Oleh : Agung Kurniawan Fakultas Kedokteran Universitas Jember 2007

Definisi
Genetika adalah ilmu ttg HEREDITAS Yang dipelajari : struktur & organisasi bahan genetik Lebih jauh mekanisme pewarisan keturunan, mekanisme perpindahan antar sel/jasad, perubahan genetik serta pengaruhnya thd jasad.

Manfaat
Berhubungan dgn berbagai problem manusia seperti kesehatan, penyakit, cacat jasmani maupun mental, pewarisan ciri-ciri dan kelainan bawaan. Sekitar 50% abortus spontan terjadi akibat kelainan kromosom, 3% bayi baru lahir mempunyai kelainan genetik mayor Setengah kematian anak disebabkan penyakit genetik & banyak orang dewasa menderita penyakit genetik

Hukum dlm Genetika

Mendel I : The Law of Segregation of Allelic Gene (Hukum Pemisahan Gen yg sealel) Mendel II : The Law of Independent Assortment of Genes (Hukum Pengelompokan Gen secara bebas)

Hukum Mendel I
~ The Law of Segregation of Allelic Genes Pada waktu pembentukan gamet maka gen yang menentukan suatu sifat mengadakan segregasi (memisah) sehingga setiap gamet hanya menerima sebuah gen saja. Hukum ini hanya berlaku untuk persilangan monohibrid yaitu individu yg memiliki satu beda sifat saja

Hukum Mendel II
~ The Law of Independent Assortment of Genes

Anggota dari sepasang gen memisah secara bebas (tidak saling mempengaruhi) ketika berlangsung miosis selama pembentukan gamet-gamet. Hukum ini berlaku pada persilangan dihibrid yaitu persilangan dua individu dengan beda sifat lebih dari satu.

Terminologi
Untuk mengerti penelitian Mendel perlu dikenal beberapa istilah :  P = parental arti induk  F = filial arti keturunan ada F1, F2, F3  Fenotip = karakter (sifat) yg dpt kita amati (bentuk,ukuran,warna, gol drh)  Genotip = susunan genetik suatu individu (sesuatu yg tdk dpt diamati)

Terminologi
Alel anggota dari sepasang gen, misal:

R = gen untuk warna bunga merah r = gen untuk warna bunga putih T = gen untuk tanaman tinggi t = gen untuk tanaman rendah R dan r satu sama lain merupakan alel, sedang R dan t bukan alel

Terminologi
Homozigotik = sifat suatu individu yg genotipnya terdiri dari gen yang sama dari tiap jenis gen (mis : RR, rr, AA, AABB) Heterozigotik = sifat suatu individu yg genotipnya tdd gen-gen yg berlainan dari tiap jenis gen (mis : Rr, Aa, AaBb) Sex linked : gen yg tdp pd kromosom sex. Ada 2 macam : X-linked dan Y-linked

X-Linked Gene
Tdp > 150 sifat keturunan yg kemungkinan diturunkan oleh X-linked gen yang bersifat DOMINAN & RESESIF Beberapa sifat keturunan yang ditentukan Xlinked RESESIF :
Buta warna merah hijau Anodontia Hemofilia Sistem gol drh Xga - Sind Lesch-Nyhan - Hidroceph X-linked

X-Linked Gene
Beberapa sifat keturunan yd ditentukan Xlinked gen dominan : gigi coklat & mudah rusak karena kurang email.

Y-Linked Gene
Ada 3 Y-linked gen yang dikenal : a. Gen resesif wt : tumbuhnya kulit diantara jari-jari (tu. Jari kaki) b. Gen resesif hg : pertumbuhan rambut panjang & kaku di permukaan tbh yang menyerupai hewan landak c. Gen resesif h : hipertrichosis

Cytogenetik
Adalah ilmu yg mempelajari ttg struktur kromosom & pembelahan sel Berkaitan dgn analisis rutin kromosom Gbanding, maupun teknik banding cytogenetik lain (Q,R) Disamping itu termasuk di dlmnya teknik cytogenetik molekuler spt FISH (Fluorescent in Situ Hibridization) dan CGH (Comparative Genomic Hybridization)

.. Cytogenetik
Analisis kromosom rutin merujuk pd analisis kromosom metafase yg dilakukan proses banding dengan menggunakan trypsin yg diikuti Giemsa, Leishmann atau gabungan keduanya. Hal tersebut menghasilkan bentukan khas u/ kromosom.

