RITMOS BIOLOGICOS Y MELATONINA

RITMOS BIOLGICOS
1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIN Y CLASIFICACIN
Periodicidad Biofsica y Periodicidad Biolgica Clasificacin de los ritmos biolgicos.
Parmetros de los ritmos biolgicos Tipos de ritmos en funcin del periodo/frecuencia

Ritmos biolgicos y ritmos endgenos. El reloj biolgico

2. RITMOS CIRCADIANOS.
Caractersticas y propiedades de los ritmos circadianos Sincronizacin (entrainment, encarrilamiento).
Efecto de la luz. Efecto de la alimentacin. Curvas de respuesta de fase

Estructura molecular del reloj circadiano El sistema circadiano de los mamferos

El ncleo supraquiasmtico del hipotalamo Entrada de informacin ftica y no ftica Vas de salida de informacin circadiana. Melatonina.

RECONOCIMIENTO DEL TIEMPO EN LOS SERES VIVOS

Ciclos circadianos: Luz-oscuridad y temperaturas (Rotacin terrestre. P. 24 horas).

Ciclos lunares: Alternancia de las mareas, luminosidad del cielo nocturno (Traslacin lunar. P. 28 das).

Ciclos circanuales: Diferencias en la intensidad de luz, fotoperiodo y temperatura (Traslacin terrestre. P. 1 ao).

Factores cclicos medioambientales: FOTOPERIODO, Temperatura, Depredadores, Disponibilidad de alimento, Hbitos sociales, etc

Organismos Variables biolgicas de carcter cclico: ritmos biolgicos Actividad locomotora Ciclos sueo/vigilia Alimentacin Reproduccin etc Los ritmos biolgicos ms estudiados son los ritmos circadianos y los anuales

Ritmo biolgico: variacin cclica de un parmetro biolgico que se repite a intervalos regulares de tiempo, siendo por tanto previsible..

Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idnticos, es decir, es la duracin de un ciclo completo. Se denomina como T (periodo del ritmo manifiesto) o t (periodo del ritmo endgeno). Amplitud: diferencia entre el mesor y el valor mximo alcanzado por la variable durante un periodo Mesor: valor medio de la variable a lo largo de un periodo. Acrofase: valor mximo de la variable a lo largo de un periodo. Batifase: valor mnimo de la variable a lo largo de un periodo. Ritmos en Fase: describe la relacin temporal entre dos ms ritmos.

Tipos de ritmos biolgicos:

Segn su frecuencia (periodo)
Ritmos ULTRADIANOS. Alta frecuencia. T seg< 20 h electroencefalograma, electrocardiograma, respiracion, secrecin hormonal pulsatil, fases del sueo. Ritmos CIRCADIANOS. Frecuencia media, 20h< T >28h sueo vigilia, reposo-actividad, componentes de la sangre y orina, procesos metablicos, secrecin hormonal Ritmos INFRADIANOS. Baja frecuencia. T > 28 h ciclo mensutrual. Ritmos CIRCANUALES o ESTACIONALES. T = 325 das reproduccin, hibernacin

CIRCANUAL

Segn el origen y su relacin con los ritmos geofsicos

Ritmos NO ENDGENOS: el ritmo es respuesta pasiva a las variaciones de un factor ambiental. En su ausencia no hay ritmo. Ritmos ENDOGENOS: generados por estructuras internas del individuo: -Ritmos no geofsico dependientes: ciclos breves (actividad neuronal, latido cardiaco, respiracin, secreciones hormonales pulsatiles, fases del sueo,..) -Ritmos geofsico-dependientes: ciclos medios: diarios, semanales, mensuales ciclos largos: estacionales o anuales.

