta alcanzar finalmente el estado de adipocito maduro. En el proceso de diferenciacin desde adipoblasto a adipocito intervienen factores del medio, adems del obligado supervit energtico. Entre los factores del medio se cuentan la insulina, el IGF-I (factor de crecimiento I), la hormona de crecimiento (STH), la

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triiodotironina (T3), las prostaciclinas y los glucocorticoides, que actan sobre receptores de la membrana celular superficial (como IGF-I, insulina, STH) o del ncleo celular(como glucocorticoides, cidos grasos, T3). La STH regula rpidamente la expresin del gene para la IGF-I y la LPL. La T3 participa en la proliferacin y diferenciacin de los preadipocitos, mientras que los glucocorticoides lo hacen en la diferenciacin terminal, al igual que la adenosina, el cido retinoico, la prostaciclina I2 y la prostaglandina E2 (18).

Requerimientos hormonales para la diferenciacin terminal de los precursores de las clulas adiposas. En los humanos los glucocorticoides y/o la prostaciclina I2 y los cidos grasos son moduladores positivos, al igual que la insulina (potente modulador positivo) y el IGF-I. Las hormonas obligatorias para la maduracin adipocitaria estn en lnea gruesa. En lnea fina, los moduladores. Segn Ailhaud G.

3. Metabolismo del tejido adiposo LIPOGNESIS Y LIPOLISIS Se denomina lipognesis a la sntesis de triglicridos a partir de glicerol y cidos grasos. Lipolisis es la hidrlisis de los triglicridos en esos mismos constituyentes. Ambos procesos son simultneos y el predominio de uno de ellos determinar la direccin del metabolismo del tejido adiposo. Receptores del tejido adiposo La gran cantidad de receptores para distintos estmulos, explican la sensibilidad y adaptacin del tejido adiposo a las mltiples circunstancias metablicas. Los receptores mejor conocidos son (34): 1. Receptores a la insulina. Poseen actividad antilipoltica, su activacin disminuye la concentracin intracelular del AMP cclico. Su sensibilidad es distinta para los diferentes territorios del tejido adiposo. 2. Receptores adrenrgicos. Conjuntamente con los receptores a la insulina son los ms significativos en el metabolismo del tejido adiposo. Estos receptores corresponden a los subtipos y , existiendo 3 subsubtipos de 1 (1A 1B 1D; 3 de 2 (A,B y C) y 3 de (1, 2, 3) (43). La accin de la noradrenalina es ms intensa sobre los receptores 1 y 1 que sobre los 2 y 2. Mientras que la adrenalina tiene mayor afinidad por los 2 que por los 2 (68).

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Transduccin de la seal mediada por protenas G en receptores adrenrgicos. . Un receptor adrenrgico se une a su agonista y luego se asocia con una protena G, formada por tres subunidades heterogneas(, y ). El agonista promueve el intercambio de GTP por GDP (la reaccin "on" promoviendo la disociacin de la subunidad G de la G y del agonista de su receptor. Los receptores adrenrgicos son miembros de una familia de receptores ligados a protenas G(protenas ligantes de nucletidos de guanina, conocidos como GDP o cido guanlico 7 difosfato y GTP o cido guanlico trifosfato) . En condiciones basales estas protenas son inactivas y estn ligadas al GDP. Cuando el receptor se une con su agonista, su conformacin se 8 modifica, lo que activa a la protena G por reemplazo del GDP por GTP (en la subunidad G). Esto promueve la separacin de la subunidad de las . (43).

Los receptores 2 tienen accin antilipoltica, mientras que los 1 y 2 son lipolticos. El efecto de las catecolaminas sobre el tejido adiposo depender del balance funcional entre sus receptores y , que puede ser modificado por la obesidad, ayuno, diabetes, hipertiroidismo, etc. En el tejido adiposo de la rata se identific un receptor llamado 3 o "hbrido", que al ser estimulado por un agonista especfico (BRL 37.344), produce una marcada respuesta lipoltica. En los humanos se ha demostrado recientemente la existencia del receptor 3 en los tejidos adiposos blanco y pardo, vescula biliar e intestino. El tejido adiposo omental de los sujetos obesos, al ser estimulado con noradrenalina presenta una lipolisis mayor que en los no obesos, asociada con un incremento de la sensibilidad del receptor 3 y una menor sensibilidad de los 2, explicando el mayor turnover de cidos grasos de la grasa visceral (68).
Las protenas G estn formadas por subunidades proteicas llamadas , y . A su vez cada una de estas ltimas estn constituidas por otras subunidades (20 para las , 5 para las y 6 para las ). Cada tipo de receptor adrenrgico se asocia a diferentes subfamilias de protenas G. Los lo hacen con la Gs, los 1 con la Gq y los 2 con las Gi.. 8 La protena G activada se conoce como Gs y la inactiva como Gi.
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En el tejido adiposo subcutneo abdominal de los obesos la lipolisis es menor que en la grasa visceral, debido a que posee una mayor densidad de receptores 2. Adems con respecto a los individuos normales, en la grasa subcutnea abdominal de los obesos se demostr una reduccin del 70% de la densidad de los receptores 2 (68). En la grasa femoral de mujeres obesas existe mayor respuesta de los receptores 2 y una reduccin de la lipolisis mediada (68). Curiosamente, la mayor parte de los frmacos bloqueantes 1 y 2 se comportan como agonistas de los receptores 3 (35) y a diferencia de los 1y 2 no pierden sensibilidad ante la estimulacin catecolaminrgica continuada. Igualmente que los receptores 1 y 2, los receptores 3 interactan con protenas Gs y Gi (42). En 1.995 se publicaron 3 estudios en humanos en los que se relacion una mutacin del receptor 3(Trp64Arg),9 con el desarrollo de obesidad visceral, resistencia a la insulina y diabetes no insulino-dependiente (44) (54). Los ratones obesos ob y db presentan disminucin de la actividad de sus receptores 3, mientras que algunas personas no obesas pero con historia familiar de obesidad, tienen resistencia a la lipolisis inducida por las catecolaminas, debido a una mutacin en el gen codificante del receptor 3 (44). Existen razones crecientes a favor de la importancia fisiolgica del receptor 3 en los humanos y su posible utilizacin como blanco de frmacos antiobesidad (40). 3. Receptores a los glucocorticoides. Modifican la respuesta de otros receptores a sus hormonas efectoras, participando por este mecanismo en el metabolismo y distribucin del tejido adiposo. Modulan permisivamente a los receptores 2 del tejido adiposo. En la grasa perifrica estimulan la lipolisis, mientras que en la grasa central favorecen la lipognesis. 4. Receptores acoplados a Gi. Son receptores acoplados al GTP10, con efecto antilipoltico. A este tipo de receptores se ligan la adenosina, la prostaglandina E2, el polipptido YY y el neuropptido Y. 5. Receptores a la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Su importancia es desconocida, aunque se sabe que durante el primer ao de vida la TSH es la principal hormona lipoltica. 6. Receptores a la hormona de crecimiento (STH). La STH tiene acciones lipolticas modificando la respuesta de otros receptores a sus hormonas especficas. En la grasa visceral de los varones aumenta la accin lipoltica de la testosterona. En los acromeglicos, el tejido adiposo se hace marcadamente insulino-resistente (la insulina es antilipoltica). 7. Receptores a las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas tienen efecto lipoltico sobre las clulas adiposas, aumentando la respuesta adrenrgica a las catecolaminas. 8. Receptores a las hormonas sexuales. En el tejido adiposo se encuentran receptores a andrgenos y estrgenos (aunque estos ltimos en concentracin fisiolgicamente insuficiente). En los preadipocitos y adipocitos se ha demostrado un receptor a los andrgenos, evidenciando una correlacin entre el desarrollo adipocitario y el estado hormonal (47).

