PERAN BRADIKININ DALAM BIDANG KARDIOVASKULAR

Pendahuluan Bradikinin merupakan polipeptida golongan autakoid yang beraksi secara lokal dan dapat menyebabkan nyeri, vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskuler, dan sintesis PG. Sehingga, bradikinin merupakan mediator yang sangat berperan pada respons inflamasi. Metabolit kinin yang pada awalnya dianggap sebagai produk metabolit inaktif, sekarang telah diketahui peranannya yang penting sebagai mediator yang kuat untuk inflamasi dan nyeri.1 Rocha e Silva pada tahun 1949 melaporkan bahwa asam amino tripsin dan racun ular tertentu beraksi dalam globulin plasma dan akan menghasilkan suatu substansi yang dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan kontraksi usus yang lambat. Karena respons yang lambat tersebut, mereka menyebut substansi ini sebagai bradikinin, yang berasal dari bahasa Yunani, yaitu bradys yang berarti lambat dan kinein yang berarti untuk bergerak.1 Walaupun telah sejak lama diketahui manfaat bradikinin sebagai polipeptida yang berperan pada proses penyembuhan inflamasi, namun sekarang telah diketahui peran bradikinin sebagai mediator penting dalam meningkatkan manfaat terapi dengan Angiotensin Converting Enzyme inhibitors (ACE-inhibitor).2 Bradikinin (vasodilator endogenus yang terjadi dalam pembuluh darah) juga merupakan substrat untuk ACE. ACE merupakan enzim yang akan mengubah

angiotensin I menjadi angiotensin II. Bradikinin berperan pada aksi vasodilatasi pembuluh darah oleh ACE-inhibitor. Dalam hal ini, ACE-inhibitor akan menghambat degradasi bradikinin sehingga akan memperlama efek vasodilatasi dari bradikinin.3 Terdapat banyak manfaat bradikinin dalam bidang kardiovaskular, terutama untuk terapi. Tujuan dari penulisan ini adalah uintuk menambah wawasan mengenai macam-macam peran bradikinin dalam terapi penyakit

kardiovaskular.

II. Pengertian Bradikinin Bradikinin adalah suatu polipeptida rantai pendek dan merupakan agen yang dapat menurunkan tekanan darah pada otot polos pembuluh darah. Bradikinin dibebaskan dari protein plasma spesifik yang terpapar oleh asam amino tripsin atau racun ular. Karena berasal dari protein, maka polipeptida rantai pendek ini tersusun oleh beberapa asam amino. Berikut ini adalah susunan rantai asam amino yang membentuk bradikinin.4 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Gambar 1. Rumus kimia bradikinin Bradikinin merupakan peptida aktif yang mempunyai peran fisiologis pada regulasi lokal aliran darah dan fungsi beberapa organ tubuh, misalnya pada glandula salivarius, pankreas, ginjal, dan jantung. Kinin jantung berperan pada aktivitas reseptor jantung dan dapat menyebabkan pengenalan terhadap nyeri angina.5

III. Pembentukan Bradikinin Pembentukan bradikinin diawali oleh adanya prekallikrein plasma (dalam bentuk tidak aktif), dan diaktivasi oleh tripsin, faktor Hageman, dan kallikrein yang kemudian akan menjadi kallikrein plasma. Kininogen HMW (kininogen dengan berat molekul tinggi), yang merupakan substrat untuk kallikrein plasma, kemudian akan diubah menjadi bradikinin. Kininogen yang merupakan prekursor kinin, terdapat dalam plasma, cairan limfe, dan cairan interstisial. Sementara kerja kininogen HMW hanya terbatas pada aliran darah sirkulasi dan merupakan substrat yang penting untuk kallikrein plasma.6