En general el trmino CIRCA- se asocia a la presencia de un ritmo endgeno geofsico-dependiente. Pruebas de un ritmos CIRCA-: Evidencia de la endogenia: el ritmo no es consecuencia pasiva de la oscilacion ambiental Reloj biolgico que mantiene la oscilacin

Ritmos diarios en fisiologa de mamferos:

Ejemplo: parmetros hemticos

Parmetros hemticos Parmetros cardiovasculares Bioqumica sangunea Ciclo sueo:vigilia Ciclo actividad:reposo Temperatura corporal Digestin y metabolismo Produccin de orina Secrecin hormonal

Ejemplo: parmetros cardiocirculatorios

Ejemplo: parmetros digestivos

Ejemplo: parmetros metablicos/hormonales

Ejemplo: parmetros metablicos/hormonales

Ejemplo: ritmo de sueo-vigilia/ temperatura corporal

Ejemplo: ritmos de secrecin hormonal

Ritmos diarios de secrecin hormonal: alteraciones

Ritmos mensuales en fisiologa (humanos): Ejemplo: ciclo menstrual en la mujer

Ritmos anuales o estacionales en animales Reproduccin Crecimiento, masa corporal Ingesta de alimento Hibernacin
Ejemplo: reproduccin en estacional en especies de fotoperiodo corto

Ejemplo: hibernacin/ ingesta/masa corporal

Ciclo reproductivo anual en la oveja

Cambios anuales en la ardilla: hibernacin, ingesta, masa corporal

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOS

RELOJ BIOLOGICO

Escherichia coli

Ritmo geofsico o ambiental

Drosophila melamogaster: Ojos Mamferos: NSQ Mayora de peces estudiados: rgano pineal

Ritmos biolgicos endgenos Ritmos biolgicos no endgenos

Vas de salida del reloj

Vas de retorno

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS: aquellos que permanecen en condiciones ambientales constantes. Los ritmos son originados por estructuras/mecanismos endgenos conocidos como relojes/osciladores/marcapasos. Breve historia del reloj biolgico
Hasta edad media: variaciones rtmicas cambios en factores ambientales y astronmicos. 1729: Dortous de Mairan demuestra ritmos independientes del ciclo L:O. Ritmos intrnsecos al individuo, reloj interno

De Candolle: Ritmos de duracin 22-23 h; Inversion de ritmos

S XX: fundacin de la Society for Biological Rhythms. Nace la cronobiologa

Ritmos Circadianos
-Periodo (t) prximo a 24 h -Asociados a cambios ambientales derivados de la rotacin de la Tierra

Propiedades:
1. Persistencia en condiciones ambientales constantes: -ritmos endgenos o ritmos en free-running
T : periodo del ritmo bajo condiciones ambientales cambiantes (presencia de un agente que ajusta el ritmo. t (tau) : periodo del ritmo en condiciones constantes, periodo del reloj circadiano. Valor prximo a 24 h, normalmente entre 22-26 horas.

T t

Ej. Ritmos circadiano de actividad locomotora En el laboratorio los ritmos ms monitorizados son los ritmos de actividad locomotora. Son ritmos claramente endgenos.

Registros: Actogramas Periodogramas

Actograma de doble plot

Evidencias de la endogenia: ritmo persiste en condiciones constantes (D:D; L:L). T (periodo del ritmo ajustado) se transforma en t (periodo del ritmo endgeno). t valor a 24, aunque cercano:
si t < 24 ritmo en avance de fase si t >24 h ritmo en retardo de fase

T = 24
Dia subjetivo Noche subjetiva

t = 23.2

Ritmo en free running o libre curso

Si t < 24 h : ritmo evoluciona con avance de fase Si t > 24 h : ritmo evoluciona con retardo de fase

Propiedades de los ritmos endgenos 2. Ajuste o encarrilamiento: mecanismo por el cual un ritmo endgeno puede ser encarrillado (modificado) por un agente denominado zetigeber. Presencia del encarrillador (sincronizador) o zeitgeber: ajusta el ritmo t (periodo del ritmo endgeno)

T (periodo del ritmo ajustado)

La luz (alternancia diaria luz:oscuridad) es el zeitgeber ms potente. Su accin encarrila la actividad del reloj circadiano de forma que la duracin de su periodo se ajusta exactametne a la duracin del ciclo lumnico impuesto (24 h).