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Consistente en el cambio de triptfano por arginina (Trp Arg) en el codn 64. Acido guanosintrifosfrico.

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El receptor para los andrgenos es ms abundante en la grasa profunda que en la superficial, explicando as alguna de las diferencias funcionales entre estos tejidos. La progesterona actuara a travs del receptor a los glucocorticoides ya que no ha sido identificado un receptor para esta hormona. 9. Miscelnea. Se han descripto receptores a las IGF-I y II, a la colecistoquinina, al glucagon, a la secretina y a la ACTH, aunque no se conoce bien su rol funcional. LIPOGNESIS Se llama lipognesis a la sntesis de triglicridos a partir de cidos grasos y glicerol fosfato. Los principales tejidos con sntesis de triglicridos son el tejido adiposo, el hgado y la glndula mamaria. El proceso se efecta en el citoplasma y puede resumirse de la siguiente manera:

1. Fuentes del glicerol fosfato El origen del glicerol fosfato difiere para el hgado y el tejido adiposo. En el hgado, el glicerol es fosforilado por la enzima glicerol quinasa. En el tejido adiposo, se origina a partir del metabolismo de la glucosa en la va glucoltica. Hgado: La glicerol-quinasa heptica sintetiza glicerol fosfato, independientemente del metabolismo de los hidratos de carbono.

Tejido adiposo: La lipognesis en el tejido adiposo es dependiente del metabolismo

hidrocarbonado y explica sus alteraciones cuando existe dficit de accin insulnica.

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En los estados de insulino-resistencia, disminuye la gluclisis, principalmente en msculo e hgado y en menor grado en el tejido adiposo. Por esta razn es menor la sntesis de glicerol fosfato y con ello la resntesis de triglicridos. Prevalece la lipolisis, provocando una mayor salida de cidos grasos desde el tejido adiposo. 2. Origen de los cidos grasos para la lipognesis Los cidos grasos para la sntesis de triglicridos tienen diferentes orgenes segn el momento metablico y el tejido considerado. Msculo y tejido adiposo: en estado postprandial, los triglicridos llegan a los capilares del msculo y del tejido adiposo transportados por los quilomicrones y las VLDL, desde donde sus cidos grasos son liberados por accin de la enzima lipoprotena lipasa (LPL). La mitad de los cidos grasos y todos los monoglicridos liberados, ingresan en los adipocitos o en las clulas musculares por diferencia de concentracin (13), o por medio de un receptor especfico. Los cidos grasos no ingresados son transportados al hgado, unidos a la albmina. En estado de ayuno, la lipolisis del tejido adiposo libera cidos grasos, transportados por la albmina hasta el hgado y el msculo, quienes los utilizan para la sntesis de VLDL. La LPL es una enzima marcapaso para la provisin de los cidos grasos a los tejidos y por lo tanto responsable de la velocidad de sntesis de triglicridos. Esta glicoprotena es segregada por las clulas de los tejidos adiposo, muscular, cardaco, mamario y nervioso central y es transportada al glicoclix del endotelio capilar. La LPL se expresa fundamentalmente en el msculo esqueltico y cardaco, en los tejidos adiposos blanco y pardo, en la glndula mamaria en actividad, mientras que est ausente en el cerebro (46). Hgado: los cidos grasos le llegan desde el tejido adiposo perifrico por va arterial unidos a la albmina o bajo la forma de quilomicrones (si son de origen alimentario y de ms de 10 carbonos). Tambin pueden arribar libres por va portal los de menos de 10 carbonos (por ser hidrosolubles) que provengan de la alimentacin o bien transportados por la albmina si se originan en la lipolisis visceral. En condiciones de ayuno el hgado sintetiza triglicridos, que son transportados por las VLDL a los tejidos perifricos. 3. Sntesis "de novo" de cidos grasos Los cidos grasos pueden sintetizarse en el hgado a partir de la glucosa. Este proceso, conocido como sntesis "de novo" es cuantitativamente escaso en el humano adulto. La sntesis "de novo" produce cidos grasos saturados y en menor grado, monoinsaturados. La sntesis es multienzimtica por accin del "sistema de la cido graso sintetasa". La sntesis "de novo" se produce slo cuando la alimentacin es muy escasa en grasas (menos del 10% del valor energtico total) y al mismo tiempo rica en glcidos. En este caso el costo energtico de la lipognesis a partir de la glucosa es del 20%.

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Por este mecanismo se sintetizan los triglicridos fetales, debido a que los cidos grasos maternos no atraviesan la placenta. La sntesis de la grasa fetal y de los lpidos de las membranas celulares se realiza a partir de la glucosa plasmtica (25). 4. Regulacin de la lipoproteina lipasa y sus consecuencias fisiolgicos La actividad de la LPL se controla modificando su cantidad absoluta (induccin-represin) o regulando su velocidad de accin (activacin e inhibicin). La insulina y los glucocorticoides son inductores de la LPL, especialmente en la grasa visceral, donde se potencian mutuamente en su accin. La grasa visceral posee mayor nmero de receptores al cortisol que la grasa subcutnea, explicando su mayor sensibilidad a esta hormona. En los individuos normales la actividad de la LPL adiposa aumenta tras las comidas, llegando a duplicarse, mientras que en el msculo disminuye en un 30% con respecto a los valores de ayuno, efectos debidos a una desigual accin de la insulina en estos tejidos. (28) Inversamente, tras un ejercicio muscular de varias horas, la actividad de la LPL muscular aumenta de 2 a 10 veces mientras que en el tejido adiposo se reduce un 20-30 %. En los atletas, la actividad de la LPL muscular y la adiposa es mayor que en los sedentarios. El aumento de la actividad de la LPL muscular disminuye la oferta de cidos grasos al tejido adiposo. Este efecto es mayor en las fibras musculares tipo I (aerbicas) que tienen una mayor dotacin de LPL. En el msculo de los varones ms obesos y en las obesidades centrales se ha encontrado una menor proporcin de fibras I, coincidiendo con una disminucin de la sensibilidad a la insulina. Esta regulacin inversa de la LPL en el tejido adiposo y en el msculo, en respuesta a la alimentacin al ayuno y al ejercicio podra maximizar el deposito de grasa en el tejido adiposo en momentos de abundancia de alimentos, para luego ser utilizada por el msculo en los perodos de carencia durante la bsqueda de los mismos (37). No existen diferencias entre varones y mujeres en la actividad de la LPL muscular , en cambio en las mujeres la actividad de la LPL adiposa es mayor. Este cambio en la relacin LPL adiposa/ LPL muscular es parcialmente responsable de la mayor abundancia de tejido adiposo subcutneo y de la mayor concentracin de HDL en las mujeres. En las mujeres premenopusicas la actividad de la LPL es mayor en el tejido adiposo gluteofemoral que en el abdominal, diferencias que van desapareciendo con la menopausia (8). La progesterona parece mediar este efecto. Durante el embarazo y la lactancia la actividad de la LPL femoroglutea disminuye y al mismo tiempo se incrementa la lipolisis en esta regin, indicando que esta grasa tiene vinculacin casi exclusiva con el sostenimiento energtico durante la gravidez y la lactancia. La actividad de la LPL adiposa aumenta en la obesidad, aunque paradojalmente tambin lo hace luego de la prdida de peso y en respuesta a la realimentacin. Esto sugiere que la LPL podra comportarse como una enzima reguladora del "set point graso del adipocito". Sin embargo, el aumento de la LPL en respuesta a la alimentacin se debe a un mecanismo de tipo postranslacional, mientras que el debido a la prdida de peso se debe a un aumento de la sntesis de la enzima, indicativo de los diferentes mecanismos regulatorios de la lipognesis (37). 5. Protena estimulante de la acilacin La protena estimulante de la acilacin (ASP) podra intervenir en el control de la lipognesis. Esta es una protena con un peso molecular de 14.000, circulante en el plasma y que estimula la sntesis de triglicridos en los fibroblastos y el tejido adiposo. Activa a la enzima diacilglicerol-acil-transferasa adiposa y favorece el ingreso de la glucosa al

