[tb. X. It}b7] Kurzc Mitteihmgen Brief Reports 401Verbindung R1 R~ R a R 4 Summon formel Smp'~No, ~'C123d56789
10l/121314
-C~H~-C 2H~-CH~-C2H~-C~H~C~H~CH~C2H~-C2H~-C2H8-C~H 8-C2H 8-C2H s-C2Hs-H-H-H-CONH 2HHH
H
--H
-H-ItHH-H-II4' CI4' C14' CIH-H-4' CI-4"-C1-4'-CI-3'-OCH~-Y,4' (OCHa) 24' CH~-4'-OCH8-4'-OC2H ~-H
-H-H
-5-NO 2-5-NO 26-NO,-5-NO 2.-5 ..NO2
6
-NO 2-5-NO 2-5-N()~-5-NO 2-5-NO 2.....5-NO 2C2oH.oBN2 • H('ICeoH24N2ClCtsH20NaClC~1 Hz4 NsO3C 1C2oH24N402C2oH24N402CtsHlt~N4()2CI • HCIC2oH2aN402CI
(;30 H2s-N4()2(~I(;2tH2~N4Os " HCIC22H2sN404 " HCIC21H.6N40 2 " HC1C21H26N40 a ' HCIC22H28NaOa • HC1
184-18677-78103 104161-16387 8996 98230 23275-7696 98186-189193 194216 218197 199162-1645 Schmelzpunkte der freien Basen oder der Hydrochloride, wie au~ der Summenformel hervorgeht.benzimidazol
(5)
synthetisiert werden. Diese Verbindungerweist sich als identisch mitder Base B aus der Alky-lierung yon III (R a = H, R, = 516]-NO2). Damit is[Iiir die Base A die Formel des 6-Nitro-Derivates
(6)
und fiirBase B diej enige der 5-Nitro-Verbindung (5) sichergestellt.In der Tabelle [st eine kleine Auswahl der hergestell-ten Verbindungen aufgefiihrt. Fiir die Synthese yonDerivaten ohne Substituenten im Phenylenteil desBenzimidazolkernes
(1, 2, 3)
eignet sieh der Weg a), ffir5-Nitro-Verbindungen der \,Veg b). Fiir 6-Nitro-Derivatemuss via a) verfahren und aus dem erhaltenen Isomeren-gemiseh das 6-Nitro-benzimidazol-Derivat mit geeigne-ten Methoden daraus isoliert werden. {~ber Struktur undEinheitliehkeit des isolierten Isomeren gibt das Verh/ilt-his der Extinktionen der UV.-Maxima be[ 240 m/, undbe[ 310 mt,, Auskunft. Fiir 6-Nitro-Derivate [st das Ver-h/tltnis von etwa 1,47, ftir 5-Nitro-Verbindungen dage-gender viel h6here "Wert von etwa 2,80 typiseh. DasAmid d wird auf dem \Veg b) durch Reaktion von IV(R 1 = C2tts, R I -- NO2) mit dem aus p-Chlor-phenyl-cyanacetamid zug~tnglichen Imino~ither V (R~ = CONH 2,R 3 -- C1) erhalten.Die Mehrzahl der bis heute bekannten stark wirk-samen Ana tgetika besitzen noch typisehe Strukturele-mente des Morphinmolekiils. Ihre pharmakologischeWirksamkeit is[ damit in Zusammenhang gebracht wor-den 8. Sogar beim strukturell bereits weiter entferntenMethadon diskutieren einige Autoren noch eine gewissestereochernische VerwandtschafU. Im Gegensatz dazulassen sich yon der neugefundenen Serie der 1-(fl-Dialkyl-amino-/ithyl)-2-benzyl-5-nitro-benzimidazole aum mehrParallelen zum Morphin konstruieren.
A. HUNGER, J, KEBRLE,
A. RossL
und
K.
HOFFMANN
Forschungslaboratorien der C[BA Aktiengesellscha/t,Pharmazeutische Able[lung, Basel, 26, August 1957.Summary
The syntheses of l-(fl-dialkylamino-ethyl)-2-benzyl-5-nitro-benzimidazoles, a new series of powerful anal-gesics, are described.60. SCHAUMANN, Arch. exp. Path. Pharmak.
196,
109 (1940).7 Vgl. zum Be[spiel die zusammenfassende l)arsteihmg yonJ. LEE in C. M.
SUTER,
3fedicinal Chemistry
(John \Viley & Son~,Inc., New York 1951), Vol. I, p. 438.
t~ber Benzimtdazolderivatemit starker analgetischer Wirkung
Benzimidazol und verschiedene seiner Derivate be-sitzen spezifische Wirkungen auf das Zentralnerven-system und fiihren zu einer BeeintrAchtigung der intra-spinalen Erregungsiibertragung, ats deren Folge LS.h-mungen der Skelettmuskulatur auftreten (GooDMAN
el al. 1,
BERGER ~, DOMINO
et al.a).
Anders substituierteVerbindungen haben konvulsive Eigenschaften gezeigt(DOMINO
et al.3).
