CURS 5 ASOCIEREA MEDICAMENTELOR Asocierea medicamentelor este factorul care creaz premisa unor multiple interaciuni.

Farmaconii pot coexista n aceeai formul (de ex., Vetramicin, Pododermin etc), dar pot fi administrai i separat. Asocierele medicamentoase pot avea i efecte terapeutice favorabile cnd se urmrete potenarea aciunii printr-o intensificare a efectului sau o prelungire a duratei. Interaciunile dintre farmaconi se pot produce naintea ptrunderii lor n organism i se datoresc unor fenomene de ordin fizico chimic, respectiv precipitare, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen, modificarea culorii etc., caz n care se numesc incompatibiliti. Problema incompatibilitilor se pune frecvent, acestea putnd determina modificarea proprietilor terapeutice (mergnd de la diminuare pn la inactivare sau chiar apariia de produi toxici) sau realizarea unor forme farmaceutice necorespunztoare. Incompatibilitile sunt actualmente frecvente pentru soluiile injectabile, n condiiile cnd acestea se amestec n sering i, mai ales, atunci cnd se prepar perfuzii intravenoase coninnd glucoz, electrolii, hidrolizate proteice, vitamine, antibiotice i alte medicamente. Exemple: - Penicilina G potasic este incompatibil cu: acidul ascorbic, vitamina B, aminofilin, Ringer lactat; Vitaminele B i C sunt incompatibile cu: aminofilin, antibiotice; Calciu clorur, gluconat sunt incompatibile cu: bicarbonat de sodiu, tetracicline, cefalotin,

prometazin, sulfat de magneziu. Aceste incompatibiliti, puin cunoscute, impun limitarea n msura posibilului a amestecului farmaconilor n sering i n flaconul de perfuzie. I. Interaciuni de ordin farmacocinetic (apar dup ptrunderea medicamentelor n organism). Farmaconii asociai i pot modifica comportarea farmacocinetic la nivelul proceselor de absorbie, distribuie, metabolizare i excreie. Interaciuni n procesul de absorbie. n aceast faz pot apare modificri ale cantitii de farmacon absorbit (a biodisponibilitii scderea sau creterea fraciei absorbite) sau ale vitezei de absorbie. Scderea fraciei absorbite a unui medicament de ctre alt medicament poate avea drept consecin diminuarea sau anularea eficacitii terapeutice. Creterea cantitii absorbite are drept consecin mrirea efectului, dar i a riscului apariei de reacii toxice. n general, modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt medicament se poate datora inactivrii (modificrile de pH ale sucurilor digestive: pH-ul acid pentru medicamentele slab bazice, cel alcalin pentru medicamente slab acide - scad absorbia deoarece forma ionizat este neliposolubil i trece greu prin membrane), formrii de complexe neabsorbabile n intestin (de ex., tetraciclina formeaz chelai insolubili sau inactivi cu metalele bi sau trivalente- Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+), modificrii motilitii gastrointestinale (scdere - indus de parasimpatolitice: atropin etc, cu favorizarea absorbiei-lente; cretereindus de purgative, cu scderea absorbiei) sau interferrii procesului de epurare n tubul digestiv i la primul pasaj hepatic (modificarea fluxului sanguin hepatic scdere, cu creterea concentraiei plasmatice de

farmacon i, posibil, a reaciilor adverse; efectului terapeutic).