Cytogenetik
Adalah studi terkait struktur kromosom & pembelahan sel. Kromosom lbh mudah dilihat apabila dilakukan teknik pewarnaan khusus selama nukleus membelah Kromosom mempunyai bagian yg menyempit & tampak terang dis sentromer, yg membagi kromosom menjadi dua lengan

Cytogenetik
Berdasarkan letak sentromer, dibedakan : a. metasentris b. submetasentris c. akrosentris d. telosentris Kromosom manusia dibedakan 2 tipe : a. autosom tdd 44 buah (22 pasang) b. seks kromosom : kromosom X dan Y

 Bagian-bagian kromosom : a. Kromonema b. Kromomer c. Sentromer d. Lekukan kedua e. Telomer f. Satelit

Gambar Kromosom

KEGUNAAN CYTOGENETIK
Pada penyakit kanker terutama keganasan hematologi sitogenetik dapat menentukan translokasi kromosom pada sel maligna, membantu menegakkan diagnosis dan penatalaksanaan (misalnya imatinib mesylate pada kromosom Philadelphia) Pada penyakit kongenital misalnya Downs syndrome dapat menentukan lokasi kromosom yang mengalami kerusakan a "simple" trisomy, a mosaic, "balanced" translocation, a deletion, insersi dari salah satu atau kedua orang tuanya atau di dalam fetus

TEKNIK CYTOGENETIK
Analisis Rutin a. Slide preparation b. Analisis Fluoresent In Situ Hybridization a. Slide preparation b. Analisis

Analisis Rutin
Merupakan analisis kromosom rutin yang menganalisis kromosom yang mengalami metafase dimana bandednya menggunakan trypsin yang dilanjutkan dengan pewarnaan Giemsa, Leishmanns, or gabungan keduanya. Beberapa teknik chromosome-banding yang digunakan di laboratorium sitogenetik adalah Quinacrine banding (Q-banding), Giemsa banding (G-banding), Reverse banding (R-banding), C-banding and nucleolar organizing region stains (NOR stains)

Cytogenetik
Sel dari sutul, cairan amnion, cord blood, tumor, jaringan (tu kulit, tali pusar, liver Ditambahkan Mitotic inhibitor (colchisin, colsemid)

Sel disentrifugasi selanjutnya mitotic inhibitor dibuang, diganti hardens larutan hipotonik

Ditambahkan lar Carnoy fixative kmd dihilkangkan debris maupun sel darah merah yg tersisa Spesimen slide

Banding analisis

Analisis
Analisis dari kromosom banded dikerjakan melalui mikroskop oleh ahli sitogenetik (CLSp(CG)) Umumnya sel yang di analisis adalah 20 sel, dimana jumlah tersebut cukup untuk mengeluarkan gambaran mosaicism. Hasilnya diringkas dan diberikan board-certified medical geneticist and a pathologist, dan untuk mengeluarkan hasil interpretasi harus digabungkan dengan riwayat pasien dan gejala klinik. Hasilnya dilaporkan dalam International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2005 (ISCN2005).

Klasifikasi Kromosom
Kromosom dibagi berdasar pada 3 parameter yakni panjang, posisi sentromer dan ada atau tidaknya satelit ahli sitogenetik membagi kromosom menjadi kelompok yang dilabel A sampai G (A=13, B=4-5, C=6-12 + X, D = 13-15, E = 1618, F=19-20, G=21-22 + Y)

GENETIKA POPULASI
Genetika Populasi adalah cabang genetika yang membahas transmisi bahan genetik pada suatu populasi Genetika populasi dapat dikelompokkan sebagai cabang genetika yang berfokus pada pewarisan genetik Ilmu ini membicarakan implikasi hukum pewarisan Mendel apabila diterapkan pada sekumpulan individu sejenis di suatu tempat

GENETIKA POPULASI
Berbeda dengan genetika Mendel, yang mengkaji pewarisan sifat untuk perkawinan antara dua individu (atau dua kelompok individu yang memiliki genotipe yang sama), genetika populasi berusaha menjelaskan implikasi yang terjadi terhadap bahan genetik akibat saling kawin yang terjadi di dalam satu atau lebih populasi. Genetika Populasi didasarkan pada Hukum HardyWeinberg

