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antibiotici e antimicotici

antibiotici e antimicotici

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Appunti lezioni Farmacologia Speciale. Medicina
Appunti lezioni Farmacologia Speciale. Medicina

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FarmacologiaSpeciale
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Chemioterapia antibiotica
Farmaci antimicotici
Biologia della cellula fungina:
Un nucleo distinto
La cellula è di tipo eucariotico
Parete cellulare
Membrana citoplasmatica
Si divide con segregazione cromosomica
Possiede il fuso mitotico
Il metabolismo e il corredo enzimatico è simile alle cellule umane
 
Le infezioni fungine sono solitamente limitate alla cute ed alle membrane mucose (Micosisuperficiali).
In casi particolari possono interessare organi interni (Micosi sistemiche o profonde)
Attualmente queste ultime sono in aumento
Cause dell’aumento delle INFEZIONI MICOTICHE 
Antibiotici a largo spettro
, che distruggono i germi patogeni ma anche i saprofiti (microflora)normalmente presenti, favorendo la colonizzazione da parte dei funghi.
Immunosoppressori
, che riducono le difese dell’individuo
Impianto di protesi
, su cui possono attecchire i miceti, e che possono favorire la diffusione delleinfezioni fungine
Immunodeficienza naturale od acquisita
, dove manca la difesa naturale contro le più comuni,e normalmente innocue ed asintomatiche, micosi.
Soggetti debilitati
, cme avitaminosi, denutrizione
Diabetici
, soprattutto diabete mellito
ANTIBIOTICI POLIENICI
Il meccanismo d’azione è comune.Si legano principalmente con lo sterolo
Ergosterolo
, che è presente sulla membrana del fungo sensibile.A causa di questo legame si formano dei pori o canali che fanno aumentare drammaticamente lapermeabilità della membrana e causano la fuoriuscita di piccole molecole (ioni, aminoacidi, nucleotidi...).L’effetto è fungicida.(anfotericina B e nistatina); detti così per la presenza di doppi legami coniugati. Hanno tutti lo stessomeccanismo d’azione, correlato al legame con l’ergosterolo (fungicidi).
Farmaco
:AMFOTERICINA BL’amfotericina B è un antibiotico macrolide con 4 – 7 doppi legami coniugati. È un macrolide eptatonico.Ha un comportamento amfotero (gruppo carbossilico ed un gruppo aminico) ed una scarsa idrosolubilità
Meccanismo d’azione
: fungicida, si lega all’ergosterolo con formazione di pori e canali che alterano lapermeabilità della membrana funginea portando alla perdita di piccole molecole vitali. Le resistenze sonomolto rare (espressione in membrana di precursori dell’ergosterolo).
Farmacocinetica
:è poco idrosolubile e non è assorbito a livello GI, va sciolto solo inacqua distillata (maiin soluzioni ionizzate perché perde di funzionalità) viene somministrato e.v., in infusione lenta (4-6h), silega al 90% delle proteine con tre possibili formulazioni:
complesso desossicolato di tipo colloideo (DOC), che nel plasma rilascia il principio attivo oppuredispersione colloidale con colesteril solfato (ABCD) (solo per aspergillosi invasiva)
vescicole unilamellari(tipo liposomi)
complessi lipidici (ABLC) con dimiristoilfosfatidilcolinaQueste formulazioni sono state sviluppate per ridurre la tossicità dell’anfotericina libera iniettata ev. Altolegame con le proteine plasmatiche(90%), in particolare alle βlipoproteine, emivita terminale di 8-15giorni e raggiungimento dello stato stazionario in 4 giorni (necessità di un bolo) e si accumula nei tessuti,volume di distribuzioni non molto ampio perché è una molecola abbastanza grossa; passa scarsamente laBEE. L’escrezione biliare è quella più cospicua, ma viene anche lentamente eliminata dal rene. Il profilofarmacocinetico varia nelle diverse formulazioni: la forma liposomiale presenta livelli ematici maggiori,ma Vd e clearance inferiori. La forma lipidica ha livelli ematici inferiori, ma un più elevato Vd.
Usi in terapia
: è l’antifungino con piu ampio spettro di attività e resta il farmaco di scelta per lamaggioranza delle infezioni fungine sistemiche potenzialmente fatali. indicata in tutte le micosisistemiche gravi, in particolare;
-Candida
esofagea (0.15 – 0.2 mg/kg die)-Meningite da
Coccidioides
per infusione intratecale, nel liquor per via lombare o nel ventricolo cerebralelaterale (0.05 – 0.5 mg 3 volte alla settimana).-Mucormicosi e aspergillosi invasiva (1 – 1.2 mg/kg die), spirotricosi extracutanee, criptococcosi, fusariosi,alternariosi, tricosporonosi.-Prevenzione da criptococcosi e istoplasmosi in pazienti con AIDS (1 alla settimana).-Prevezione ricaduta di
Candida
con irrorazioni intravescicali.-Nelle infezioni gravi, si associa a flucitosina.-Resistenza dovuta alla mancata penetrazione nella cellula fungina.Si deve iniziare con dosi basse (1 mg/kg) e poi aumentare (max. 3 mg/kg).
 
