Enfermedades de las Clulas Plasmticas

Enfermedades de las Clulas Plasmticas

Estructura de las Inmunoglobulinas

Cadenas ligeras : kappa lambda

Cadenas pesadas : alfa : IgA gamma: IgG mu : IgM delta : IgD epsilon: IgE

Enfermedades de las Clulas Plasmticas

Mieloma Mltiple Macroglobulinemia de Waldenstrm Amiloidosis Enfermedades de las cadenas pesadas

Mieloma Mltiple - Concepto

Mieloma Mltiple - Objetivos

Conocer el origen, la patogenia y el cuadro clnico del mieloma, el tratamiento clsico, el actual y las tendencias futuras

Mieloma Mltiple - Concepto

Enfermedad maligna producida por una proliferacin clonal de clulas plasmticas que se caracteriza por produccin de una protena monoclonal, lesiones seas y afectacin de la mdula sea y el rin.

Mieloma Mltiple - Epidemiologa

- 1-2% de todas las neoplasias - 10% de las neoplasias hematolgicas - 4 casos por 100.000 habitantes y ao - A partir de los 40 aos - Mediana de edad a los 68 aos - Ms frecuente en varones

Mieloma Mltiple - Etiopatogenia

- Desconocida - Traslocaciones cromosmicas - Cambios en el microambiente medular - Aumento en la expresin del factor nuclear kB - Activacin de osteoclastos

Mieloma Mltiple Fisiopatologa

- Proliferacin de una clona de clulas B - Produccin de protena monoclonal (componente M) - Invasin medular, destruccin sea e hipercalcemia - Insuficiencia renal - Inmunodeficiencia / Infecciones

Mieloma Mltiple Fisiopatologa

Tipo de protena monoclonal (componente M)
IgG: 50% IgA: 20% Cadenas ligeras Kappa o Lambda (2/1): 16% IgD: 2% Biclonal: 2% IgM: 0,5% Negativo: 6%

Mieloma Mltiple Clnica (I)

- Puede diagnosticarse cuando an es asintomtico - Dolores seos / Fracturas patolgicas - Sndrome anmico / Cuadro constitucional - Insuficiencia renal - Hipercalcemia / Hiperproteinemia - Infecciones

Mieloma Mltiple Clnica (II)

Datos de presentacin clnica en 1000 pacientes consecutivos con mieloma mltiple

- Anemia - Dolores seos - Creatinina alta - Astenia / Cansancio - Hipercalcemia - Prdida de peso

73% 58% 48% 32% 28% 24%

Mieloma Mltiple Clnica (III)

- Paciente anciano con dolores seos - Fracturas patolgicas - Infecciones recurrentes - Anemia con VSG muy alta - Hiperproteinemia con albmina baja - Estudio de una hipercalcemia - Estudio de una insuficiencia renal

Mieloma Mltiple Laboratorio

- Anemia - Hemates en pilas de monedas - VSG muy alta - Elevacin de urea y creatinina sricas - Hipercalcemia - Elevacin de LDH y Beta-2-microglobulina - Hiperproteinemia, con albmina baja - Proteinograma con pico monoclonal - Inmunoglobulinas sricas - Proteinuria de Bence-Jones

Mieloma Mltiple Laboratorio

Proteinograma normal

Proteinograma en cirrosis heptica

Proteinograma en el mieloma

Mieloma Mltiple Laboratorio

- Inmunofijacin en mieloma IgG lambda

Mieloma Mltiple Laboratorio

Valores normales de Inmunoglobulinas Sricas IgG: IgA: IgM: Hasta 1500 mg/dL Hasta 300 mg/dL Hasta 150 mg/dL

Habitualmente, las inmunoglobulinas no implicadas estn en valores por debajo de lo normal

Mieloma Mltiple Laboratorio

Proteinuria de Bence-Jones

Henry Bence Jones - 1847

Precipitan

50- 60

Se redisuelven

90-100

Mieloma Mltiple Laboratorio

Orina: Inmunoelectroforesis e Inmunofijacin

Mieloma Mltiple Laboratorio

Estudio Gentico Cariotipo: Trisomas, monosomas y deleccin del cromosoma 13 Hibridacin in situ (FISH): t(4;14), t(11;14), t(14;16) y 17p-