Prinsip ekuilibrium Hardy-Weinberg Hardy Dalam populasi yang berada dalam keseimbangan (ekuilibrium) maka baik frekuensi gen maupun frekuensi genotip akan tetap dari satu generasi ke generasi selanjutnya Ini dijumpai di dalam populasi yang besar, perkawinan berlangsung secara random (acak) dan tidak ada usaha untuk mengatur suatu sifat

Frekuensi
Perbandingan antara banyaknya individu dalam suatu kelas terhadap jumlah seluruh individu Andaikan frekuensi alel A di dalam suatu populasi diumpamakan p, sedangkan frekuensi alel a diumpamakan q, maka kemungkinan kombinasi dari spermatozoa dan sel telur pada perkawinan individu heterozigotik Aa x A a adalah sbb:

Ovum A(p) A(p) a(q) AA(p2) Aa(pq)

Spermatozoa A(q) Aa(pq) aa(p2)

Jumlah = p2(AA) + 2pq(Aa) + q2(aa) Karena (p+q)2 = 1, maka p+q = 1, sehingga p=1-q

Contoh Soal
Penghitungan frekuensi allel Dari 1000 orang penduduk asli jawa timur yang diperiksa golongan darah berdasarkan sistim MN didapatkan 640 orang golongan M, 320 MN, 40 N. Berapakah frekuensi alel LM dan LN dalam populasi itu?

 Andaikata p- frekuensi untuk alel LM, q= frekuensi untuk alel LN, menurut hukum Hardy-Weinberg : P2LMLM + 2pqLMLN + Q2LNLN Q2 = 40 = 0,04 q= 0,04 = 0,2 1000 p+q = 1 p= 1-0,2 = 0,8 Jadi frekuensi alel LM =p=0,8 Frekuensi alel LN = q = 0,2

Polimorfisme Gen
Adalah variasi genetik yang muncul pada minimal 1% dari populasi Contoh :
Golongan darah ABO Faktor Rh Major Histocompability complex

Analisis Segregasi
Ilmu yang mempelajari tentang proses suatu penyakit diturunkan kepada pewaris dan cara pewarisannya Ada 2 macam : Pewarisan gen autosomal dominan & resesif

Genetic Linkage
Terjadi ketika lokus genetik tertentu atau alel dari gen diwariskan secara bersama-sama Lokus genetik dari kromosom yang sama secara fisik berhubungan dan berkecenderungan memisah secara bersama-sam selama miosis dan kemudian secara genetik berhubungan. Alel dari gen pada kromosom yang berbeda tidak berhubungan karena adanya bermacam-macam independen kromosom selama miosis

Kelainan Genetik
Jenis kelainan akibat kelainan jumlah kromosom Aneuploidi (variasi yg menyangkut hanya kromosom tunggal dalam suatu set kromosom) dihasilkan akibat nondisjungsi pada pembentukan gamet

Aneuploidi
Sindroma Turner 45,X 2n-1 monosomi Sindroma Down 47, + 21 2n+1 trisomi Trisomi 13 47, +13 2n+1 trisomi Trisomi 18 47, +18 2n+1 trisomi Sind Klinifelter 47,XXY 2n+1 48,XXXY 2n +2 48,XXXYY 2n+2 49,XXXXXY 2n + 4 50, XXXXXXY 2n + 4 Triple X 47, XXX 2n + 1

Kelainan Genetik
1. Jenis kelainan akibat perubahan struktur kromosom Delesi : hilangnya sebagaian dari sebuah kromosom karena patah : Sind Cri-du-chat 2. Duplikasi adalah suatu bagian dari sebuah kromosom memiliki gen-gen yang berulang. Duplikasi biasanya selalu disertaio dengan terbentuknya kromosom delesi 3. Inversi Adalah suatu bagian dari sebuah kromosom memiliki urutan gen yang terbalik Kromosom cincin adalah kromosom yang patah di dua tempat, setelah patah kemudian melekuk membulat dan ujungnya saling melekat

Kelainan Genetik
Pewarisan sifat autosomal dominan dan resesif pada manusia Sifat autosomal adalah sifat keturunan yang ditentukan oleh gen pada autosom. Gen ini ada yang dominan dan ada yang resesif. Oleh karena laki-laki dan perempuan memiliki autosom yang sama maka sifat keturunan yang ditentukan oleh gen autosom daopat dijumpai pada laki-laki dan wanita dewasa

