MUTACIONES CROMOSMICAS

Diego Nez Alonso 1 Bach A

Las mutaciones o aberraciones cromosmicas son alteraciones en el nmero o en la estructura de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametognesis o de las primeras divisiones del cigoto. La gametognesis es la formacin de gametos por medio de la meiosis a partir de clulas germinales. Mediante este proceso, el nmero de cromosomas que existe en las clulas germinales se reduce de diploide (doble) a haploide (nico), es decir, a la mitad del nmero de cromosomas que contiene una clula normal de la especie de que se trate. En el caso de los humanos si el proceso tiene como fin producir espermatozoides se le denomina espermatognesis y se realiza en los testculos. En caso contrario, si el resultado son vulos se denomina ovognesis y se lleva a cabo en los ovarios.

Este proceso se realiza en dos divisiones cromosmicas, llamadas primera y segunda divisin meitica. Ambas incluyen profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Durante la meiosis I o primera divisin meitica los miembros de cada par homlogo de cromosomas se unen primero y luego se separan con el huso mittico y se distribuyen en diferentes polos de la clula.

En la meiosis II o segunda divisin meitica, las Cromtidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen en los ncleos de las nuevas clulas. Entre estas dos fases sucesivas no existe la fase S (duplicacin del ADN). La meiosis no es un proceso perfecto, a veces los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalas cromosmicas. La meiosis consigue mantener constante el nmero de cromosomas de las clulas de la especie para mantener la informacin gentica.

Sndrome de Down
El sndrome de Down (SD) es un trastorno gentico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisoma del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de discapacidad cognitiva y unos rasgos fsicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa ms frecuente de discapacidad cognitiva psquica congnita y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteracin gentica en 1866, aunque nunca lleg a descubrir las causas que la producan. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jrme Lejeune descubri que el sndrome es una alteracin en el mencionado par de cromosomas.

No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosmico, aunque se relaciona estadsticamente con una edad materna superior a los 35 aos. Las personas con Sndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la poblacin general de padecer algunas patologas, especialmente de corazn, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de protenas sintetizadas por el cromosoma de ms. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano estn desvelando algunos de los procesos bioqumicos subyacentes a la discapacidad cognitiva, pero en la actualidad no existe ningn tratamiento farmacolgico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas. Las terapias de estimulacin precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, s estn suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales.

Historia
El dato arqueolgico ms antiguo del que se tiene noticia sobre el sndrome de Down es el hallazgo de un crneo sajn del siglo VII, en el que se describieron anomalas estructurales compatibles con un varn con dicho sndrome. Tambin existen referencias a ciertas esculturas de la cultura olmeca que podran representar a personas afectadas por el SD. La pintura al temple sobre madera La Virgen y el Nio de Andrea Mantegna (1430-1506) parece representar un nio con rasgos que evocan los de la trisoma, as como el cuadro de Sir Joshua Reynolds (1773) Retrato de Lady Cockburn con sus tres hijos, en el que aparece uno de los hijos con rasgos faciales tpicos del SD. El primer informe documentado de un nio con SD se atribuye a tienne Esquirol en 1838,denominndose en sus inicios cretinismo o idiocia furfurcea. P. Martin Duncan en 1886 describe textualmente a una nia de cabeza pequea, redondeada, con ojos achinados, que dejaba colgar la lengua y apenas pronunciaba unas pocas palabras.

Sndrome del X frgil

El sndrome del X frgil, tambin conocido como sndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser ste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa gentica del mismo, slo superada por el sndrome de Down. Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa gentica del sndrome. La causa gentica del sndrome es un tipo de mutacin conocido como expansin de repeticiones de trinucletidos, que supone el incremento en la descendencia del nmero de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutacin est asociado con el fenmeno de la anticipacin, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los sntomas en sucesivas generaciones.

La mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sita el gen FMR-1. La expansin del trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen, siendo este trinucletido CGG (CitosinaGuanina-Guanina). Cuando el nmero de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilacin del gen y, por tanto, ste pierde su funcin, produciendo as el sndrome del X frgil. El producto de este gen, la protena fmr1, puede encontrarse tanto en el ncleo como en el citoplasma, y a pesar de que su funcin es an poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha protena podra estar implicada en el transporte de estos desde el ncleo hasta el citoplasma para su traduccin.