cretere, cu reducerea concentraiei plasmatice i implicit a

Interaciuni n faza de transport i distribuie. Au loc prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Deplasarea depinde de afinitile relative ale celor dou medicamente pentru locurile de legare i de concentraiile lor plasmatice. Competiia devine operant cnd locurile de legare de pe macromoleculele proteice sunt aproape saturate (cuplate n proporie de peste 90 %). Asocierea unor astfel de medicamente, care au o afinitate mare pentru proteinele plasmatice, poate deplasa o parte din moleculele legate, crescnd procentul de molecule libere, deci implicit concentraia plasmatic a farmaconului. De reinut. Cnd indicele terapeutic al farmaconului este mic, concentraia plasmatic poate atinge niveluri periculoase, avnd drept rezultat apariia fenomenelor toxice. De ex., afinitatea mare pentru proteinele plasmatice a unor anticoagulante orale - Warfarina se leag n proporie de peste 99 % - , iar asocierea cu fenilbutazon, cloralhidrat, sulfafenazol duce la mrirea formei libere a anticoagulantelor, respectiv le cresc efectul, cu un risc mare de accidente hemoragice. Interaciuni n procesul metabolizrii medicamentelor. Interaciunile medicamentoase la nivelul procesului de metabolizare se datoresc inhibiiei sau induciei enzimatice. a. Interaciuni prin inhibiie enzimatic Unele medicamente inhib enzimele metabolizante, respectiv enzimele microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. Consecutiv, este redus metabolismul (clearance-ul) hepatic i crete concentraia plasmatic a farmaconilor, care, n mod obinuit, se transform sub aciunea acestor enzime. De ex., oxidarea fenitoinei este inhibat de anticoagulantele orale, cloramfenicol i izoniazid, care cresc riscul reaciilor toxice la aceasta. b. Interaciuni prin inducie enzimatic Un numr relativ mare de medicamente au proprieti inductoare asupra enzimelor microzomiale, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Inducia provoac creterea clearance-ului i micorarea concentraiei plasmatice a medicamentelor, care n mod normal sunt biotransformate sub aciunea enzimelor respective. Consecutiv, efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. n cazul cnd biotransformarea determin apariia de metabolii mai activi, efectul poate fi crescut, eventual apar reacii toxice. Printre medicamentele inductoare enzimatice importante clinic sunt barbituricele, fenitoina, rifampicina, griseofulvina. De ex., rifampicina stimuleaz metabolizarea i scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a glucocorticoizilor i estrogenilor, putnd fi cauz de eec terapeutic cnd se asociaz acestor medicamente. La om, administrat la bolnavii cu dependen la metadon, rifampicina poate declana simptome de abstinen, prin scderea semnificativ a cantitii de opioid din organism. Interaciuni n procesul de eliminare renal. Acest proces are loc numai pentru moleculele libere; deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizeaz eliminarea urinar. Diureticele, mrind fluxul de urin, cresc eliminarea medicamentelor prin interferarea reabsorbiei lor tubulare.

Modificarea pH-ului urinei influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor sau metaboliilor acizi sau baze slabe, crora le modific proporia formei neionizate i ionizate. n cazul medicamentelor cu molecul slab bazic, alcalinizarea urinei cu doze mari de bicarbonat crete proporia formei neionizate, mrind reabsorbia tubular. Medicamentele slab acide se elimin urinar mai puin cnd urina este acid soluia o reprezint alcalinizarea urinei. II. Interaciuni de ordin farmacodinamic. Interaciunile farmacodinamice implic intervenii la nivel molecular sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe. Din punct de vedere al efectelor farmacodinamice, asocierile medicamentoase pot fi: sinergice, atunci cnd farmaconii acioneaz n acelai sens; antagonice, cnd acioneaz n sens contrar; indiferente.