IV. Distribusi dan Lokasi Bradikinin Bradikinin mempunyai dua buah reseptor, yaitu reseptor bradikinin B1 dan reseptor bradikinin B2. Reseptor bradikinin B1 berperan dalam inflamasi, terutama akan meningkat pada keadaan patologis otot polos pembuluh darah. Selain itu, reseptor bradikinin B1 akan meningkat jika terjadi perubahan fisiologis, misalnya trauma dan kerusakan jaringan. Sedangkan reseptor bradikinin B2 selain berperan penting pada sistem kardiovaskular, reseptor tersebut dapat mengikat bradikinin dan kallidin. Baik reseptor bradikinin B1 maupun reseptor bradikinin B2 terdapat pada selsel endothel otot polos pembuluh darah arteri dan vena.1,2

IV. Mekanisme Kerja dan Aksi Bradikinin Reseptor bradikinin B1 dan reseptor bradikinin B2 akan menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah vena. Reseptor bradikinin B1 akan menyebabkan respons penekan, sedangkan reseptor bradikinin B2, yang tergantung endothel, akan menyebabkan terjadinya vasodilatasi pada pembuluh darah. Reseptor bradikinin B2 dapat menyebabkan vasodilatasi pada pembuluh darah arteri, kecuali pada arteri umbilikalis. Hal ini disebabkan oleh karena pada pembuluh darah arteri yang lainnya, proses vasodilatasi terjadi karena adanya aktivasi adenilat siklase. Sedangkan pada arteri umbilikalis, bradikinin akan merangsang produksi siklik-GMP. Sensitivitas pembuluh darah terhadap reseptor bradikinin B1 dan reseptor bradikinin B2 sangat tergantung pada tinggi rendahnya dosis kinin yang diberikan dan lamanya paparan terhadap kinin.7

V. Manfaat Bradikinin dalam Bidang Kardiovaskular Secara umum, bradikinin dapat menimbulkan efek vasodilatasi nyata dalam pembuluh darah. Dalam hal ini, bradikinin sepuluh kali lebih kuat daripada histamin dalam memberikan efek vasodilatasi pembuluh darah pada beberapa organ tubuh, misalnya adalah ginjal dan jantung. Proses vasodilatasi tersebut terjadi karena ada dua mekanisme, yang pertama yaitu adanya penghambatan secara langsung pada otot polos arteriola oleh bradikinin. Mekanisme yang kedua adalah melalui pelepasan vasodilator prostaglandin, misalnya adalah PGE2 dan PGI2.1,6

1. Efek Bradikinin dalamVasodilatasi Pembuluh Darah Bila disuntikkan secara intravena, bradikinin akan menyebabkan penurunan tekanan darah dengan cepat karena mekanisme kerja vasodilator peptida. Respon hipotensi ini berlangsung sangat singkat. Sifat reversibel cepat dari respon hipotensi terhadap bradikinin dapat terjadi terutama karena adanya peningkatan refleks dalam denyut jantung, curah jantung, dan kontraktilitas miokardium. Dilatasi arteriola yang dihasilkan oleh bradikinin akan menyebabkan peningkatan tekanan darah dan aliran darah dalam lapangan kapiler pembuluh darah, jadi kemudian akan menyokong aliran cairan dari darah ke jaringan. Efek ini dipermudah oleh peningkatan permeabilitas kapiler, yang disebabkan oleh adanya kontraksi sel endotel dan pelebaran sambungan intersel, serta oleh adanya peningkatan tekanan vena sekunder terhadap kontraksi vena.6 Bradikinin dapat menginduksi vasodilatasi sistemik yang akan menyebabkan penurunan tajam pada tekanan sistolik dan diastolik yang dimediasi oleh oksida nitrit. Oksida nitrit diproduksi dari sel endotel. Namun, bradikinin secara langsung dapat menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah yang sel endotelnya mengalami kerusakan.1 Sebuah penelitian oleh Gainer, Morrow, Loveland, King, dan Brown, menyebutkan bahwa secara substansial, bradikinin berperan pada efek vasodilatasi dari ACE-inhibitor. Hal ini terbukti dari pemberian terapi kombinasi antara icatibant dan ACE-inhibitor, dalam hal ini adalah kaptopril, akan menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah sebesar 53%.2

ACE-inhibitor akan meningkatkan level bradikinin dalam jaringan dan plasma. Beberapa efek yang menguntungkan dari ACE-inhibitor pada jantung dimediasi oleh peningkatan level bradikinin yang diproduksi secara lokal oleh jantung.1