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msculo. La ASP est incrementada en la obesidad y se reduce durante la prdida de peso y el ayuno (29). METABOLISMO HIDROCARBONADO EN EL TEJIDO ADIPOSO El metabolismo de la glucosa es de suma importancia para la actividad lipognica del adipocito. El ingreso de la glucosa a las clulas est mediada por unos transportadores de naturaleza proteica ubicados en la membrana plasmtica, conocidos como GLUT. Los GLUT llegan a la membrana a partir de un pool intracelular desde donde migran dependiendo de influencias metablicas y hormonales. Los GLUT existen en varias isoformas, distribuidas desigualmente en los tejidos y sometidas a diferente regulacin (17). 1. GLUT 1. Abundante en todos los tejidos, especialmente en cerebro, placenta, rin y colon. 2. GLUT 2. En el hgado, clulas pancreticas, rin, intestino. 3. GLUT 3. En el cerebro. 4. GLUT 4. En el msculo y tejido adiposo. 5. GLUT 5. En el yeyuno. Normalmente, el tejido adiposo es responsable del 5 al 20% de la captacin de glucosa insulino-mediada. La insulina aumenta 20-30 veces la velocidad de transporte de glucosa a travs de la membrana de los adipocitos. Estos efectos son agudos, producindose en un tiempo medio de 2 o 3 minutos. El mecanismo es la translocacin, desde el "pool" intracelular a la superficie de la membrana, de los transportadores para la glucosa. La insulina activa al GLUT 4 preexistente, al tiempo que aumenta la expresin del gene que lo codifica (5). En condiciones basales, el GLUT 1 es el principal responsable del ingreso de glucosa a las clulas. La insulina duplica la accin del GLUT 1 y multiplica por diez la actividad del GLUT 4 . Por esa razn en condiciones postprandiales la glucosa es desviada hacia el tejido adiposo y el msculo. Debido a que en el adipocito el 75 a 90% de los GLUT son del tipo 4, la insulina se convierte en el principal estmulo para el ingreso de glucosa al tejido adiposo. En los estados de insulino-resistencia como la diabetes, la obesidad y el ayuno, disminuye el transporte de glucosa en respuesta a la insulina, aunque con diferentes niveles de sensibilidad en los tejidos adiposo y muscular. . LIPOLISIS La lipolisis es la degradacin de los triglicridos con liberacin de sus cidos grasos, que son utilizados por el resto del organismo como combustible, en su mayor parte por el tejido muscular debido a su elevada cantidad.

En este proceso es muy importante la accin de la lipasa hormono sensible, ya que es la encargada de iniciar el proceso lipoltico. La actividad de esta enzima es regulada fundamentalmente por las catecolaminas por intermedio de los receptores adrenrgicos 1 2 y quizs los 3 . Las sustancias lipolticas se ligan al receptor , que modifica la estructura de una protena (llamada G), que es activada. a protena Gs. De la protena Gs se

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libera una subunidad llamada 11, que activa a la adenilciclasa (1). Las sustancias antilipolticas se ligan al receptor adrenrgico 2 produciendo una protena inhibidora de la actividad , llamada protena Gi. La protena Gi libera una subunidad proteica llamada , que se une a la anteriormente citada, disminuyendo la activacin que esta ltima produce sobre la adenilciclasa. En definitiva la activacin de la adenilciclasa y su consecuencia, el aumento del nivel intracelular del AMP cclico, es la determinante de la lipolisis. Una vez formado, el AMPc activa a una protena quinasa A, quien cataliza a su vez la fosforilacin de otra familia de protenas quinasa, por lo cual la cantidad de protena quinasa activa aumenta velozmente. La seal inicial resulta de esta manera rpidamente amplificada ("amplificacin en cascada"). Las protena quinasa activadas(fosforiladas) finalmente activan por fosforilacin a la enzima lipasa hormono sensible12 (LHS) (llamada as porque su actividad es regulada por la insulina y las catecolaminas), que es la marcapasos de la lipolisis (20). En la traslocacin de esta enzima desde el citosol a la gota de lpidos interviene una protena llamada perilipina que tambin participara en la activacin de esta enzima. Los cidos grasos liberados por la accin de la LHS, seran transportados a travs de la membrana plasmtica por un transportador recientemente secuenciado (44) y una vez en el agua extracelular se unen a la albmina, para su transporte a distancia. En condiciones basales, las 2/3 partes de los cidos grasos liberados y todo el glicerol dejan el adipocito (el tercio de cidos grasos restante se reesterifica en la misma clula), siendo precisamente la concentracin de glicerol en el lquido intersticial del tejido, la forma de evaluar la intensidad de la lipolisis. Regulacin de la lipolisis La lipolisis es estimulada por el fro, el ejercicio y la hipoglucemia a travs de la activacin hipotalmica del sistema simptico, cuyas terminales simpticas liberan noradrenalina en los tejidos efectores, estimulando al receptor . La velocidad de la lipolisis es menor en el tejido subcutneo perifrico, mayor en el subcutneo abdominal y mayor aun en el rea visceral. Esto ltimo permite una rpida llegada de cidos grasos al hgado en situaciones de urgencia de combustible, como ocurre durante el ejercicio (44). La LHS es activada por las catecolaminas, la hormona de crecimiento, el glucagon, la ACTH y los corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la accin de las anteriores. Si los receptores 1 y 2 son expuestos a altas concentraciones de catecolaminas por un largo tiempo, sufren desensibilizacin, lo que vuelve a las clulas adiposas menos respondedoras a la estimulacin adrenrgica (hecho que no ocurre igualmente en los receptores 3 (44). La lipolisis es inhibida por la insulina, que estimula a la fosfodiesterasa III, quien a su vez inactiva al AMPc. La insulina tambin podra inhibir a la adenilciclasa o internalizar a los receptores adrenrgicos (provocando resistencia a la accin lipoltica de las catecolaminas) (44). Otros estmulos antilipolticos son: la actividad 2 A de las catecolaminas, la adenosina y las prostaglandinas E (por modulacin autcrina en el propio tejido adiposo). Debido a que los obesos tienen una mayor lipolisis en condiciones basales, sus niveles de cidos grasos circulantes son ms elevados, aun en ayunas. La lipolisis basal es mayor en los territorios subcutneos, mientras que la lipolisis
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Advertencia: no confundir subunidad y con adrenoreceptor y . Conocida tambin como lipasa adipoltica.