n cadrul interrelaiilor sinergice se disting: adiia, cnd efectele se sumeaz i potenarea, cnd efectul global este mai mare dect suma efectelor pariale. Antagonismul poate fi parial, cnd efectul global este mai mic dect suma efectelor pariale i total, atunci cnd efectul global este nul. Sinergismul de adiie se manifest cnd cele 2 substane asociate acioneaz agonist deplin asupra acelorai farmacoreceptori. Efectele se sumeaz astfel nct efectul total este mai mic sau egal cu suma substanelor respective luate separat. De ex., efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al substanelor parasimpaticomimetice, care acioneaz aupra receptorilor muscarinici, se sumeaz atunci cnd acestea se asociaz ntre ele. De reinut. Asocieri de acest fel nu sunt obinuit justificate. Sinergismul de potenare. Apare la asocierea unor substane ce acioneaz n acelai sens dar pe receptori diferii. Efectul asocierii este mai mare dect suma algebric a aciunilor individuale luate separat. De ex., pregtirea preoperatorie cnd se asociaz deprimante SNC cu hipnotice, neuroleptice, anestezice generale i tranchilizante. Prin asocierea corespunztoare se pot obine efecte favorabile cu doze mici de substan ceea ce duce la scderea incidenei efectelor adverse. Alteori asocierile pot duce la accidente grave. De ex., producerea de intoxicaii acute la persoanele ce utilizeaz tranchilizante i alcool (n doze mici chiar) prin potenarea efectului inhibitor al alcoolului asupra SNC, care poate duce la com i chiar moarte. Asocierile antagonice au la baz interaciuni n care medicamentele asociate acioneaz n sens opus, ducnd la diminuarea, anularea sau inversarea efectelor. Antagonismul poate fi rezultatul unor mecanisme diferite: Antagonism de tip competitiv. Antagonitii competitivi se fixeaz i se desprind repede, continuu, de pe aceeai receptori, far s i acioneze; antagonistul nu are activitate intrinsec i antagonizeaz specific substanele agoniste corespunztoare. Probabilitatea fixrii de receptori a celor 2 farmaconi este n funcie de cantitatea lor (biodisponibilitate) i de afinitate.

De exemplu, pentru acelai tip de receptori muscarinici acetilcolina este agonist (prezint afinitate i eficacitate; vezi cursul 4), atropina este antagonistul, fr a avea activitatea intrinsec de a declana reaciile enzimatice care s duc la activizarea receptorului. Exemple de antagonism competitiv: antagonizarea efectelor muscarinice ale parasimpaticomimeticelor prin atropin, a efectelor stimulante beta-adrenergice ale izoprenalinei prin propranolol, a efectelor histaminei prin antihistaminice, a efectelor morfinei prin naloxon. Propranololul, de exemplu, mpiedic efectul tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rmne ns capabil s mreasc frecvena inimii. Antagonismul competitiv, de tip antidot, se poate referi la efecte utile terapeutic, contraindicnd asocierea celor 2 tipuri de medicamente, dar i la efecte nedorite sau fenomene toxice, ceea ce indic asocierea agonitilor i antagonitilor. De exemplu, atropina, n doze mari, este indicat n tratamentul intoxicaiilor cu pilocarpin sau nalorfina, n intoxicaia cu opioide. Antagonism de tip necompetitiv. Antagonitii necompetitivi blocheaz receptorii, astfel nct agonitii, chiar n concentraii foarte mari, nu pot deplasa antagonistul (fenomenul este reversibil). De ex., fenoxibenzamina (un blocant alfa adrenergic; vasodilatator) antagonizeaz necompetitiv (dar reversibil) efectele stimulatoare ale noradrenalinei, neurotransmitor simpatic, asupra musculaturii netede vasculare. Agonitii pariali, administrai n doze mari, antagonizeaz efectul agonitilor deplini, ocupnd receptorii n locul acestora, pentru o activitate intrinsec comparativ mai mic. De ex., antagonismul dintre nalorfin (agonist parial) i morfin (agonist deplin), folosit n intoxicaia acut cu morfin i cu alte substane opioide. Moleculele de medicament se pot fixa i pe alte poriuni ale receptorilor dect suprafaa activ. Aceast fixare poate determina modificri de tip alosteric ale suprafeei active, cu consecine asupra legrii altor substane de aceasta i asupra acionrii receptorului. Efecte de acest fel pot explica interrelaii agonistantagonist care nu se conformeaz legii aciunii maselor, ca i unele fenomene de potenare. III. Asocieri indiferente. Medicamentele asociate nu se influeneaz.

DE REINUT Avantajele asocierilor medicamentoase: sumarea sau potenarea efectelor terapeutice (nu i a celor toxice), prin administrarea de doze mici din medicamentele asociate cu eficien mare, avnd i un avantaj economic; evitarea apariiei de tulpini microbiene chimio -, sulfamido -, antibio -, respectiv helmintorezistente; antagonizarea efectelor adverse sau pentru antagonizarea tuturor efectelor, situaie util n caz de intoxicaie prin supradozare. Dezavantajele asocierilor medicamentoase: crete numrul de reacii adverse proporional cu numrul de medicamente asociate i cu durata tratamentului; suprasolicitarea proceselor de transport, metabolizare - biotransformare sau eliminare n cazul asocierii a dou substane cu acelai caracter farmacocinetic.