Pewarisan gen autosom dominan

Hadirnya sebuah gen dominan didalam genotip seseorang menyebabkan sifat itu tampak padanya. Beberapa gen dominan autosom yang diwariskan adalah antara lain:  Polidaktili  Kemampuan mengecap PTC  Thalassemia  Dentinogenesis imperfecta  Anonichia  Retinal Aplasia  Katarak  Lekuk pipit  Lekuk di dagu, tumbuhnya rambut yang tebal di tangan, lengan dan dada serta berkemampuan untuk membengkokkan ibu jari dengan sudut yang tajam  Daun telinga yang bebas dan bentuk rambut dahi yang runcing

Pewarisan gen autosom resesif

Sifat keturunan yang ditentukan oleh gen resesif pada autosom baru akan tampak bila individu menerima gen itu dari kedua orang tuanya Biasanya kedua orang tua tampak normal meskipun sebenarnya mereka adalah karier resesif yang berarti mereka masing-masing adalah heterozigot Sifat keturunan yang ditentukan oleh gen autosomal resesif antaralain mata biru, cystic fibrosis, penyakit tay-sachs

Farmakogenetik
Farmakogenetik adalah ilmu yang mempelajari tes klinik tentang variasi genetik yang menimbulkan respon berbeda terhadap obat. Atau suatu studi ttg variasi inter-individual dalam hal rangkaian DNA terhadap respon obat Sedangkan farmakogenik merupakan aplikasi yang lebih luas dari teknologi tentang genom terhadap penemuan obat baru dan obat lama Farmakogenetik 1 atau beberapa gen Farmakogenomik keseluruhan genom

TahapTahap-tahap metabolisme obat

Intake Absorbtion
Distribution

Drug cell interaction

Excretion

Breakdown

Variasi genetik yg tampak akibat efek obat

Aktivitas N-acetyltransferase Sensitivitas suksinilkolin Varian Glukosa 6 Phosphat Dehidrogenase Metabolisme Coumarin Malignant Hyperthermia Thiopurine Methyltransferase Metabolisme Phenylbutazone Debrisoquine Metabolisme Alkohol Metabolisme

Perubahan Genetik yang mengubah respon obat

Porphyria Variegata Haemoglobinopathies Gout dan Chlorothiazide Crigler-Najar Syndrome NIDDM

Genetic variation in susceptibility to environmental agents

Environtmen agen Genetic suscep Disease
UV light Fats Fava Beans Gluten Salt Milk Oxalate Alergens Fair complexion Hypercholesterol G6PD defic Gluten sensitivy Na-K pump defec Lactase defic Hyperoxaluria Atopy Skin Ca Atheroscle Favism Coeliac dis Hypertensi Lacose int Renal stone Asma

Tahapan Konsultasi Genetik

a. Diagnosis berdasar riwayat, pemeriksaan dan investigasi b. Asesment resiko c. Komunikasi d. Mendiskusikan segala kemungkinan e. Long term contact and support

Konsultasi Genetik (Genetic Counselling)

Definisi : As a communication process which deals with the risk of developing or transmitting a genetic disorder (Emerys Elements of Medical Genetics by Robert F Mueller & Lan D Young)

Konsultasi Genetik
Konseling Genetik merupakan proses : Evaluasi riwayat keluarga dan catatan medis Permintaan tes genetik Evaluasi hasil pemeriksaan Memberikan wawasan terhadap orang tua dan memberikan solusi langkah apa yang akan dilakukan selanjutnya

Konsultasi Genetik
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Keadaan yang membutuhkan konsultasi genetik : Tes skrining prenatal menunjukkan hasil abnormal Amniosentesis memberikan hasil abnormal Salah satu orang tua atau saudara menderita kelainan genetik Orang tua memiliki anak dg kelainan genetik Ibu yang mengalami keguguran u 2 kali atau bayinya meninggal dalam 1 bulan pertama Ibu berumur u 35 tahun saat melahirkan anak Kejadian gangguan genetik yang terkait dengan ras atau etnik tertentu

Pemeriksaan keayahan
Tes paternitas diperlukan untuk menentukan ayah, ibu atau anak biologis mis : kasus bayi tertukar, sengketa keayahan, klaim asuransi, hak perwalian dsb Teknologi yang digunakan adalah DNA finger printing dg keunggulan berupa sensitifitas dan selektifitas sangat tinggi hingga mencapai 98-99%