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estimulada, es mayor en la grasa visceral. DINAMICA METABOLICA DEL TEJIDO ADIPOSO El volumen del tejido adiposo est en equilibrio dinmico, dependiendo de la relacin entre la lipognesis y la lipolisis, consecuencia de una mltiple regulacin; hormonal, metablica13 y nerviosa. Lipognesis y lipolisis son en ltima instancia consecuencia de la actividad de la LPL y de la LHS, quienes son modificadas por las catecolaminas, insulina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, colecistoquinina, hormona de crecimiento, cortisol, ACTH, esteroides sexuales, paratohormona, etc. Sin embargo estas hormonas no tienen igual accin en todos los territorios adiposos. Algunas localizaciones son ms sensibles que otras a los mismos estmulos, determinando diferencias en la respuesta regional. Estudios recientes en humanos, utilizando cidos grasos marcados, demostraron un mayor "turn-over" de triglicridos en la grasa visceral con respecto a la grasa subcutnea. La velocidad del recambio es 50 a 100% mayor en la grasa visceral que en las otras localizaciones, lo que significa que cerca del doble de los triglicridos estn degradndose y resintetizndose en el tejido adiposo visceral con respecto al subcutneo de cualquier localizacin (31). La velocidad de captacin adiposa de los cidos grasos se produce en el siguiente orden:

OMENTAL = RETROPERITONEAL > SUBCUTNEO ABDOMINAL >

SUBCUTNEO FEMORAL

coincidiendo con un mismo orden para el turn-over de los cidos grasos. La testosterona amplifica estos valores en los varones, mientras que los estrgenos lo hacen en las mujeres (38). El tejido adiposo visceral posee mayor actividad de su LPL(debido a su mayor densidad de receptores a los glucocorticoides), alta respuesta lipoltica a las catecolaminas(ms receptores 1) y pobre respuesta antilipoltica a la insulina. Esto le confiere la particularidad de un ciclo lipognesis-lipolisis ms activo, relacionado con un aumento del flujo de cidos grasos en la circulacin portal, lo que ha sido vinculado con la produccin del sndrome de insulino-resistencia (41). El tejido adiposo subcutneo abdominal es ms rico en cidos grasos saturados que el femoral, agregando otro motivo de aterogenicidad a la grasa central. En general, el 50% de los cidos grasos subcutneos es cido olico y el resto, en partes iguales de cidos grasos saturados y poliinsaturados. DISTRIBUCION DEL TEJIDO ADIPOSO Anatmicamente, el tejido adiposo puede distinguirse en superior e inferior, diferenciacin que coincide con su distinto comportamiento metablico y biolgico. Los puntos de referencia para distinguir la grasa superior de la inferior son, por detrs la articulacin de la vrtebra L4 con la L5 y por delante el ombligo (21). La grasa de localizacin superior puede subdividirse en:
13 En ratas, se ha demostrado que el xido nitroso, (la molcula ms pequea que acta como segundo mensajero) es sintetizado por accin de una isoforma de la enzima xido nitroso sintetasa, cuya expresin es a su vez modulada por citoquinas o estrgenos. Las isoformas NOS II y NOS III fueron detectadas en el tejido adiposo y la citoquina actuante podra ser el factor de necrosis tumoral (48).

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Omental Intraperitoneal o portal Profunda (visceral) Mesentrica

Retroperitoneal(perirrenal) 1. ABDOMINAL Superficial(subcutnea) Mediastnica 2. TORCICA Subcutnea

1. Distribucin del tejido adiposo segn el sexo

"Tal vez Morgagni en 1.719 fue el primero en describir la obesidad androide en una mujer"... Vague. La distribucin del tejido adiposo es diferente segn los sexos. En las mujeres predomina en la regin inferior del cuerpo (distribucin ginoide) y en el territorio subcutneo, mientras que en los varones lo hace en la mitad superior con mayor tendencia al depsito en las regiones abdominales profundas(distribucin androide). La grasa masculina queda por encima de la lnea horizontal que pasa por el ombligo y por el disco L4-L5, mientras que la femenina lo hace por debajo de esta lnea. Por efecto de los esteroides sexuales14, normalmente la relacin grasa subescapular / tricipital, es mayor a 1 en los varones y menor de 1 en las mujeres, respectivamente. La produccin de obesidad androide en las mujeres no responde necesariamente a un aumento de los andrognos circulantes, ya que tambin puede deberse a un aumento de la sensibilidad celular a los andrgenos o al aumento del cortisol. Este tipo de respuesta podra ser una particularidad genticamente transmitida. La grasa profunda(mesentrica, epiploica y retroperitoneal) est ms desarrollada en el varn que en la mujer. Segn Sjstrm los varones tienen 2 a 3 veces ms grasa abdominal que las mujeres, sean o no obesos (21). Mientras que en las mujeres la grasa subcutnea es ms abundante que en el varn, predominando en los miembros inferiores.

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Los andrgenos disminuyen el nmero de adipocitos en la mitad inferior del cuerpo, las hormonas femeninas aumentan el nmero y posiblemente el tamao de los adipocitos de la mitad inferior, mientras que los corticoides producen un aumento del volumen de los adipocitos en la mitad superior. Las reas donde los adipocitos no son disminuidos por los andrgenos ni incrementados por los estrgenos se consideran androides.

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Dimorfismo sexual en talla, BMI y pliegues cutneos en poblacin norteamericana blanca de 20 a 70 aos, de Tecumseh, Michigan(53).

La desigual cantidad y disposicin sexual de la grasa representa una adaptacin metablica y mecnica til para la especie. En los varones el predominio superior la hace menos molesta para los movimientos de los miembros y el desplazamiento del cuerpo. En las mujeres su disposicin gltea le permite equilibrar la basculacin pelviana cuando sobreviene el embarazo. En este caso representa un almacenamiento graso "metablicamente no EVOLUCION DEL TEJIDO riesgoso" y mecnicamente adecuado, necesario ADIPOSO CON LA EDAD para asegurar el soporte energtico para la Edad % del peso gestacin y la lactancia. Nacimiento 17% Observaciones del profesor Jean Vague a fines de la dcada del '40, demostraron que la 2 - 5 aos > del 17% corpulencia en la mitad superior del cuerpo se asociaba con dismetabolismo glcido y lipdico, 5 aos 17% hipertensin arterial y aumento de morbimortalidad. Mujeres 17% Los varones y las mujeres con obesidad superior 10 aos y con signos de sndrome metablico tienen Varones 12% resistencia a la lipolisis inducida por las catecolaminas en el tejido adiposo subcutneo Mujeres 20% abdominal, debido a una disminucin de los 15 aos Varones 10% receptores 2, mientras que la lipolisis visceral est incrementada por un aumento de los Mujeres 25% receptores 3 , con disminucin de la funcin de Adultos los 2. Varones 10% La distribucin de la grasa evidencia una tendencia familiar pues se refleja en una similitud de la relacin cintura/cadera. Esto ltimo podra ser utilizado para seleccionar los grupos a quienes dirigir una poltica de preven-cin (26).