II. Factori care depind de organism Specia. Diferitele specii de animale manifest deosebiri din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic. Sunt, de asemenea, incriminai factori genetici sau morfopatologici. De ex., morfina determin inhibiia (sedaie) SNC la om, cine i cal, n timp ce la pisic i rumegtoare este stimulant SNC. Cloralhidratul (narcotic injectabil) este foarte eficient la cal, dar este greu suportat de vac. Factori genetici: Cabalinele i rasele de cini ciobnesc sunt sensibile la Ivomec ul (Ivermectin s.a.) injectabil, datorit permeabilitii barierei hemato-meningeale. Sexul. n general, femelele sunt mai sensibile la aciunea medicamentelor, caz n care dozele vor fi diminuate cu 5 10 % , iar la cele gestante cu 15 % fa de mascul. De ex., efedrina produce mai mult nelinite i tremurturi musculare la femele, deoarece esutul adipos este mai bogat, iar aici procesele metabolice sunt mai reduse.Aceast diferen se poate explica i datorit diferenelor hormonale. Calea de administrare. Aceasta poate influena calitatea aciunii medicamentului n ceea ce privete potena, perioada de laten i durata aciunii. Perioada de laten crete n ordinea IV < IM < SC < PO. Durata de aciune este direct proporional cu latena. Potena - pentru aceeai substan administrat n doze egale, pe ci diferite, efectul crete n ordinea: PO < SC < IM < IV. Unele substane medicamentoase pot avea aciune farmacodinamic deosebit de la administrarea pe ci diferite. De ex., sulfatul de magneziu pe cale PO (oral) este purgativ osmotic, iar injectat IV este deprimant SNC. Xilina administrat local este anestezic, iar IV antiaritmic. Vrsta. Animalele foarte tinere i cele foarte btrne necesit n general administrarea unor doze diminuate de medicament (cuprinse ntre 20 40 % la cele batrne i 30 40 % la tineretul animalelor mici, iar la cel al animalelor mari, pn la un an, cu 50 70 %) - datorit disfunciilor organice (funciile hepatice i renale sunt deficitare). Starea fiziologic i patologic. Medicamentele ocitocice au efecte destul de slabe sau chiar nule asupra uterului negestant i foarte mari la cel gestant, deci unele substane medicamentoase acioneaz numai n cazul existenei unei stri patologice. De ex., aciunea antipireticilor (scad febra) i aciunea cardiotonicelor care au un efect inotrop pozitiv doar n insuficiena cardiac. n unele stri patologice, aciunea unor medicamente poate fi modificat datorit unor tulburri privind unele etape ale farmacocineticii. De ex., tranzitul intestinal accelerat scade absorbia medicamentelor ce se absorb la acest nivel. Starea de obezitate a animalelor ngrate modific distribuia medicamentelor liposolubile. n concluzie, organismul cu diferite dereglri funcionale este mai sensibil la aciunea medicamentului dect cel sntos, dar i efectele toxice pot aprea mai uor. III. Factori externi (de mediu) Temperatura i umiditatea. Cnd temperatura i umiditatea sunt mari i deci procesele metabolice scad, biotransformarea are loc mai lent, iar aciunea este mai intens i de durat mai lung. Altitudinea. La altitudine mare i presiune sczut, scade capacitatea organismului de a metaboliza substanele.

Lumina. Lumina are efect stimulant asupra SNC. Dac este prea intens duce la accelerarea efectelor substanelor excitante i scderea efectelor substanelor deprimante. n acest sens acioneaz i zgomotul. Factorul social. Amfetamina (excitant SNC) administrat la oareci inui n cuti are o toxicitate mai mare dect la cei ce stau izolai. Fenomenul s-ar datora stresului efectul de grup. Timpul administrrii. Este recomandabil s fie respectat timpul optim de administrare pentru fiecare medicament. De ex., medicamentele administrate oral, la animale cu tubul digestiv plin, au aciune iritant mai mic (antiinflamatoare, digitalice, preparate cu fier, cu potasiu etc).

