Las Clulas Madre

Desde que en 1998 se publicaran dos trabajos sobre obtencin y cultivo en laboratorio de clulas madre y el gobierno del Reino Unido emitiera el informe Donaldson acerca de las posibilidades teraputicas y las limitaciones ticas de la clonacin y del uso de clulas madre, se estableci un debate cientfico y tico en torno a la utilidad de estas clulas. Debate controvertido, que en la actualidad, sigue estando vigente.

Pasada casi una dcada, muchas personas, profanas en el campo de la biomedicina, se preguntan qu son las clulas madre? cul es su utilidad en la clnica mdica? qu tienen que ver con la clonacin? dnde est el problema tico? En el reducido tiempo del que dispongo y sin la ayuda de imgenes, tratar de responder a estas preguntas expresndome de una forma sencilla evitando, en la medida de lo posible, un lenguaje demasiado tcnico.

Podemos

definir

como

clula

madre

una

clula

progenitora,

autoperpetuable, capaz de generar uno o ms tipos celulares diferenciados. Intentar explicar estos trminos refirindolos a la especie humana ya que, en definitiva, la investigacin biomdica siempre se desarrolla desde un punto de vista antropocntrico. Como sabemos un nuevo individuo comienza con el proceso denominado fecundacin o fertilizacin, que consiste en la unin de un gameto masculino (el espermatozoide) con otro femenino (el vulo) para dar lugar a una nica clula, llamada cigoto. Esta clula se divide formando dos clulas hijas, que a su vez se dividen otra vez, originando cuatro clulas, y as se van sucediendo las divisiones hasta que lleguen a formarse los millones de millones de clulas que constituyen el organismo (nuestro organismo), en el que es obvio que no todas las clulas son iguales sino que, conforme van ocurriendo las divisiones, las clulas
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resultantes se van especializando (la palabra tcnica es diferenciando) cada vez ms hasta dar lugar a todos los tejidos y estructuras que nos componen.

Es pues evidente, que la primera clula (el cigoto) es una clula madre con una potencialidad total; esto es, capaz de originar cualquier clula del organismo. Si nos fijamos, no ya en el cigoto, sino en las primeras 16 clulas hijas descendientes de esa primera y que forman una esfera maciza llamada mrula (porque a los investigadores que la estudiaron les record a la fruta denominada mora), encontramos que esas clulas siguen manteniendo la misma potencialidad, pues si se separan, cada una puede dar lugar a un embrin completo, originando embriones gemelos, genticamente idnticos. Pero y ms delante, cuando son apenas un centenar de clulas y se ha pasado de la esfera maciza a una esfera hueca llamada blastocisto? Entonces las clulas siguen siendo clulas madre pero ya han perdido algo de potencialidad, pues se puede distinguir entre aquellas clulas que constituyen una masa interna, que formar todos los tejidos del embrin; y las clulas externas, que slo darn lugar a las cubiertas embrionarias. Ms tarde, ya hay miles de clulas y las que formaban la masa interna han ido proliferando y se han organizado; primero en dos capas y luego en tres constituyendo el embrin trilaminar. Las clulas de estas tres capas son tambin clulas madre pero han perdido algo ms de potencialidad, pues cada capa slo puede dar lugar a un grupo de tejidos, bastante numeroso, pero no a todos. Con el paso de los das, conforme en el embrin se van esbozando las diferentes regiones de lo que ser el organismo diferenciado, las potencialidades de sus clulas se limitan an ms; y hay clulas madre que slo lo son de tejido nervioso, otras que originan slo epidermis y otras que slo son capaces de formar msculo o slo hueso, por ejemplo. Pero en etapas ms avanzadas an, habr clulas que, dentro del sistema nervioso, slo originarn un determinado tipo de neuronas, o dentro del tejido muscular

slo un determinado tipo de msculo, por ejemplo el del corazn. Son tambin clulas madre pero ya de un nico tipo celular.

De lo dicho anteriormente se puede deducir que, el concepto de potencialidad se contrapone al de diferenciacin. Una clula muscular o una clula nerviosa son clulas diferenciadas, cada una con un aspecto bien definido e inconfundible, apropiado para la funcin que debe realizar en el organismo, e incapaces de originar otro tipo celular; en general, ni siquiera son capaces de dividirse para multiplicar su propia estirpe. Por el contrario, las clulas madre, cuanto mayor sea su potencialidad ms indiferenciadas estn; esto es, no se parecen a ningn tipo celular adulto concreto, no poseen los rasgos particulares que caracterizan un tipo celular definido, pues su misin es nicamente dividirse y sern las clulas hijas las que se especialicen al diferenciarse.

En definitiva vemos que, conforme progresa el desarrollo del embrin, sus clulas van cambiando gradualmente: de unas clulas madre que tienen una potencialidad total y que estn completamente indiferenciadas, pasando por unas clulas madre con una potencialidad parcial, cada vez ms reducida, y que nicamente pueden dar lugar a un nmero limitado de tipos celulares, hasta clulas completamente diferenciadas, especializadas para una funcin concreta, y que no son capaces de originar ningn otro tipo celular.