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2. Cambios en el tejido adiposo con la edad El esbozo del tejido adiposo aparece en la regin facial alrededor de la 14 semana de vida intrauterina y su desarrollo embrionario se completa en el transcurso del segundo trimestre (21). En el embrin se destacan 2 reas adiposas: 1. Occipucio - cuello - hombros 2. Nalgas - caderas que ms adelante se correspondern con la diferenciacin grasa sexual del adulto. La cantidad y localizacin del tejido adiposo vara en los diferentes momentos de la vida. En el nacimiento es el 17% del peso corporal, sin diferenciacin sexual; en el lactante aumenta, para disminuir al 17% a los 5 aos. A partir de esta edad la masa grasa se va incrementando consta-temente en el sexo femenino, disminuyendo en el sexo opuesto y a los 15 aos representa el 20% del peso para las mujeres y el 10% para los varones. En los aos sucesivos se producen menores aumentos en los varones que en las mujeres, llegando en la adultez a valores del 15 y 25%, respectivamente. Desde un punto de vista prctico puede aceptarse que el organismo femenino admite casi el doble de la cantidad de grasa que el masculino sin que esto represente obesidad. Los momentos crticos para el desarrollo del tejido adiposo se producen a los 2, 10 -11 aos, con la pubertad, durante la adolescencia y en una ltima etapa despus de los 50 aos. Estadsticamente los incrementos del tejido adiposo ocurridos entre la adolescencia y los 40 aos, son los que se acompaan de mayor riesgo de trastornos metablicos (21). Hasta la pubertad la grasa predomina en la parte inferior del cuerpo, despus de la cual y slo en el varn predomina en la parte superior. En la mujer, la tpica distribucin de su tejido adiposo va desapareciendo hacia los 50-60 aos, debido a que la menopausia se acompaa de una desdiferenciacin de la distribucin de la grasa. En las mujeres la grasa abdominal subcutnea es ms abundante que en el varn y va en aumento hasta los 60-70 aos para luego declinar, mientras que en los varones el tejido adiposo subcutneo abdominal comienza a disminuir luego de los 50 aos. Con la edad, disminuye el tejido graso subcutneo de los miembros, al tiempo que se incrementa el de localizacin central. Sin embargo estos cambios no parecen acompaarse en las personas mayores de los mismos riesgos de mortalidad que cuando suceden en la edad media de la vida.

Ciclo de la grasa en la vida sobre 15.000 participantes blancos en el Ten State Nutrition Survey, 1.968-1.970. La tendencia de las lneas son para el total de la poblacin en estudio. Los estados socioeconmicos pueden diferir dramticamente con respecto a las tendencias.

3. Modificacin en la distribucin adiposa con los cambios del peso

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El aumento del volumen del tejido adiposo puede deberse a un aumento del tamao de los adipocitos, constituyendo la forma hipertrfica, caracterstica de las obesidades leves y medianas, a un aumento del nmero de los adipocitos o forma hiperplsica, presente siempre en las grandes obesidades o a ambas causas combinadas. La hipertrofia adiposa se asocia con las complicaciones metablicas de la obesidad, por lo general est vinculada con la obesidad abdominal, mientras que la hiperplsia lo hace con la adiposidad femorogltea. El porcentaje de grasa subcutnea aumenta con el incremento del peso. En personas normales, 1/3 de la adiposidad es subcutnea, mientras que slo 1/4 lo es en las delgadas. En las mujeres no obesas, la grasa subcutnea es ms abundante en los miembros inferiores que en el abdomen, mientras que en las obesas no existen diferencias significativas entre ambas. El adelgazamiento reduce inicialmente y en mayor proporcin la grasa visceral. Aun despus de un largo perodo, la reduccin en la grasa visceral es mayor que la subcutnea (40 vs 23% respectivamente) (39). 4. Otras funciones del tejido adiposo La funcin de depsito que tradicionalmente se le atribuy al tejido adiposo ha quedado absorbida por su rol activo como productor de sustancias con accin hormonal local (autocrina) y a distancia (endocrina). En el tejido adiposo se sintetiza factor de necrosis tumoral , cuya expresin se encuentra especialmente aumentada en la obesidad visceral. Esta citoquina produce insulinoresistencia muscular, hipertrigliceridemia y modula positivamente la actividad del inhibidor del activador del plamingeno 1(45) (49) (51). Actuando paracrinamente, el factor de necrosis tumoral tiene una accin inhibitoria sobre la adipognesis (52), comportndose como un adipostato local que protege de una exagerada expansin del tejido adiposo (32). En el tejido adiposo se expresa el gen ob, responsable de la produccin de leptina, protena que integra un circuito de retroalimentacin que informa a un receptor cerebral(OB-R) del volumen del tejido adiposo (32). Otras sustancias producidas por los adipocitos cumplen un rol desconocido, como el caso de la adipsina, que es una enzima srica que se encuentra disminuida en los roedores obesos.

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Factores liberados por los adipocitos. Hormonas y seales actuando sobre ellos por mecanismos endocrinos y paracrinos/autocrinos. (32), adaptado.

Despus del hgado, el tejido adiposo es el mayor productor de angiotensingeno. Esta