Dagegen sind bisher keine Benzimid-azole mit ausgesprochener analgetischer Wirkung be-schrieben worden. Be[ der pharmakologischen Unter-suchung basisch substituierter Benzimidazole fanden
wir
neuerdings Verbindungen, die nieht nur qualitativdem Morphin und ~ihnlich wirkenden synthetischen Sub-stanzen nahestehen, sondern von denen einzelne
die
wirksamsten bisher bekannten Analgetika in quantita-fiver Hinsicht iibertreffen. I)ie Chemie dieser yon HOFF-MANN und Mitarbeitern synthetisierten Verbindungen[st in der voranstehenden Mitre[lung beschrieben 4.Die analgetische \Virkung auf W~irmereiz wurde mitder yon uns angegebenen Methode an der Maus unter-sucht (GRoss~). Weiterhin wurde an der Ratte die Reak-tion auf Druckschmerz quantitativ bestimmt (GREENund YOUNG n) und am Kaninchen die Aufhebung derdurch Kneifen am Ohr hervorgerufenen Abwehrreaktion.Als Vergleichssubstanz diente Morphin. Aus den in Ta-belle I zusammengestellten Werten geht hervor, dassSubstitution mit einer Nitrogruppe in Stellung 5 zueiner erheblichen Steigerung der analgetisehen %qrkungfiihrt, w/ihrend dies be[ Substitution in 6-Steltung nichtder Fall [st (Verbindung Nr. 6 und 9). I)erivate mit derDiaethytaminogruppe an der basischen Seitenkette wir-ken im allgemeinen st/irker als die entsprechenden Di-methylaminoverbindungen). Eine weitere Verst~rkungder Analgesie is[ auch durch Einfiihrung einer Methoxy-oder 3,thoxygruppe in para-Stellung des Benzylrestes zu1 L.
GOODNAN,
A. GILMAN und N.
HART,
Fed. Proc. 2, 80 (1943).2 F. M.
BERGER,
Pharmacol. Rcv. l, 23.1
(19-1~).
a E. F. I)OMINo, K. R. UNNA rod J. I':ERWIN, J. Pharmacol. exp.Ther.
lO5,486
(195'2).4 A. HUNGER, J. KEIIRLE, A. ROSS[ ilild K, HOFFMANN, Exper.
1:1,
40O (1957).5 F, GRoss, Helv. physioL Acta 5, C "1l (1917).B A.F. GREEn mMP. A. YmIN% Brit. J. Pharmacol. 6, 572 (1~51).Exper. 26
402
Br~ves communications - Brevi comunicazioni
[ExI'ERIENTIA
VOL. XlII/10]
Tabelle I
Relative analgetische WirkungsintensitSt verschiedener Benzimidaz-olderivate bezogen auf Morphin. Die Zahlen in Klalnmern geben dieabsoluten Morphindosen fit mg/kg an. Die Zahlen
1-14
betreffen diein derTabelle der voranstehenden Mitteilung4 angeffihrten Verbin-dungen.Verbindung Nr.Morphin
t34fi789
1011121314
.m
Maust subkutan
1 (5)
1/1011100321/31/331/i02I0101001000AnalgesieMaus ] Ratte Kaninehen
q
per os I subkutan intravenSs
i
(25)
1/2
51/25I3I015t250
I
(2)
1/10
1
103o1000
1 (5)
1/51/2105
1/2
10101050200
i000
Tabelle II
Mittlere Letaldosen bei intravenSser und peroraler Gabe an derMaus, intraven6se Letaldosis am niehtvorbehandelten und narkoti-sierten Kaninehen sowie atemhemmende Dosis in Urethannarkose(1,4 g/kg subkutan). Alle Dosen in mg/kg.Verbindung LDs0MausNr. intra- per os
V0I]O3
Morphin 200 :1000i 50 -z 50 50050
-
4
50 !500
50 200a 50 I -7 50 5008 50 i 100100 -xo 25 200
11
25 i 40012 t0 250
13
50 10014 1 25Kaninchenmittlere Letaldosis Vermind. deri uicht vor- narkoti- Atemfrequenzbehandelt siert urnS0% (nark.)25050505025502525> 5025500,51,0 0,525,0 10,025,0 10,025,0 keine Hem-mung0,5 0,251,0 0,2550,0 0,50
10,0
2,5O,25 0,1710,0 5,00,5 0,250,2 0,100,1 0,0250,025 0,0100,0025 0,0005erreichen, wobei sich die wirksamsten der bisher darge-stellten Pritparate ergaben.Verlauf und Dauer der Wirkung sind bei den Benzimid-azolderivaten im allgemeinen kfirzer als bei Morphin.Bei t~iglicher subkutaner Injektion an der Ratte nahmdie analgetische Wirkung nach 8-10 Tagen ab, so dasseserforderlieh war, die Dosis zu steigern, um einen gleichenEffekt zu erreichen. Diese Gew6hnung entspricht dembei Anwendung anderer Analgetika an der Ratte und derMaus beobachteten Verhalten.Das Vergiftungsbild der analgetisch stark wirksamenVerbindungen ist an der Maus durch Verminderung derAtemfrequenz, Erregungssymptome, Schwanzph/ino-men und in Subletaldosen durch Krampferscheinungencharakterisiert. Die mittleren Letaldosen liegen fiir diemeisten Derivate bei intraven6ser Gabe zwischen 25 und50 mg/kg, lediglich bei den Verbindungen Nr. 12 und 74/geht mit der Zunahme der Wirkungsintensitiit auch eineSteigerung der ToxizitAt einher, wobei jedoch bei Ver-bindung Nr. 13 und
14
die therapeutische Breite gr6sserist als bei den weniger wirksamen Verbindungen (Ta-belle II). Am Kaninchen und an der IRatte ist das Wir-kungsbild neben der AnMgesie durch eine zunehmendeSedation bis zu Narkosestadium I/II und Miose charakte-risiert. Der Hund zeigt ~ihnliche Symptome wie das Ka-ninehen, wAhrend bei der Katze Erregungserscheinun-gen und ebenso wie unter Morphin eine Mydriase auf-treten. Mit der wirksamsten Verbindung Nr.