Mieloma Mltiple Laboratorio

Puncin-aspirado medular : Ms del 10% de clulas plasmticas

Clulas en llama

Mieloma Mltiple

Mieloma Mltiple

Mieloma Mltiple

Mieloma Mltiple

Gammagrafa sea normal en el Mieloma mltiple

Mieloma Mltiple

PET patolgico en el Mieloma mltiple

Mieloma Mltiple Diagnstico Pensar en l en presencia de

- Paciente anciano con dolores seos - Fracturas patolgicas - Infecciones recurrentes - Anemia con VSG muy alta - Hiperproteinemia con albmina baja - Estudio de una hipercalcemia - Estudio de una insuficiencia renal

Mieloma Mltiple Formas Clnicas

- Gammapata monoclonal de significado incierto - Mieloma quiescente - Plasmocitoma localizado - Mieloma mltiple IgG, IgA, IgD, (IgM) - Mieloma de cadenas ligeras de Bence-Jones - Mieloma no secretor - Mieloma osteosclertico (POEMS) - Leucemia de clulas plasmticas ( > 20% en sangre)

Mieloma Mltiple
Criterios Diagnsticos
(International Myeloma Working Group)

Gammapatia monoclonal de significado incierto (deben cumplirse los 3 criterios) 1) Protena monoclonal en suero menor de 3 g/dl 2) Clulas plasmticas en mdula sea de menos del 10% 2) Ausencia de dao orgnico relacionado con mieloma o linfoma B

Mieloma Mltiple
Criterios Diagnsticos
(International Myeloma Working Group)

Mieloma quiescente (deben cumplirse los 2 criterios) 1) Protena monoclonal en suero igual o superior a 3 g/dl y/o 10% o ms de clulas plasmticas en mdula sea 2) Ausencia de dao orgnico relacionado: - Aumento de calcio srico - Lesiones lticas seas - Fallo renal - Anemia

Mieloma Mltiple
Criterios Diagnsticos
(International Myeloma Working Group)

Mieloma mltiple (deben cumplirse los 3 criterios) 1) Presencia de protena monoclonal en suero y/o en orina 2) Presencia de clulas plasmticas clonales en mdula sea o plasmocitoma 3) Presencia de dao orgnico relacionado: - Aumento de calcio srico - Lesiones lticas seas - Fallo renal - Anemia

Mieloma Mltiple
Criterios Diagnsticos
(International Myeloma Working Group)

Leucemia de clulas plasmticas Ms del 20% de clulas plasmticas en sangre perifrica

Mieloma Mltiple - Pronstico

Datos de mal pronstico
Estado funcional ECOG 3 o 4 Albmina srica < 3 g/dL Creatinina srica > 2 mg/dL Recuento de plaquetas < 150.000/microL Edad > 70 aos Beta-2-microglobulina > 4 mg/dL Clulas plasmticas circulantes > 10 por cada 50.000 clulas mononucleares Calcio srico > 11 mg/dL Hemoglobina < 10 g/dL Clulas plasmticas en mdula sea > 50%

Mieloma Mltiple - Pronstico

Escala de Estado Funcional - ECOG

01234Completamente activo Capaz de andar normalmente y hacer trabajo ligero Capaz de autocuidarse, pero no puede realizar ningn trabajo Limitaciones en el autocuidado. Mas del 50% del da en cama silln Vida limitada a cama/silln. No es capaz de autocuidarse

Mieloma Mltiple - Pronstico

Datos de mal pronstico
Estado funcional ECOG 3 o 4 Albmina srica < 3 g/dL Creatinina srica > 2 mg/dL Recuento de plaquetas < 150.000/microL Edad > 70 aos Beta-2-microglobulina > 4 mg/dL Clulas plasmticas circulantes > 10 por cada 50.000 clulas mononucleares Calcio srico > 11 mg/dL Hemoglobina < 10 g/dL Clulas plasmticas en mdula sea > 50%