FARMACOTOXICOLOGIA

Farmacotoxicologia se ocup cu studiul problemelor pe plan aplicativ, a efectelor adverse. Orice medicament poate produce pe lng aciunea farmacodinamic util, urmrit n terapeutic, i o serie de alte efecte nedorite, toxice, secundare. Reaciile adverse la medicamente sunt reacii nocive, duntoare, nedorite, care apar la dozele utilizate obinuit la animal. n general, exist o relaie direct ntre intensitatea efectului farmacodinamic i a riscului de apariie a fenomenelor nefavorabile. Necunoaterea acestor reacii adverse, ct i a mijloacelor necesare de prevenire i combatere a lor, poate duce la tulburri patologice. Riscul apariiei reaciilor adverse impune la ora actual o testare farmacologic preclinic, urmrirea atent a eventualelor reacii secundare n timpul evalurii clinice i dup aceea. Posibilitatea apariiei reaciilor adverse este mai mare la animalele tinere i btrne i la femele. Tipuri de reacii adverse: 1. Reacii secundare 2. Reacii toxice 3. Intolerana (reacii idiosincrazice) 4. Tolerana (obinuina) 5. Efecte adverse asupra reproducerii 6. Efecte mutagene 7. Efecte cancerigene 1. Reacii secundare. Sunt consecina aciunii farmacodinamice. Ele sunt uneori nedorite, alteori cutate, adesea inevitabile. De ex., somnolena dup administrarea de antihistaminice (romergan - aciunea principal este cea antihistaminic) sau hiposalivaia i uscciunea gurii dup atropinizare. 2. Reacii toxice. Sunt tulburri funcionale sau morfologice (leziuni ale diferitelor aparate i sisteme), diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite. Aceste reacii sunt dependente de doz i pot avea o intensitate diferit.

O serie de factori favorizeaz apariia efectelor toxice: toxicitatea mare i indicele terapeutic mic al unor substane (streptomicina, kanamicina, gentamicina) unde dozele terapeutice mari coincid cu dozele ototoxice, nefrotoxice i neurotoxice; folosirea unor ci de administrare nepotrivite. Interaciunile medicamentoase determin uneori fenomene toxice, datorit unor relaii de sinergism sau potenare, prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic. De ex., potenarea trachilizantelor de ctre alcool. Exist i factori dependeni de animalul bolnav: reactivitatea individual; dificulti de metabolizare i eliminare; starea patologic.

Aceste efecte adverse toxice se pot manifesta la nivelul oricrui esut, aparat, sistem i pot fi tulburri: morfologice i funcionale. Exemple: la nivelul tegumentului erupii; la nivelul aparatului digestiv nausee, vom, colici; la nivelul ficatului efecte toxice directe asupra celulei hepatice; la nivelul SNC nevrite; la nivelul sngelui anemie, tromboz; la nivelul inimii aritmii, leziuni degenerative.

Aceste efecte toxice sunt favorizate de supradozare. 3. Intolerana (reacii idiosincrazice). Se manifest printr-un rspuns anormal, cantitativ i calitativ la un medicament. Aceste reacii neobinuite sunt independente de doz. Intolerana poate fi: congenital i dobndit a. Intolerana congenital (idiosincrazia). Reacie advers, manifestat printr-un rspuns neobinuit calitativ anormal, constnd n efecte diferite de aciunea farmacodinamic proprie i care apare la anumii indivizi. Se produce ca urmare a unor particulariti genetice, nnscute. Se poate manifesta la prima administrare a medicamentului sau la scurt timp de la nceputul tratamentului. Anomaliile enzimatice, calitative i cantitative pot fi: manifeste sau latente. Astfel, rspunsurile anormale la medicamente pot servi ca indici pentru detectarea defectelor genetice (cu studiul lor se ocup farmacogenetica). Exemple: apariia hemolizei la unele animale tratate cu doze obinuite de fenacetin, fenotiazin, sulfamide, nitrofurantoin. Substratul biochimic este reprezentat de deficitul n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz a hematiilor, respectiv scderea marcant a glutationului redus, factor critic pentru meninerea integritii membranelor acestor celule. Alte animale reacioneaz prin methemoglobinemie la doze terapeutice de fenacetin, nitrii, sulfamide. Hipertemia malign, ntlnit frecvent la porc, este provocat de unele anestezice generale i se datoreaz, modificrii capacitii de legare a ionilor de calciu la nivelul celulelor musculare striate.