2. Efek Bradikinin dalam Terapi Hipertensi Bradikinin sangat berperan pada aksi anti-hipertensif ACE-inhibitor secara cepat pada penderita hipertensi yang tergantung renin. Hal ini dapat dibedakan pada keadaan yang lain, bahwa pemberian bradikinin pada terapi ACE-inhibitor untuk mengobati penyakit hipertensi spontan, tidak mempengaruhi atau memperkuat aksi anti-hipertensif dari obat ACE-inhibitor, yang mengindikasikan bahwa bradikinin tidak berperan pada aksi anti-hipertensif obat ACE-inhibitor yang diberikan pada penderita hipertensi yang tidak tergantung pada renin. Hal inilah yang menjadikan alasan kenapa bradikinin hanya berperan penting untuk memperkuat aksi antihipertensif dari obat ACE-inhibitor pada hipertensi yang tergantung renin, disebabkan oleh perbedaan patofisiologi, yaitu hanya berperan pada hipertensi dengan jumlah renin rendah sampai normal sajalah yang dapat terpengaruh oleh mekanisme vasodilatasi dari bradikinin.1,2 Weil, Ptanta, dan Rackow juga menyebutkan bahwa tidak ditemukan adanya defisiensi kallikrein atau bradikinin sistemik pada pasien dengan hipertensi esensial. Hal ini menunjukkan bahwa bradikinin sangat penting peranannya dalam mencegah terjadinya hipertensi esensial.8

3. Efek Bradikinin dalam Gagal Jantung Pemberian terapi ACE-inhibitor pada pasien gagal jantung akan memblok pemecahan bradikinin yang pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya vasodilatasi pembuluh darah, natriuresis, dan perbaikan struktur miokardium karena adanya kerusakan yang disebabkan oleh gagal jantung. Penggunaan terapi ACE-inhibitor yang dikombinasikan dengan angiotensin-reseptor bloker dapat memberikan keuntungan pada manfaat terapeutik, yaitu akan mengakumulasikan jumlah bradikinin dan menghilangkan pengaruh dari angiotensin II, sehingga akan memberikan efek vasodilatasi yang lebih kuat. Jika angiotensin-reseptor bloker digunakan sebagai terapi tunggal dalam mengobati gagal jantung, maka inaktivasi bradikinin akan menjadi normal, tanpa adanya efek akumulasi bradikinin yang disebabkan oleh penggunaan ACE-inhibitor. Pada pasien gagal jantung, pemberian terapi kombinasi antara ACE-inhibitor dan angiotensin-reseptor bloker tidak memberikan perubahan berarti pada kapasitas latihan, kualitas hidup, atau pada pengukuran fisiologis hemodinamik atau neurohormon pada pasien. Tapi dengan adanya efek vasodilatasi yang disebabkan oleh akumulasi bradikinin, diharapkan akan mempercepat perbaikan miokardium pasien.9

4. Efek Bradikinin dalam Hipertrofi Ventrikel Kiri Pemberian terapi ACE-inhibitor pada pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri post-infark miokard, dengan sistem kallikrein-kininogen-kinin yang normal, akan memberikan efek yang menguntungkan. Karena pada pasien hipertrofi ventrikel kiri

dengan defisiensi kinin Brown-Norway, pemberian terapi ACE-inhibitor, misalnya dengan pemberian ramipril, tidak dapat mengurangi ukuran infark. Hal ini memperlihatkan bahwa dengan adanya sistem kallikrein-kininogen-kinin yang normal pada pasien hipertrofi ventrikel kiri, hal ini sangat dibutuhkan pada pemberian terapi ACE-inhibitor agar dapat memberikan efek kardioprotektif yang menguntungkan. Efek kardioprotektif tersebut lebih banyak dimediasi oleh potensiasi bradikinin daripada oleh inhibisi angiotensin II. Lebih lanjut, pada pasien dengan defisiensi parsial atau total pada reseptor bradikinin B2 akan menderita hipertrofi ventrikel kiri, atau hipertrofi yang terkompensasi, atau menderita gagal jantung. Hal ini membuktikan betapa penting peran bradikinin pada perbaikan struktur dan fungsi miokardium.2