Bisogna cambiare vena ad ogni somministrazione per evitare flebiti.Prima della somministrazione è opportuno effettuare la dose-test.La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente e 1 settimana in frigo. Durante l’usova agitata (ogni 30 min) per evitare la precipitazione.Il paziente va osservato attentamente per le prime 2 ore dopo ogni dose (polso e pressione ogni 15 min).Una adeguata idratazione è importante per ridurre la nefrotossicità.Quasi tutti i pazienti trattati con anfotericina B presentano alterazioni della funzione renale (da lieveacidosi tubulare e ipopotassiemia al danno irreversibile).
Effetti collaterali
: provoca reazioni avverse acute nel 60%dei pz come febbre e brividi. Nel 80% dei casicausa nefrotossicità, che si manifesta con ipopotassiemia, azotemia e acidosi. Il danno renale èreversibile, ma a dosi elevate può essere permanente. Può anche dare disturbi cardiaci, anemia,alterazioni della coagulazione, e flebiti (permanenza dell’ago in vena). Le formulazioni lipidiche si sonodimostrate meno tossiche. Effetti collaterali comuni anche se cambia l’intensia seconda dellaformulazione: brividi, febbre, ipossia, ipokaliemia, ipertensione, ipotensione (unilamellari meglio di DOC oABLC), anemia ipocromica normocitica, nefrotossicianche permanente (aumentata dallacontemporanea somministrazione di aminoglicosidi e ciclosporina), dolore alla schiena, anafilassi.I picchi plasmatici sono differenti:DOC superiori a ABCD e ABLC
Farmaco
:NISTATINA
Meccanismo d’azione
: come amfotericina B
Farmacocinetica
: non assorbita per OS né in vagina, azione locale.
Usi in terapia
: soprattutto verso
Candida;
utilizzata per OS nelle candidosi gastrointestinali, nelleinfezioni vescicali o vaginali (ovuli) sempre date da candida.
Effetti collaterali
: sapore amaro ma ben tollerata nell’uso per OS, rari casi di nausea e vomito e saporeamaro delle sospensioni orali
Farmaco
:FLUCITOSINA
Meccanismo d’azione
: fungicida, è un antimetabolita il cui spettro di attiviantifungina èconsiderevolmente piu ristretto di quello dell’anfotericina B. è una pirimidina fluoro nata. pro-farmaco,viene deaminata solo dalla cellula funginea a 5-fluorouracile (tossico, usato come antineoplastico); essoviene incorporato nell’RNA ma soprattutto inibisce la timidilato sintasi con compromissione della sintesidel DNA. Le cell di mammifero non sono in grado di convertire la flucitosina a fluorouracile.spesso siinstaurano meccanismi di resistenza dovuti al fatto che ci sono molte vie alternative per sintetizzarepurine e pirimidine ( e questo è vero anche per molti farmaci antineoplastici).
Farmacocinetica
:somministrata per os, viene ben assorbita, e si distribuisce ampiamente nei tessutipassando anche la BEE, emivita di 3-6 ore, eliminata immodificata nelle urine.
Usi in terapia
: spettro d’azione limitato a criptococco neoformans e candida; sempre associata conanfotericina B nel trattamento di candidiasi e criptococcosi, perché usata da sola porta rapidamente aresistenza. Ormai poco utilizzata con l’avvento nei triazoli.
 
Usi clinici:
 Somministrata per os con dosi di 100 – 150 mg/kg al giorno in 4 dosi.Si usa solitamente in associazione con amfotericina B.Non è più utilizzata per candidosi sistemiche.
Effetti collaterali
:Depressione della funzione midollare con leucopenia e trombocitopenia, soprattutto in pazienti giàcompromessi o sottoposti a terapia radiante o immunodepressiva. (cellule in attiva proliferazione)Mielotossicità favorita da cotrattamento con anfotericina B.Disturbi minori sono l’enterocolite, eruzioni cutanee, nausea, vomito e diarrea.Questi effetti potrebbero essere dovuti alla conversione della flucitosina in 5-fluorouracile da parte dellaflora batterica.considerevole tossicità a carico dei tessuti rapidamente proliferanti come midollo e mucosa GI;
Farmaco
:ECHINOCANDINEsono una nuova classe di farmaci antifunginei, innovativi per meccanismod’azione. Il capostipite è il
caspofungin
.Farmacocinetica : anidulafungin > micafungin > caspofunginVol. distrib: anidulofungin > micafungin > caspofunginUnbound: anidulafungin > caspofungin > micafungin
Meccanismo d’azione
: inibizione della formazione del beta-D-glucano della parete funginea. Lamancanza di tale costituente fondamentale della parete, provoca alterazioni morfologiche e instabilità

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