El ciclo L:O limita el tiempo de actividad a la fase diaria o nocturna (oscuridad animal nocturno; luz animal diurno)

Un zeitgeber potente (ciclo L:O) puede comprimir la actividad interna de reloj a una fase concreta del dia. El reloj tiene una cierta capacidad de memoria de la exposicin previa al zeitgeber

Lmites al encarrilamiento interno por un zeitgeber externo: El ajuste es posible siempre que T = t 2h Si se sobrepasa ese lmite arritmia y/o desincronizacion interna

Ejemplo de desincronizacion interna en el humano

Un solo pulso de luz provoca cambios de fase en el reloj circadiano

Curvas de Respuesta de Fase: definen la respuesta diferencial del reloj circadiano (avances o retardos de fase de distinta duracin) al dar pulsos de luz en momentos distintos a un individuo que est en condiciones constantes (D:D).

Las CRF en respuesta a la luz son universales. Todos los organismos vivos responden de forma similar. Indican que ritmos dependen de la activdad de un reloj endgeno.

Los estmulos no fticos tambin provocan CRF, pero son inversas a las de la luz

La accin encarrilladora de la luz puede aprovecharse para provocar avances o retardos de fase del reloj circadiano. Ello puede contribuir a que su ajuste al ambiente externo sea ms rpido.

Ejemplo: ajuste diferencial por la luz (con avances o retardos de fase) del ritmo endgeno en roedores.

Si un individuo presenta retardo de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al final de la noche. Si est en avance de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al inicio de la noche.

Ejemplo: ajuste por la luz del ritmo de melatonina plasmtica en pacinetes con Sindrome Depresivo estacional.

Zeitgebers no fticos para el sistema circadiano en los peces

El ciclo luz : oscuridad diario es el zeitgeber ms importante para todos los seres vivos. Su presencia permite ajustar el periodo del reloj circadiano a 24 h. Dicho ajuste predomina sobre la influencia de otros zeitgebers que puedan estar presentes. Existen muchos otros zeitgebers que se han agrupado bajo el trmino NO FOTICOS. El alimento (acceso a la comida) se ha propuesto como un potente zeitgeber que puede: -encarrilar ritmos diarios -interactuar con los ritmos diarios encarrillados por el ciclo L:O En base a las experiencias, se ha propuesto que en los peces podran existir dos osciladores circadianos: -encarrillados por la luz (light entrained oscillator; LEO) -encarrilados por el alimento (feeding entrained oscillator; FEO) No hay pruebas concluyentes de la existencia de un oscilador autnomo encarrilable por el alimento

Ejemplo: la restricciones de alimento como potencial zeitgeber

Propiedades:
3. Los ritmos circadianos presentan independencia trmica 4. Los ritmos circadianos estn determinados genticamente Drosophila: gen per Ratn: gen per1 / per2

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CIRCADIANO GENES RELOJ: su expresin es rtmica y condiciona la aparicin de ritmos finales en el individuo. Son la maquinaria molecular del reloj. Entre estos genes destacan el per, frq, clock, bmal, cry, tim,.. Su ritmicidad parece fundada en la existencia de bucles de retroalimentacin entre las protenas resultantes de la transcripcin del gen y un efecto represor/activador de las mismas sobre la expresin de los genes reloj. Se generan ritmos de expresin con un periodo similar al del ritmo final, es decir 24 horas (ambiente fluctuante, L:D) o prximo a 24 h (ambiente constate, DD)

Modelos de osciladores moleculares

 Circadian clock molecular network in vertebrates

Citoplasma Ncleo
Cki CKI Clock

CLOCK BMAL1

(IV) (III)
REV-ERB Rev-erb Bmal1

(I)

Cry1 CRY2 CRY1

Cry2

PER 1/2

Per1

+ -

Per2

(II)