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produccin est nutricionalmente regulada. En los adipocitos, el angiotensingeno se transforma en angiotensina II, que participa en la regulacin de la adipognesis por liberacin de cido araquidnico desde los fosfolpidos de la membrana adipocitaria. A partir del cido araquidnico se forma prostaciclina I2, que estimula la transformacin de los preadipocitos en adipocitos y adems antagoniza el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II a nivel del mismo tejido adiposo (23) (32). La prostaciclina I2 modificara la expresin del gen receptor activador del proliferador de los peroxisomas (PPARs) de los adipocitos (50). La angiotensina II formada en los adipocitos podra intervenir en la hipertensin asociada a la obesidad (32). Desde el punto de vista endcrino, el tejido adiposo se comporta como un rgano de produccin perifrica de estrgenos, a partir de los andrgenos circulantes, por accin de la aromatasa y de la 17 hidroxiesteroide dehidrogenasa de las clulas del estroma y del adipocito. La cantidad de aromatasa y de 17 hidroxiesteroide dehidrogenasa vara segn la localizacin adiposa, explicando las distintas repercusiones hormonales que tienen los diferentes depsitos grasos. En las premenopusicas, la actividad de la aromatasa es mayor en el tejido adiposo mamario, mientras que en las pre y en las postmenopusicas, la actividad de la 17 hidroxiesteroide dehidrogenasa es mayor en el omental (27). En las mujeres postmenopusicas, el tejido adiposo es el principal productor de estrgenos. Esta funcin endocrina se exagera en la obesidad (por la mayor cantidad de tejido adiposo) y slo regresa parcialmente con el adelgazamiento, pues depende ms de la celularidad adiposa que del volumen de los adipocitos. El tejido adiposo transforma la dehidroepiandrosterona sulfato (de origen suprarrenal) en andrgenos y estrgenos activos (33). Tambin es una fuente mayor de factor de crecimiento insulnico I (IGF-I) en respuesta a la hormona de crecimiento, que interviene as en la expansin del tejido adiposo (32). El tejido adiposo mesentrico es un importante productor de lactato, que el hgado utiliza para la gluconeognesis, sobre todo en condiciones de insulino-resistencia y de ayuno (16). El anlisis de la composicin del tejido adiposo puede utilizarse para reconocer las caractersticas de los cidos grasos incorporados con la alimentacin, ya que su composicin refleja la mezcla ingerida en los ltimos tiempos (22). Por esa razn es una fuente retrospectiva de informacin alimentaria. Estudios en humanos revelaron que personas con estenosis coronaria tenan menor concentracin de cido docosahexaenoico (22:6w-3) en su tejido adiposo (indicador de una menor ingesta del mismo), que las de otro grupo de individuos con menor grado de estenosis. Los anlisis estadsticos demostraron que el grado de estenosis coronaria fue dependiente de la cantidad de cido docosahexaenoico en el tejido adiposo (10). Los adipocitos humanos son productores del inhibidor del activador del plasmingeno 1, un reconocido factor de disminucin de la fibrinolisis, vinculado con la produccin de trombognesis (51). La grasa es tambin un depsito de carotenos, de vitamina E, de cidos grasos esenciales y hasta de insecticidas liposolubles del tipo de los clorados. Otra funciones son su capacidad aislante trmica y de proteccin mecnica frente a los traumatismos.

TEJIDO ADIPOSO PARDO

CONCEPTO FUNCIONAL El tejido adiposo pardo (TAP), existe en una gran cantidad de mamferos, pero slo es especialmente importante en aquellos que hibernan, constituyendo precisamente su

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glndula hibernante. Para estos animales la produccin de calor es imprescindible para su ciclo de vida y el TAP cumple con esta importante funcin calorignica. El calor producido durante la sntesis del ATP, llamado "calor esencial", se debe a la prdida obligatoria de energa del sistema. Esta produccin de calor puede resultar conveniente o perjudicial, segn las condiciones exteriores y las caractersticas del animal. En algunos casos puede resultar excesivo y deber ser disipado, en otros puede ser adecuado para regular la temperatura corporal o resultar insuficiente para ello. Esto depender de la relacin entre la intensidad de su produccin y de la prdida o disipacin del mismo. Los grandes mamferos tienen un nivel metablico similar a los pequeos, pero su superficie corporal(que disipa el calor generado) es proporcionalmente menor. Inversamente los mamferos pequeos poseen una superficie grande comparada con su metabolismo, razn por la cual se enfran con mayor facilidad. Por esta razn los segundos necesitan un mecanismo suplementario de produccin de calor, llamado "calor facultativo o regulatorio" y que es el generado en el TAP (65). Para optimizar el calentamiento corporal, el TAP se localiza estratgicamente en territorios superficiales y profundos. Los primeros son las regiones interescapular, cervical y axilar, mientras que los segundos corresponden a las regiones perirrenal, periartica, inguinal y especialmente alrededor del corazn y los grandes vasos. Esto permite calentar los rganos vitales por medio de la sangre que los irriga. En los recin nacidos, la regulacin fina de la aclimatacin al fro depende de procesos termognicos conocidos con el nombre general de ciclos ftiles(ver luego), entre los cuales el TAP es el ms destacado, ya que es funcionalmente activo en los recin nacidos. En los adultos esta forma de termognesis es menos importante, porque la aclimatacin al fro ha sido resuelta por otros mecanismos de produccin y conservacin del calor. El temblor muscular y la activacin tiroidea pasan a ser algunos de los mecanismos "adultos" de produccin de calor para mantener la homeostasis trmica. Tambin se ha atribuido al TAP una funcin compensadora de las diferencias energticas entre la alimentacin y el gasto, amortiguando la ganancia de peso ante un exceso de ingreso. El dficit funcional del TAP observado en algunas situaciones de obesidad animal han sido las razones para esta ltima consideracin. HISTOLOGA Y FISIOLOGA DEL TEJIDO ADIPOSO PARDO En el citoplasma del TAP, los triglicridos estn contenidos en mltiples y pequeas gotas de grasa. Esta disposicin explica algunas diferencias funcionales entre un tejido almacn, como el tejido adiposo blanco y un consumidor intenso de cidos grasos, como sucede con el TAP. Su contenido en triglicridos vara entre el 30 -70% y su masa libre de lpidos entre el 616% del peso. Otro carcter diferencial entre ambos tejidos es el color, ya que el TAP posee una tonalidad amarronada, origen de su nombre, debido a su elevada cantidad de mitocondrias y citocromos. El TAP representa en las distintas especies entre un 1 al 5% de su peso corporal. Es un tejido ricamente vascularizado e inervado, en relacin con su elevada tasa metablica. El fro y la alimentacin, estimulan el TAP por activacin de la va hipotalmo-simpticoTAP. La inervacin simptica de sus vasos libera noradrenalina, que acta sobre los receptores de las clulas. En ratones, el sistema simptico activa la produccin de xido nitroso quien mediara la vasodilatacin y el aumento del flujo sanguneo observado durante la activacin noradrenrgica del mismo (67). Estas mismas fibras tambin descargan neuropptido Y, mientras que otras fibras nerviosas liberan sustancia P y un pptido relacionado con la calcitonina (59). La noradrenalina es el principal activador metablico del TAP, mientras que la T3 , que es