Mieloma Mltiple Estadiaje

Sistema de estadiaje internacional (ISS) para el Mieloma Mltiple
Estadio I: Beta-2-microglobulina < 3,5 mg/L y Albmina srica > 3,5 g/dL Estadio II: Ni estadio I ni estadio III Estadio III: Beta-2-microglobulina > 5.5 mg/L

Mieloma Mltiple Estadiaje

Sistema de estadiaje segn Citogentica
Mal pronstico (supervivencia media de 25 meses): t(4;14), t(14;16) y del17p Pronstico intermedio (supervivencia media de 42 meses): del13q Buen pronstico (supervivencia media de 50 meses): Todos los dems

Mieloma Mltiple Estadiaje

Clasificacin segn estadiaje citogentico
Alto riesgo (supervivencia media de 25-42 meses): t(4;14), t(14;16), del17p y del13q Riesgo estandar (supervivencia media de 50 meses): Todos los dems

Mieloma Mltiple Estadiaje

Elegibilidad para trasplante medular
Los pacientes con uno o ms de los siguientes factores no se consideran candidatos a trasplante: Edad superior a 77 aos Bilirrubina directa superior a 2 mg/dL Creatinina srica superior a 2,5 mg/dL (excepto si est en hemodilisis) Estado funcional ECOG de 3 o 4 (excepto si es por dolores seos) Grado funcional III o IV de la NYHA

Mieloma Mltiple Tratamiento

Tratamiento clsico: Pauta de Alexanian
Melfalan: 0,25 mg./kg/da. Cuatro das cada 4-6 semanas Prednisona: 60 mg./m2/da. Cuatro das cada 4-6 semanas
Total de 6-8 ciclos

Mieloma Mltiple Tratamiento

Nuevos tratamientos:
- Bortezomib - Talidomida y Lenalidomida - Transplante medular: auto y/o alotransplante

Mieloma Mltiple Tratamiento

Bortezomib (Velcade) Velcade)

Inhibicin del proteasoma e induccin de apoptosis

Proteasoma: Complejo enzimtico que regula la entrada y homeostasis de las protenas que intervienen en el ciclo celular

Mieloma Mltiple Tratamiento

Talidomida Lenalidomida

Mieloma Mltiple Tratamiento

Trasplante medular autlogo
1)Tratamiento de induccin 2)Recoleccin de las stem-cells medulares 3)Tratamiento con melfaln en dosis altas 4)Infusin de las stem-cells Duracin de 4-6 meses

Mieloma Mltiple Tratamiento Indicaciones (I)

1) Gammapatas monoclonales de significado incierto y mielomas quiescentes: Seguimiento clnico con revisiones 2) Mieloma sintomtico: son indicaciones claras de tratamiento Anemia < 10 g/dL Hipercalcemia > 11,5 mg/dL Insuficiencia renal, con creatinina > 2 mg/dL Lesiones lticas seas u osteopenia grave Plasmocitoma extramedular

Mieloma Mltiple Tratamiento Indicaciones (II)

Mieloma sintomtico en pacientes elegibles para transplante: Riesgo estandar 1) Cuatro ciclos de Lenalidomida y Dexametasona (Rd) o de un rgimen que contenga Bortezomib (ej.: Vcd) 2) Autotransplante 3) Mantenimiento con Lenalidomida Alto riesgo 1) Cuatro ciclos de Bortezomib+Lenalidomida+Dexametasona (Vrd) o Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona (Vcd) 2) Autotransplante 3) Mantenimiento con Bortezomib

Mieloma Mltiple Tratamiento Indicaciones (III)

Mieloma sintomtico en pacientes No elegibles para transplante: Riesgo estandar Melfalan+Prednisona+Talidomida (MPT) o Bortezomib+Melfalan+Prednisona(VMP) Alto riesgo Bortezomib+ Melfalan+Prednisona(VMP) o Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona (VCd)

Mieloma Tratamiento Complicaciones

Mieloma Mltiple - Bibliografa

International Myeloma Working Group.Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121:749-57. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. N Eng J Med 2004;351:1860-73. Harousseau JL, Moreu P. Autologous hematopoietic stem-cell Transplantation for multiple myeloma. N Eng J Med 2009; 360:2645-54. www.Uptodate.com