GCR

El modelo del reloj molecular en mamferos propone que el dmero CLOCK-BMAL1 activa la transcripcin de los genes Per y Cry (I). Las protenas CRY y PER forman multmeros que translocan al ncleo e inhiben la activacin de la transcripcin inducida por CLOCK-BMAL1 (II). La retroalimentacin negativa de las protenas CRY y PER sobre la transcripcin de sus propios genes es retrasada por la fosforilacin de las protenas PER por accin de CKl (III). La transcripcin de Rev- erb es tambin activada por CLOCK-BMAL1 e inhibida por el complejo PER-CRY, produciendo una oscilacin en los niveles de REV-ERB, una protena que, a su vez, inhibe la transcripcin de Bmal1 (IV). El resultado de estos ciclos de retroalimentacin es la oscilacin en los niveles de ARNm y protenas de varios de los genes reloj y de genes controlados por el reloj.

Circadian clock molecular network in vertebrates

La luz directa o indirectamente acta sobre las estructuras que contienen los genes reloj, modificando la fase de los ritmos circadianos

EL SISTEMA CIRCADIANO
CICLOS AMBIENTALES
(luz, T, alimentacin, interacciones sociales, etc.)

ENTRADAS de informacin: mediante los transductores MARCAPASOS CIRCADIANO DEL ORGANISMO Genes reloj SALIDAS del marcapasos: neurales o humorales
(PK2,TGF-, melatonina, etc.)

RITMOS MANIFIESTOS
(ritmos de actividad locomotora, ritmos de alimentacin...)

MODELOS DE ORGANIZACIN DEL SISTEMA CIRCADIANO

Estructura de sistema circadiano de los mamferos

Ritmos manifiestos
[actividad locomotora, alimentacin, ritmos hormonales (melatonina)] Ritmos ambientales Mecanismo detector del factor ambiental

Reloj bilgico

Vias de salida

LOCALIZACION ANATOMICA DEL RELOJ CIRCADIANO

Invertebrados: estructuras pticas o relacionadas con la deteccin lumnica. Peces:
Retina rgano pineal Estructura hipotalmica (?) Retina rgano pineal Hipotalmo (?)

Anfibios y Reptiles:

Aves:

Retina rgano Pineal Hipotalmo Retina Ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo: reloj principal

Mamferos:

La extirpacin o alteracin funcional de alguna de estas estructura va a comprometer en mayor o menor medida a la expresin de los ritmos circadianos. En estas estructuras se manifiestan actividades neurales y/o endocrinas rtmicas. La luz es capaz de ajustar esos ritmos Se expresan genes reloj con ritmos circadianos que responden a la luz.

Bases neurales de la ritmicidad: Ncleo supraquiasmtico

Localizacin: base del hipotlamo, dorsalmente al quiasma ptico Ncleo pequeo: aprox. 10.000 neuronas. Lesiones del NSQ eliminan los ritmos

SNQX

Transplantes con tejido fetal conteniendo los NSQ restauran los ritmos circadianos de actividad motora perdidos por lesin previa del rea.

Las neuronas del NSQ presentan ritmos circadianos de actividad elctrica

La funcin del marcapasos es intrnsica a las neuronas del NSQ

Alrededor de un 10% de las neuronas del NSQ expresan genes reloj de forma rtmica. Estos ritmos son endgenos y son encarrilados por la luz.

Entradas de informacin al NSQ:

a) El tracto retinohipotalmico: va ftica Neurotransmisores: Glu, SP

La estimulacin de estas vas genera alteraciones en la fase de los ritmos circadianos con CRF similares a las de la luz. Es la principal va para la sincronizacin de los ritmos circadianos.

b) Laminilla intergeniculada lateral: via ftica y no ftica

c) Ncleos del Rafe : informacin no ftica. Neurotansmisor

serotonina

d) Otras: diferentes reas hipotalmicas, talmicas y mesenceflicas

Salida de informacin desde el reloj del NSQ