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necesaria para una respuesta ptima al estmulo simptico, es localmente producida a partir de la T4, asegurando el trofismo funcional del tejido. La noradrenalina adems induce la actividad de la lipoprotena lipasa de los capilares del TAP, liberando cidos grasos a partir de las lipoproteinas ricas en triglicridos (VLDL y QM). El TAP almacena triglicridos sintetizados a partir de los cidos grasos aportados por las VLDL y los QM o captados de la circulacin, aunque tambin puede realizar sntesis "de novo", a partir de la glucosa. Coincidiendo con esto ltimo tiene un activo metabolismo de la glucosa y abundante depsito de glucgeno, ya que al oxidar sus cidos grasos produce acetil CoA, la que necesita unirse al cido oxalactico formado en la gluclisis para poder ingresar en el ciclo de Krebs. Durante la activacin del TAP, la gluclisis forma tambin piruvato y especialmente lactato, producindose el ciclo TAP-lactato-higado-glucosa(ciclo de tipo gluconeognico). La estimulacin crnica del TAP, sea por activacin simptica persistente, por exposicin al fro o por frmacos, produce su hiperplasia a partir de los adipocitos y de las clulas intersticiales, con un pico de aumento del ADN a los 4 o 5 das de comienzo del estmulo. Este proceso es activado adems por los agonistas 1 , la T3, y el glucagon. El tejido adiposo pardo y su vinculacin con la obesidad En los roedores, el TAP modula el gasto energtico en respuesta a las variaciones en la ingesta. De esta manera eventuales excesos alimentarios seran disipados como calor, evitando el aumento del peso corporal. Esta funcin en el humano dista de estar dilucidada. En modelos de obesidad animal se observ una disminucin de la respuesta del TAP a sus estimulantes habituales, como el fro o la alimentacin, con atrofia e insulino-resistencia de este tejido. La atrofia se produjo tanto en los modelos genticos (ratn ob/ob, db/db, rata fa/fa, rata cp/cp) como en los hipotalmicos. El ratn ob/ob y la rata fa/fa tienen un defecto en el control simptico de la termognesis en el TAP. Sorprendentemente, el TAP tambin estara vinculado con la regulacin del ingreso energtico. En ratones transgnicos con ablacin gentica del TAP, se comprob el desarrollo de obesidad en ausencia de hiperfagia (como era de esperar), aunque despus de un tiempo e inesperadamente, se hicieron hiperfgicos, insulino-resistentes, hiperglucmicos e hiperlipidmicos, sugiriendo que influencias nerviosas o humorales a partir del TAP, modificaran la regulacin del apetito y del metabolismo (64). En la especie humana la actividad del TAP disminuye paulatinamente con la edad, coincidiendo con el aumento del tejido adiposo blanco.

MECANISMOS TERMOGENICOS EN EL TAP

Protena desacoplante El TAP posee caractersticas metablicas nicas en toda la economa. En sus mitocondrias existe una protena llamada UCP1(Uncopling Carrier Protein)de 32 kilodalton de peso molecular(61), que acta en la cadena respiratoria desacoplando la sntesis de ATP de la cadena de transporte de electrones para las oxidaciones celulares. La UCP1 es activada por los cidos grasos liberados desde los triglicridos del TAP, cuando la lipasa hormono sensible es estimulada por la noradrenalina. Tambin se ha descripto una UCP2(similar en un 59% a la UCP1), presente en los tejidos adiposos blanco y pardo, msculo esqueltico, pulmn, rin, bazo. La UCP2 participara en la regulacin del balance energtico, en la regulacin del peso y en la termorregulacin (66).

Fisiologa del desacople respiratorio en el TAP

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Los estmulos noradrenrgicos producen lipolisis por activacin del receptor adrenrgico , lo que aumenta el AMP cclico, que a su vez desencadena la cascada lipoltica ya descripta para el tejido adiposo blanco. La noradrenalina acta tambin sobre los receptores 1 , que median la liberacin de inositol trifosfato y diacilglicerol a partir del fosfatidilinositol de la membrana plasmtica. Tanto el inositol trifosfato como el diacilglicerol activan a una protena quinasa C que modifica los gradientes sodio/potasio de la membrana plasmtica, reforzando la actividad lipoltica de la noradrenalina.

Representacin de una mitocondria

Los cidos grasos son oxidados en el citoplasma con produccin de equivalentes reductores(tomos de hidrgeno y electrones) y de acetil CoA. La acetil CoA ingresa luego en el ciclo de Krebs(mitocondrial), donde se oxida produciendo ms equivalentes reductores. Los equivalentes reductores son transferidos a la cadena respiratoria por transportadores conocidos como FAD y NAD reducidos. En la cadena respiratoria los equivalentes reductores van reduciendo los citocromos hasta alcanzar finalmente al oxgeno con produccin de agua. En este recorrido de los equivalentes reductores por la cadena respiratoria, en la cual se producen reducciones y oxidaciones se va liberando energa y produciendo calor. La energa es utilizada para bombear protones hidrgeno (H+) desde la matriz mitocondrial al espacio existente entre las membranas interna y externa de la mitocondria. La consecuencia de este proceso es una mayor concentracin de protones en el lado externo de la membrana mitocondrial interna (en las mitocondrias de otros tejidos este gradiente es utilizado como fuente de energa para la sntesis de ATP). MECANISMO DE DISIPACIN DE LA ENERGA EN EL TAP. Los protones normalmente presentes en la matriz de las mitocondrias son bombeados, utilizando la energa liberada por el transporte de equivalentes reductores, hacia el espacio intermembranoso. Se crea un gradiente electroqumico, pues el exterior de la membrana interna se hace ms cido y elecropositivo que la matriz. Los cidos grasos liberados por la noradrenalina en el TAP, activan la UCP que permeabiliza la membrana interna a los protones que al regresar a la matriz, hacen desaparecer los gradientes volviendo inefectivo el TAP para la sntesis de ATP, aunque til para producir calor y disipar energa. Esto es equivalente a desacoplar la oxidacin de los cidos grasos del proceso que produce ATP. En otras palabras, la oxidacin

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mitocondrial de los cidos grasos no genera ATP en el TAP. Debido a que el ATP es una seal de inhibicin para la cadena respiratoria, la falta de este nucletido impide la inhibicin y por ello el proceso contnua hasta que el estmulo iniciador cesa. El resultado neto es la produccin permanente de calor (62) a expensas de la oxidacin de los cidos grasos.

Funcin termognica del tejido adiposo pardo Como se mencion anteriormente, la funcin del TAP disminuye en algunos modelos de animales con defectos termognicos. Los ratones corpulentos cp/cp y las ratas obesas fa/fa responden al fro con aumento de su termognesis en el TAP, pero no lo hacen tras una comida. Los ratones obesos ob/ob y los diabticos db/db tienen una respuesta subnormal al fro(concepto no compartido por todos los investigadores). Todo ello indica que existen diferentes mecanismos intervinientes en la activacin de la termognesis. El hipotalmo inicia la respuesta de la va simptico -TAP en respuesta al fro y a la alimentacin, con participacin del CRF en este mecanismo de control hipotalmico. Nios expuestos a bajas temperaturas, tuvieron menos triglicridos en su TAP que los nios control, expuestos a mayor temperatura, indicando que un aumento de la actividad del TAP en respuesta a la baja temperatura fue causa del consumo de sus triglicridos(56). Observaciones en adultos demostraron una menor respuesta termognica de mujeres obesas diabticas no insulino dependientes, al ser expuestas durante el sueo a temperaturas de 22C. En cambio, los individuos delgados respondieron con un mayor nivel metablico a 22C y lo mismo sucedi en sujetos de peso normal quienes aumentaron su nivel metablico durante el sueo en un 8%, cuando la temperatura ambiente disminuy de 28C a 22C15. Esto establece similitudes entre algunos grupos de individuos obesos y modelos de obesidad animal (56).

El control del tejido adiposo pardo a travs de la va simpticohipotlamo ventromedial. Su participacin en el turn-over de triglicridos y la produccin de calor(63).