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Se trata de un linfoma linfoplasmoctico que afecta a la mdula sea y produce una gammapata monoclonal IgM _ Los sntomas derivan de la infiltracin de los rganos hematopoyticos y de los efectos de la protena monoclonal en sangre

Macroglobulinemia de Waldenstrm
-0,5 casos/100.000 habitantes/ao -Edad media de diagnstico a los 65 aos -60% de varones -Incidencia familiar en el 20% de los casos -Etiologa desconocida -Asociacin en algunos casos con virus C

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Patogenia
Las clulas tumorales producen IgM, que puede...
1) Actuar como Ac. contra la mielina Polineuropata 2) Actuar contra hemates Anemia hemoltica autoinmune 3) Puede depositarse en riones, piel o aparato digestivo 4) Puede precipitar en suero con el fro Crioglobulinemia 5) Por su estructura pentamrica, aumenta la viscosidad de la sangre Sndrome de hiperviscosidad Las clulas B malignas infiltran M. sea, ganglios linfticos, hgado y bazo

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Cuadro Clnico
-Cuadro inespecfico de malestar general -Prdida de peso -Epistaxis o gingivorragias -En una serie de 217 pacientes, los sntomas y signos fueron: - Sntomas constitucionales: 23% - Sangrado: 23% - Sntomas neurolgicos: 22% - Sntomas por la hiperviscosidad: 31% - Linfadenopatas: 25% - Hepatomegalia: 24% - Esplenomegalia: 19% - Alteraciones del fondo de ojo: 34%

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Cuadro Clnico
- Neuropata perifrica: Polineuropata distal sensitivo-motora Parlisis de pares craneales -Anomalas del fondo de ojo -Crioglobulinemia -Afectacin renal -Sntomas gastrointestinales -Lesiones en piel: Exantemas, prpuras

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Cuadro Clnico
- Sndrome de hiperviscosidad: Visin borrosa, vrtigos, dolor de cabeza Sordera/Ruidos de odo, diplopia, ataxia... Confusin, cuadro comatoso, fallo cardiaco... No relacin directa entre la hiperviscosidad medida y los sntomas Sintomatologa a partir de 4-5 g/dL de IgM y ms de 4 centipoises.

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Laboratorio

- Anemia - Neutropenia y trombocitopenia menos frecuentes - VSG alta - LDH y Beta-2- microglobulina elevadas - Inmunoelectroforesis srica - Examen de mdula sea -Viscosidad sangunea (VN: 1.8 centipoises)

Macroglobulinemia de Waldenstrm

Anatoma Patolgica: Linfoma linfoplasmactico Cuerpos de Dutcher

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Diagnstico
Para el diagnstico es necesario: 1) Presencia de gammapata monoclonal IgM 2) Presencia de 10% o ms de linfocitos plasmacitoides en M.O. 3) Este infiltrado debe expresar un inmunofenotipo tpico: IgM+, CD5+/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+ FMC7+, CD103-, CD138Componente plasmoctico CD138+, CD38+ y CD45-

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Pronstico

Puede ser una enfermedad de larga supervivencia y con pocos sntomas Son datos de mal pronstico los niveles altos de IgM, la anemia y el sexo masculino Pronstico segn cifras de B2M, Hb e IgM Supervivencia a los 5 aos 87% 63% 53% 21%

A (bajo riesgo) B2M <3 mg/L y Hgb 12.0 g/dL. B (riesgo medio) B2M <3 mg/L y Hgb <12.0 g/dL. C (riesgo medio) B2M 3 mg/L e IgM srica < 4.0 g/dL. D (riesgo alto) B2M 3 mg/L e IgM srica > 4.0 g/dL.

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Tratamiento

1) Pacientes asintomticos con Hb>10g/dL y plaquetas>100.000 microL: Observacin 2) Pacientes con poca sintomatologa: Rituximab (1 en semana x 4 semanas) 3) Pacientes sintomticos y/o con manifestaciones analticas graves: 1) Rituximab + Clorambucil (si no es candidato a transplante) 2) Rituximab + Ciclofosfamida (si es candidato a transplante) 4) Hiperviscosidad: Plasmafresis