Sndrome de Edwards
El sndrome de Edwards, tambin conocido como trisoma 18, es una anaeuploda humana que se caracteriza usualmente por la presencia de un cromosoma adicional completo en el par 18. Tambin se puede presentar por la presencia parcial del cromosoma 18 (translocacin desequilibrada) o por mosaicismo en las clulas fetales. Fue originalmente descrita por John H. Edwards en la Universidad de Wisconsin, cuyos resultados fueron publicados y registrados en la literatura peditrica y gentica en el ao 1960. Los estudios de gentica molecular, no han descrito con claridad las regiones puntuales que necesitan ser duplicadas para que se produzca el fenotipo caracterstico del sndrome de Edwards. Hasta el momento slo se conocen dos regiones del brazo largo: 18q12-21 y 18q23.

En los estudios llevados a cabo por Kupke y Mueller, 1989; Fisher et al., 1995; Eggermann et al., 1996; y Bugge et al., 1998, se observ que alrededor del 50% de los errores en la separacin de los cromosomas en la ovognesis se presentaron en meiosis II, en este caso. Esto es diferente a otras trisomas humanas que se han investigado, que normalmente muestran una frecuencia ms alta de errores de meiosis materna I. Las causas de la no disyuncin de los cromosomas se siguen investigando actualmente. Hasta el momento, se est relacionando con polimorfismos maternos en determinadas enzimas del metabolismo. Investigaciones han propuesto un aumento significativo en los polimorfismos del gen reductasa metileno tetrahidrofoliado (MTHFR) en madres de trisoma 18 concebida, pero no en los otros grupos.

Dada la alta tasa de mortalidad postnatal de esta enfermedad gentica, no existe a da de hoy un tratamiento eficaz. El trabajo clnico se restringe al diagnstico prematuro para poder supervisar el embarazo de forma adecuada (o dar consejo a la familia, para que tenga en cuenta lo que supone un Edwards, de modo que decidan si interrumpir el embarazo o no) y a la preparacin psicolgica de los padres para una eventual muerte perinatal inminente o el retraso mental y las incapacidades fsicas en los escasos sobrevivientes. El sndrome de Edwards se da aproximadamente en 1 de cada 3000 concepciones, y en torno a 1 de cada 6000 de nacimientos en Estados Unidos; el 50% de los diagnosticados con el sndrome de Edwards de forma prenatal no suele pasar el periodo prenatal, y el resto suele presentar complicaciones. Por su parte, el riesgo de concebir a un nio con sndrome de Edwards incrementa a medida que lo hace la edad de la madre. La edad a partir de la cual se considera que una madre tiene ms posibilidad de dar a luz a un hijo con Edwards se encuentra en torno a treinta y dos aos y medio.

Sndrome de Patau

El sndrome de Patau, tambin conocido como trisoma en el par 13, trisoma D o sndrome de Bartholin-Patau, es una enfermedad gentca que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario. Este sndrome es la trisoma reportada menos frecuente en la especie humana. Fue observado por primera vez por Thomas Bartholin en 1657, pero no fue hasta 1960 cuando la descubri Patau. Los afectados por dicho sndrome mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora a los 3 meses, y como mucho llegan al ao. Los fetos afectados de trisoma 13 presentan anomalas mltiples que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la ecografa, el diagnstico se confirma a travs de amniocentsis o vellosidades coriales.

Aproximadamente un 20% de casos se deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la ms frecuente. Slo un 5% de dichas traslocaciones es heredada de uno de los progenitores. La prevalencia de la trisoma 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos. Cuanto ms mayor seala madre, ms probabilidad tiene de engendrar un hijo que presente dicho sndrome. El riesgo de recurrencia (de tener un segundo hijo con sndrome de Patau) es bastante baja - en el caso de que ningn padre presente la translocacin, la probabilidad es menor al 1% (lo cual resulta incluso menor que el riesgo de recurrencia del Sndrome de Down).

El tratamiento de los sntomas casi siempre es personalizado. Se basa, sobre todo, en el tratamiento de las anomalas fsicas que presenta el nio al nacer. An as, los recin nacidos con la trisoma 13 suelen precisar de asistencia mdica desde el mismo momento de su nacimiento, ya que en 2 de cada 3 casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, descendiendo a los cinco minutos de vida. Debido a que las anomalas cardiacas representan la causa principal de mortalidad en los pacientes con sndrome de Patau (no suelen pasar las semanas de vida), existe un dilema tico sobre si la reparacin quirrgica de dicho sistema est indicada, teniendo en cuenta el psimo pronstico del cuadro desde el punto de vista fsico e intelectual. Los padres deben, por su parte, conocer determinados cuidados que tendrn que llevar a cabo en los hijos con el sndrome, ya que pueden ser de importancia vital para la supervivencia de los mismos.

Sndrome del Triple X

El sndrome XXX, superhembra o triple X, es una anomala genmica o numrica que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicacin en los recin nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen una inteligencia normal y son frtiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje. Las probabilidades que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada 1.500 nias. Los padres o las nias afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exmenes mdicos pertinentes.