Modificacin farmacolgica y alimentaria de la funcin del tejido adiposo pardo Las dietas con alto contenido graso se correlacionan con una menor actividad termognica, siendo las grasas saturadas menos estimulantes que las poliinsaturadas. Los cidos grasos de cadena mediana son los de mayor poder termognico. Sin embargo la influencia de la dieta sobre la termognesis slo es notable cuando la modificacin en su composicin es
A esto ltimo podra contribuir la menor conservacin del calor en los delgados, debido a la menor aislacin trmica a consecuencia del menor espesor de su grasa subcutnea y aislante de la temperatura exterior.
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drstica. Las drogas con accin simpaticomimtica tienen accin termognica y administradas crnicamente hipertrofian el TAP. Dentro de este grupo la L-efedrina se ha revelado como la ms potente y parece mantener la respuesta termognica sin que se produzca tolerancia a la droga. En los humanos, el sitio de mayor termognesis inducida por la efedrina es el msculo esqueltico y secundariamente el TAP (57). Las metilxantinas y la aspirina pueden potenciar el efecto termognico de la efedrina en sujetos obesos y postobesos. La yohimbina (un antagonista 2), suministrada crnicamente en animales, aumenta la respuesta termognica a los estmulos submximos. En orden de menor potencia se encuentran la oxymetazolina y el antihipertensivo prazosin. Las sustancias estimulantes de los receptores adrenrgicos de tipo 3, presentes tambin en el TAP, parecieron ser de utilidad. Lamentablemente estos estimulantes selectivos 3, (BRL 37344, CL 316243 y SR 58611), fueron hasta el momento slo parcialmente efectivos en el TAP de marmotas e inefectivos en primates, incluido el hombre. CICLOS FUTILES O CICLOS DE LOS SUSTRATOS El organismo posee mecanismos para manejar los disbalances energticos que eventualmente pudieran producirse por desajustes entre el ingreso y el gasto. El depsito del exceso o la utilizacin de las reservas son ejemplo de ello, sin embargo existen otros mecanismos, como los ciclos ftiles, que amortiguan los desequilibrios sin variacin en el volumen de los tejidos. Algunas demostraciones avalan que los cambios en el metabolismo energtico se oponen a los alimentarios. Los experimentos de Vermont, a cargo de Sims, demostraron que voluntarios delgados que ganaron un 20% de peso necesitaron un exceso de energa del 50% sobre su ingesta previa, para mantener su nuevo peso corporal. Los aborgenes Massas de Camern, practican un rito llamado Guru Walla, costumbre que consiste en sobrealimentar con hidratos de carbono durante un perodo de tiempo, a una parte de la poblacin masculina, duplicando o triplicando su ingesta habitual, al tiempo que reducen al mximo su nivel de actividad. Los individuos estudiados, aumentaron durante el perodo de engorde, un promedio de 17 kg y su gasto metablico de reposo aument tras la sobrealimentacin hiperhidrocarbonada. Esto coincide con el concepto de que la sobrealimentacin en humanos disipa como calor hasta un 25% del exceso del ingreso. Los procesos de disipacin de calor adems del TAP, se producen en tejidos como el msculo o el hgado, etc. y reciben el nombre de ciclos ftiles o ciclos de los sustratos. Bsicamente estos procesos consisten en reacciones enzimticas, de vas o ciclos metablicos irreversibles16, catalizados por diferentes enzimas o diferentes formas de una misma enzima, que son reguladas independientemente. De esta manera es posible que una sustancia se transforme en otra y esta ltima nuevamente en la primera, mantenindose constantes sus concentraciones. Como estas reacciones necesitan energa, la misma se perder en forma proporcional a la velocidad de las reacciones inversas. Es precisamente con estas transformaciones que el gasto de energa suplementario se pierde como calor. Un ciclo ftil en el metabolismo de la glucosa, se produce en las reacciones catalizadas por las enzimas fosfofructoquinasa y fructosa 6 fosfato fosfatasa.

El concepto de irreversibilidad significa imposibilidad de revertir la reaccin por un camino exactamente inverso.

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En ambos ejemplos el nmero de molculas de fructosa permanece constante(100). En el ejemplo de la izquierda el ciclo es menos activo, ambas enzimas catalizan a igual velocidad. En el tiempo que 10 molculas ganan fsforo otras 10 lo pierden. La ganancia de fsforo es un proceso que necesita energa. La energa se obtiene de la hidrlisis del ATP, que libera ms energa(que se disipa como calor) que la capturada por la sntesis de la fructosa 1-6 di fosfato. En el caso de la derecha, la velocidad en ambos sentidos aumenta en la misma proporcin, razn por la cual no se modifica el nmero final de molculas de fructosa. Solamente la rueda gira ms rpido y el gasto de energa es proporcionalmente mayor.

La liberacin de calor es slo una de las funciones de los ciclos ftiles, quienes adems actan como sistemas que aumentan la sensibilidad y la rapidez de las vas metablicas. Los ciclos ftiles son numerosos y pueden producirse entre tejidos distantes. Las reacciones fructosa 6 fosfato/fructosa 1-6 difostato o glucosa/glucosa 6 fosfato son ejemplos de ciclos intracelulares, el ciclo de Cori(glucgeno heptico - glucosa circulante glucgeno muscular - cido lctico circulante) es un ciclo ftil de tipo intertisular.

GLUCOGENO HEPATICO

ACIDO LACTICO
CIRCULANTE

CICLO DE CORI

GLUCOSA CIRCULANTE

GLUCOGENO
MUSCULAR

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CONCLUSIONES
El tejido adiposo es el mayor reservorio energtico del organismo.Representa el 17% del peso al nacer, a los 15 aos el 20% en las mujeres y el 10% en los varones, llegando al 15-20% en los varones adultos y 25-30% en las mujeres. Su exceso en la parte superior del cuerpo se asocia con patologa, especialmente metablica. La cantidad y distribucin de sus receptores adrenrgicos( y ) se relaciona con la capacidad lipoltica de este tejido en sus diferentes localizaciones. Catecolaminas, insulina, hormona de crecimiento, esteroides, diversos neuropptidos y otras sustancias modulan la capacidad de respuesta de estos receptores. La lipoproteina lipasa y la lipasa hormono sensible, son las enzimas marcapasos de la lipognesis y la lipolisis, respectivamente. Ambas funciones estn reguladas por un complejo sistema hormonal. El metabolismo de los glcidos se relaciona funcionalmente con la lipognesis en el tejido adiposo. Algunos de los mecanismos implicados en las patologas asociadas a la obesidad son; el aporte a la circulacin portal de mayor cantidad de cidos grasos, la produccin de factor de necrosis tumoral , de angiotensina II, la esteroideognesis, etc. La insulino-resistencia de los adipocitos podra convertirse en un hecho central en la patogenia de las complicaciones. El tejido adiposo pardo cumple en los mamferos una funcin primordiamente termorregulatoria. Sin embargo, los defectos termognicos observados en algunos modelos de obesidad animal establecen un punto de vinculacin con la produccin de obesidad, funcionando en este caso como un tejido disipador de la energa ingerida en exceso. En los humanos su significacin funcional dista de estar claramente establecida, aunque su funcin primordial estara vinculada con la produccin de calor, por lo menos en el perodo perinatal.. La posibilidad de estimularlo farmacolgicamente lo convierte en un punto potencial de intervencin teraputica en el tratamiento de la obesidad.

Referencias bibliogrficas
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