5. Efek Bradikinin pada Fungsi Endotel Pembuluh Darah Bradikinin sangat berperan dalam efek vaskular obat ACE-inhibitor dengan cara meyebabkan vasodilatasi berkelanjutan pada tonus arteri koronaria. Gangguan pada tingkat produksi bradikinin dalam dinding pembuluh darah, misalnya pada gangguan reaktivitas endotel terhadap peptida ini, dihubungkan dengan adanya faktor risiko terhadap terjadinya penyakit jantung koroner, misalnya adalah hipertensi, diabetes melitus, dan hiperkolesterolemia. Bradikinin, melalui aktivasi sel endotel secara langsung maupun tak langsung, merupakan regulator penting pada vasodilatasi dan interaksi antara dinding pembuluh darah dan sel darah.2

6. Efek Bradikinin pada Timbulnya Refleks Bezold Refleks Bezold merupakan refleks terjadinya bradikardi dengan mediasi vagal dan penurunan tekanan darah. Mekanisme terjadinya refleks ini salah satunya adalah dengan memberikan injeksi bradikinin, yang kemudian akan merangsang reseptor untuk refleks Bezold selama terjadinya iskemia jantung, sehingga akan menimbulkan bradikardi dan hipotensi pada infark miokard inferior stadium awal. Perubahan hemodinamik yang sama juga terjadi pada injeksi bradikinin ke dalam arteri koronaria kanan. Respon refleks ini dimediasi oleh nervus vagal.1 Kesimpulan Selama ini bradikinin telah diketahui sangat berperan penting dalam respons inflamasi, namun ternyata bradikinin juga berperan penting dalam terapi penyakit kardiovaskular, dengan kemampuannya sebagai vasodilator kuat pada pembuluh darah. Peran penting bradikinin dalam terapi penyakit kardiovaskular antara lain adalah aksinya dalam menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah, terapi hipertensi, terapi gagal jantung, dan terapi hipertrofi ventrikel kiri. Selain itu, bradikinin juga berperan pada fungsi endotel pembuluh darah dan timbulnya refleks Bezold.

DAFTAR PUSTAKA
1. Babe KS, Serafin WE. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th edition. McGraw Hill. Tennessee. 1995. Hal 593-597 2. Perez M, Molinaro G, Adam A. Bradykinin, an Important Mediator of The Cardiovascular Effects of Metallopeptidase Inhibitors: Experimental and Clinical Evidences. Journal of Clinical Basic Cardiology. 2001. 4:39-43. 3. Laurence DR, Bennet PN, Brown MJ. Clinical Pharmacology. 8 th edition. Longman Singapore Publishers. Singapore. 1997. Hal 430-431. 4. Rodwell WR. Harpers Review and Biochemistry.18th edition. Lange Medical Publications. California. 1981. Hal 28. 5. Hurst IW, Schlant RC. The Heart, Arteries and Veins. 7th edition. Mc Graw-Hill Inc. New York. 1990. Hal 446. 6. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 4th edition. Appleton and Lange. Connecticut. 1989. Hal 221-222. 7. Loscalzo J, Creagen MA, Dzan VJ. Vascular Medicine, a Textbook of Vascular Biology and Disease. 1st edition. Little Brown and Company. Boston. 1992. Hal 88-89. 8. Weil MH, Ptanta MV, Rackow EC. Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine. 3rd edition. W.B. Saunders Company. Philadelphia. 1988. Hal 836. 9. Scow DT, Smith EG, Shaughnessy AF. Combination Therapy with ACE Inhibitors and Angiotensin-Receptor Blockers in Heart Failure. American Family Physicians. Nov 1, 2003. Vol 68:1795-1796. 10. Sokolow M, McIlroy MB, Cheitlin MD. Clinical Cardiology. 5th edition. Appleton and Lange. Connecticut. 1990. Hal 30.

10