b. Intolerana dobndit. Determinantul antigenic poate fi uneori un metabolit al medicamentului, aa cum este derivatul peniciloil n cazul penicilinelor. Antigenul activeaz sistemul imun i ia natere astfel o serie de imunoglobuline care funcioneaz ca anticorpi. Ca urmare, reaciile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorit interveniei unor mecanisme imune. Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de timp (5 -14 zile sau chiar mai mult n cazul tratamentelor ndelungate) pn la instalarea strii de hipersensibilitate. Exist mai multe tipuri de reacii alergice: 1. Reacii alergice de tip anafilactic (imediat), sau de tip I. n cadrul acestor reacii anticorpii, reprezentai de imunoglobulinele E, se fixeaz la suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Consecutiv, sunt eliberai mediatori umorali (substane tisulare active) histamin, kinine, leucotriene, prostaglandine, care sunt de fapt mediatorii chimici ai alergiei. Manifestarea acut, cu caracter general a alergiilor de tip I, este ocul anafilactic. Simptomele se dezvolt n cteva minute i constau n dispnee acut, chiar sufocare prin bronhospasm i edem laringian, hipotensiune, colaps. Alte manifestri clinice de alergie anafilactic, mai puin grave i mai frecvente, sunt urticaria, edemul angioneurotic, rinita seroas, astmul bronic, semnalate mai ales pentru peniciline. 2. Reacii alergice de tip citolitic, sau de tip II. Antigenul este implantat pe celul sau este chiar intrinsec celulei. Aceste reacii de tip citolitic au loc la nivelul elementelor figurate ale sngelui. Datorit reaciilor antigen anticorp se produce aglutinarea celulelor sanguine, care favorizeaz liza elementelor figurate. Reaciile de tip citolitic sunt, de exemplu: anemiile hemolitice; trombocitopeniile; granulocitopeniile. 3. Reaciile alergice prin complexe imune. Se produc o serie de complexe ntre antigenii i anticorpii circulani, care se fixeaz la nivelul vaselor mici, activeaz complementul i declaneaz fenomenul inflamator. Ca manifestri clinice se pot meniona: febr, artralgii, urticarie etc. 4. Reacii alergice de tip celular (ntrziat). Se produce o sensibilizare a limfocitelor T cu eliberarea de limfokine care genereaz inflamaie, edem local i se manifest ndeosebi la nivel cutanat. n cazul reaciilor alergice se va interveni cu antihistaminice (IV, IM), adrenalin (IV) sau cu preparate cortizonice (n oc anafilactic hemisuccinat de hidrocortizon), administrate sistemic sau local, pentru a combate vasodilataia. 5. Tolerana. Se caracterizeaz printr-o sensibilitate sczut sau absena sensibilitii unui individ sau specii la unele aciuni ale medicamentului. Tolerana poate fi: congenital i dobndit. 1. Tolerana congenital (nnscut). Se manifest imediat dup ftare i poate fi caracteristic unei specii. De ex., iepurele tolereaz mari cantiti de atropin datorit enzimei atropinestereaz. 2. Tolerana dobndit. Este mai frecvent i se poate manifesta n orice moment al vieii animalului. Se explic, fie prin scderea absorbiei substanei, fie printr-o accelerare a biotransformrii i/sau eliminrii, dar i printr-o scdere a sensibilitii celulelor int. Tolerana dobndit prezint mai multe aspecte particulare:

- Obinuina diminuarea treptat a efectelor medicamentelor respective n urma administrrii repetate. Este un fenomen reversibil, disprnd dup un timp, n cazul cnd se ntrerupe administrarea substanelor incriminate. Majoritatea substanelor cu toleran dobndit se refer la medicamente cu aciune asupra SNC sau asupra muchilor netezi (barbiturice etc). - Midridadismul desemneaz capacitatea unui organism de a suporta, fr simptome deosebite, administrarea unor cantiti progresiv crescute dintr-o substan, doze care la prima administrare ar produce efecte toxice. !!!De ex., fumtorii care suport doze din ce n ce mai mari de nicotin. 3. Tolerana ncruciat. Se produce ntre dou sau mai multe medicamente. Administrarea cronic de alcool etilic absolut, determin scderea reaciei organismului la aciunea narcoticelor. 4. Tahifilaxia. Numit i toleran acut, const n scderea progresiv a intensitii efectelor unor doze constante dintr-o substan, prin administrarea repetat la intervale scurte de timp. Se poate dezvolta rapid n timp, este de scurt durat i poate ajunge pn la dispariia efectelor pentru care se administreaz. Prin ntreruperea administrrii se redobndete repede sensibilitatea iniial. De ex., efedrina. 6. Efecte adverse asupra reproducerii. Prima condiie ca un medicament s acioneze asupra embrionului i a fetusului este s traverseze placenta. Permeabilitatea barierei placentare crete pe msura progresrii sarcinii. Deci, majoritatea medicamentelor vor fi capabile s strbat placenta prin difuziune. Astfel, prescrierea de medicamente, chiar i n cazuri acute, este justificat de necesitatea de a trata anumite stri patologice ale femelei mam. Medicamentele administrate la femela gravid pot aciona toxic asupra embrionului. Termenul de teratogen se refer la capacitatea unor medicamente de a produce malformaii anatomice majore. Acest efect este condiionat de: doz starea de dezvoltare a embrionului particularitile genetice ale embrionului starea fiziologic a femelei mame starea patologic a femelei mame

Dozele mari i administrarea repetat sunt cele mai periculoase. Faza n care se gsete procesul de reproducere este un factor de care depinde efectul teratogen. De ex., la om, intervenia unor substane n zilele 24 40 de graviditate afecteaz ochiul i inima, iar n zilele 24 36 membrele. Susceptibilitatea fetusului animal la astfel de malformaii i n intervalul de timp expus mai sus nu a fost nc demonstrat. De asemenea, aceast susceptibilitate la substanele teratogene difer cu specia, datorit unor particulariti metabolice. Dintre factorii fiziologici ce in de femela mam i care favorizeaz efectele teratogene sunt: vrsta foarte tnr; strile careniale; bolile metabolice;

hipertensiunea arterial strile toxice

Exist ageni teratogeni multipli: radiaii, ageni biologici, ageni chimici. Exemple de medicamente cu potenial teratogen: fenitoina, trimetadiona, anticoncepionalele (la cea i pisic), indometacinul, preparatele hormonale, codeina glucocorticoizii etc. Efecte induse: afectarea dentiiei dup administrarea de tetracicline la femela mam; deprimarea respiraiei la folosirea de anestezice generale, tranchilizante, opioide; alergia la peniciline. 7. Efecte mutagene. Sunt reacii adverse ce au drept consecin modificri permanente ale genotipului, care ulterior pot determina afectarea fenotipului. Mutaia este un fenomen de alterare accidental a informaiei genetice ce se transmite le descendeni avnd ca rezultat apariia brusc la noua generaie a configuraiilor genetice anormale. Mutaiile au loc datorit radiaiilor, citostaticelor, imunosupresivelor 8. Efecte cancerigene. Apar dup administrarea de substane chimice (nitrozamine, aminofenazon, substane alchilante, DDT) care sunt capabile s determine apariia unor celule canceroase.

FARMACOVIGILENA. Reprezint aciunea de depistare, examinare, nregistrare, evaluare i prevenire a reaciilor adverse la medicamente. Principiul farmacovigilenei: nu exist medicament total lipsit de toxicitate (vezi manualul de lucrri practice)