El sndrome 47, XXX ocurre al azar. No hay nada que hicieron los padres para que sucediera, ni tampoco hay nada que pudieron hacer para evitarlo. Aproximadamente una de cada 1000 a 1200 mujeres tienen el sndrome 47, XXX El cambio en el cromosoma que causa el sndrome 47, XXX no puede ser reparado nunca. De todas las condiciones de cromosomas del sexo, el sndrome 47, es uno de los que se asocian ms con problemas mentales y de comportamiento. Una probabilidad alta de tener problemas en el lenguaje y el habla pueden causar retrasos en las habilidades sociales y de aprendizaje. Por consiguiente, estas nias suelen necesitar ayuda adicional para tener xito en la escuela. En un pequeo estudio llevado a cabo en 11 nias que fueron diagnosticadas con sndrome 47, XXX al nacer y que mantuvieron un seguimiento para ver cmo se desarrollaban, se descubri que menos de la mitad se graduaron de la secundaria. Aunque estas nias tenan amigos en la escuela, tendan a comportarse con menos madurez que otros nios de su edad. No les gustaba participar en las actividades en grupo y tenan ms tendencia que sus hermanas a sufrir depresiones. De este pequeo grupo que fue estudiado, una de ellas asisti a la universidad.

Sndrome de Turner
El sndrome de Turner, sndrome Ullrich-Turner o monosoma X es una enfermedad gentica caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X. Genotpicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). Se trata, de hecho, de la nica monosoma viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en la especie humana es letal. La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 nias.

No se conoce con exactitud cul es la causa del sndrome de Turner. A da de hoy, hay dos teoras: la teora meitica y la mittica: La teora meitica afirma que durante la formacin del vulo o los espermatozoides, alguno de ellos pudo haber sufrido un error y no portar un cromosoma X. Si el vulo o el espermatozoide han sufrido esta prdida cromosmica, el individuo contar con dicha ausencia (45, XO) La teora mittica, por otro lado, postula que la prdida de uno de los cromosomas no se produce en los gametos (vulo o espermatozoide) sino que tiene lugar ms tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de gestacin). Las investigaciones ms recientes apoyan la segunda teora, y no la primera. En el 75% de los casos, el cromosoma X inactivado tiene origen paterno. El diagnstico se suele realizar en los recin nacidos, especialmente si presentan el llamativo pterygium colli (pliegues caractersticos en el cuello), acompaado de defecto cardaco. Una mujer aparentemente normal puede enterarse que padece la enfermedad en el justo momento de querer tener descendencia y presentar esterilidad.

Sndrome de Klinefelter
El sndrome de Klinefelter es una anomala cromosmica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo. Se basa en una alteracin gentica que se desarrolla por la separacin incorrecta de los cromosomas homlogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque tambin puede darse en las primeras divisiones del cigoto. En el sndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mnimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosmicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos. Se cree que Carlos II de Espaa sufri este sndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogmicos de sus antepasados y falta de sangre nueva.

Los estudios en sujetos prepuberales (47, XXY) no muestran deficiencias en las concentraciones de LH, FSH o testosterona, comparados con sujetos prepberes (46, XY) y la respuesta a la gonadoliberina (LHRH, hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas) es normal en ambos grupos. Sin embargo, entre los 12 y 14 aos de edad en los sujetos (47 XXY) las concentraciones de gonadotropinas se incrementan y la testosterona permanece en lmites inferiores para la edad. En biopsias realizadas a nios con el sndrome se ha observado slo disminucin en el nmero de clulas germinales. No obstante despus de la pubertad se aprecia hialinizacin y fibrosis de los tbulos seminferos, que son los cambios histolgicos caractersticos del sndrome y que originan disminucin en el volumen testicular y aumento de su consistencia. Adems, se observa ausencia de clulas germinales, hiperplasia y agregacin de las clulas de Leydig, como repuesta a la hiperestimulacin por la LH.

Manifestaciones
En edad temprana, cuando el varn es XXY es un beb, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma ms torpe y tarda que los dems nios. Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparacin con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremedidades muy largas en relacin al tamao del cuerpo. Mayor propensin a padecer enfermedades autoinmunes, cncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias. Mayor acumulacin de grasa subcutnea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo ms redondeado, en forma de pera, caracterstico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas ms anchas o acumular grasa en zonas caractersticas de la mujer. Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplsico o malformaciones en los genitales. Esterilidad por azoospermia. Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado). Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja concentracin de testosterona. Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrn femenino. Gonadotrofinas elevadas en la pubertad. Disminucin de la libido sexual en la edad adulta.