74
war amHund mit Dosen yon 0,001 mg/kg intraven6s eine deut-liche Verminderung und mit 0,0025 mg/kg eine voileAufhebung der Schmerzreaktion auf Kneifen am Ohr zuerreichen; gteichzeitig trat Speichelfluss und bei derh6heren Dosis Durchfall auf.Am narkotisierten Tier ist die Toxizit/it erhebtich ge-steigert, der Tod erfolgt an Atemlihmung (Tabetle II).Bei kiinstticher Beatmung sind dagegen die Letaldosenungefihr gteich wie beim nichtnarkotisierten Tier. DieAtemdepression l~isst sich durch Analeptika wie Coraminoder ]3emegrid aufheben. Der Blutdruck des narkoti-sierten Kaninchens und der Katze wird durch Dosen,die zu einer mindestens 50prozentigen Abnahme derAtemfrequenz fiihren, nicht sicher beeinflusst, w~ihrenddie Herzfrequenz um etwa 10-20% abnimmt.Xhnlich wie bei Morphin war ein antipyretischer Ef-fekt der stark analgetisch wirkenden Substanzen am Ka-ninchen gegeniiber der durch Bakterientoxine ausgel6s-ten Temperatursteigerung naehweisbar, jedoch erst inDosen, die ein Mehrfaches der analgetischen Schwellen-dosis betragen und bereits die Atemfrequenz vermin-dern. Das gleiche gilt fiir die entziindungshemmendeWirkung, die sich in einer geringeren 0dembildung beider Senf61chemosis am Kaninchenauge oder naeh In-jektion yon Dextran in die Rattenpfote Aussert.Im Gegensatz zu Morphin rufen die analgetisch wirk-samen Derivate am isolierten Kaninchendarm keineTonisierung hervor, sondern bedingen in Konzentra-tionen yon 10 -4 (g/ml) eine Abnahme der Pendelbewe-gungen. Am isolierten Kaninchenuterus ftihren dagegendie meisten Verbindungen zu einer allerdings schwiiche-ren Tonisierung als Morphin. Spezifische spasmolytischeEigenschaften liessen sieh nicht nachweisen.Die Auffindung dieser neuen Gruppe hochwirksamerAnalgetika zeigt, dass synthetische Verbindungen, ffirdie sich auf Grund der Strukturformel keine Verwandt-schaft zum Morphinmolektil mehr erkennen liisst, einqualitativ sehr Ahnliches Gesamtwirkungsbild wie Mor-phin hervorrufen k6nnen. Die fiir die Schmerzempfin-dung verantwortlichen Substrate des Zentralnerven-systems lassen sich somit offenbar in verh~ltnismiissigunspezifischer Weise aussehalten, und gleichzeitig ver-itndern die in dieser Hinsicht wirksamen Substanzenauch andere Substrate (Atemzentrum, vagale Substrate)in ihrer Aktivit~t. Die Tatsache, dass bisher keine starkwirkenden Analgetika bekannt geworden sind, denen zu-sAtzliche Wirkungen auf Atmung und bestimmte zen-trale parasympathisehe Funktionen fehlen, spricht fiireine Ahnliche Organisation der gleiehzeitig beeinflusstenZellkomplexe.F. GRoss und H. TURRIAN
Forschungslaboratorien der CIBA Ahtiengesellschafl,Pharmazeutische A bteilung, Basel, 26. August 1957.
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Über Benzimidazolderivate mit starker analgetischer Wirkung [Benzimidazole derivatives with strong analgesic effects] – F Goss, H Turrian – Experientia, Oct 1957, 13(10), 401-403 - DOI 10.1007/BF02161117
Über Benzimidazolderivate mit starker analgetischer Wirkung [Benzimidazole derivatives with strong analgesic effects] – F Goss, H Turrian – Experientia, Oct 1957, 13(10), 401-403
Experientia. 1957 Oct 15;13(10):401-3.
[Benzimidazole derivatives with strong analgesic effects].
[Article in German]… (More)
Experientia. 1957 Oct 15;13(10):401-3.
[Benzimidazole derivatives with strong analgesic effects].
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