La pregunta que nos hacemos ahora es qu pasa cuando el organismo est totalmente configurado?, lo cual, ocurre incluso mucho antes de su nacimiento, ya no hay clulas madre? son todas sus clulas

diferenciadas? cmo crece entonces ese individuo? Respondamos brevemente a estas cuestiones. Desde hace ms de un siglo se sabe que muchos tejidos del organismo estn formados por clulas renovables; esto
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es, tejidos cuyas clulas se encuentran en continua renovacin, como las clulas sanguneas que se forman en la mdula sea; o las clulas germinales del testculo y del ovario que forman los espermatozoides y vulos, respectivamente; o la epidermis y los dems epitelios, que son lminas de clulas que revisten los rganos como el tubo digestivo o el rin. En estos tejidos hay unas clulas diferenciadas que viven generalmente slo das, y unas clulas madre que se dividen para originar, en cada divisin, dos clulas: una de ellas se diferencia en la clula tpica del tejido en cuestin para remplazar la clula muerta; mientras que la otra permanece indiferenciada, conservando su carcter de clula madre para mantener la fuente de renovacin celular. Gracias a esta capacidad de renovacin de algunos tejidos, se abord con xito la medicina regenerativa tradicional, reparando fracturas en huesos o corrigiendo malformaciones seas, regenerando con xito la piel perdida en quemaduras, e incluso renovando las clulas sanguneas en determinadas enfermedades. Todo ello sin ms dificultades que superar los problemas inmunolgicos del posible rechazo; con autoinjertos, por ejemplo, o utilizando otros procedimientos para evitarlo cuyo tratamiento nos alejaran del tema. As, el nuevo hueso formado tras una fractura no se desarrolla a partir de las clulas seas diferenciadas sino de clulas madre seas, que estn contenidas en la trama arquitectural del hueso, y que son estimuladas por la destruccin de este tejido a dividirse y repararlo. La nueva epidermis formada se origina de clulas madre que estn en la base del tejido trasplantado y que se dividen y diferencian en clulas epidrmicas; las nuevas clulas sanguneas proceden de la divisin de clulas madre que han sido trasplantadas de la mdula sea de otro individuo, por ejemplo, y son capaces de originar todos los tipos de clulas sanguneas diferenciadas.

Pero en el organismo tambin hay tejidos formados por clulas que podramos llamar permanentes, cuya prdida, al menos en principio, parece
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irremplazable. Es el caso del sistema nervioso, corazn, tiroides o hgado. Se trata de clulas bien diferenciadas, muy especializadas, generalmente incapaces de dividirse y, en ningn caso, capaces de formar otro tipo celular diferente.

Ms tarde, en experimentos de laboratorio y en la clnica, se demostr que, cuando se daan algunos de estos tejidos, constituidos por clulas permanentes incapaces de dividirse, su regeneracin puede inducirse a partir de clulas madre quiescentes; esto es, de clulas madre que se encuentran all, escondidas en el tejido, donde se mantienen habitualmente inactivas, pero que pueden activarse ante determinados estmulos, dividirse y dar lugar a clulas hijas que se diferencian para remplazar las perdidas. As ocurre con el msculo esqueltico, cuyas clulas, aunque no se dividen, se pueden regenerar a partir de mioblastos. Estas clulas difieren de las musculares ordinarias y estn ah, adosadas a stas, hasta que son requeridas. Algo parecido ocurre cuando se destruye el hgado, aunque en este caso, la regeneracin espontnea deje mucho que desear. Pero no todos los tejidos son capaces de esa regeneracin ante estmulos. As, la destruccin de tejido muscular cardiaco en los infartos de miocardio o de tejido nervioso en los infartos cerebrales, o la decadencia progresiva de ambos tejidos y de otros rganos que ocurre en enfermedades degenerativas o simplemente con el envejecimiento, no son procesos reparables por los mecanismos naturales de renovacin mencionados.

Sin embargo, en las dos ltimas dcadas se ha conocido que la existencia de clulas madre quiescentes en los tejidos ordinariamente no renovables est mucho ms extendida de lo que se pensaba. As, se ha descubierto que, en ciertas regiones del cerebro adulto, persisten clulas madre neurales (que pueden originar neuronas) y clulas madre gliales (que pueden originar gla, que es el tejido que acompaa a las neuronas y las mantiene). Es ms,
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se sabe que se siguen produciendo neuronas en esas regiones; hallazgo que result totalmente sorprendente pues se admita sin discusin que no hay neoformacin de neuronas en el tejido nervioso adulto. Clulas madre quiescentes se han encontrado tambin en muchos otros tejidos y rganos como el corazn, la retina, el pncreas, el hgado, el cordn umbilical y hasta en la grasa subcutnea.

Como las de los tejidos renovables (epidermis, clulas germinales, sanguneas), estas clulas madre quiescentes de los tejidos permanentes ordinariamente slo son capaces de originar el tipo celular caracterstico del tejido donde estn presentes. As pues son clulas madre que podramos llamar rgano-especficas, con una potencialidad parcial muy limitada; en contraposicin a las clulas madre con una potencialidad total; como las clulas madre de la mrula, capaces de originar cualquier tipo celular, y a las clulas madre con una amplia potencialidad como las que configuran los diversos estadios del desarrollo embrionario.

Pero lo ms llamativo, en los ltimos aos, ha sido la constatacin experimental de que, en muchos tejidos adultos, persisten algunas clulas madre que mantienen una gran potencialidad; es decir, son capaces de originar mltiples tejidos, aunque no todos. Por ejemplo, experimentos en ratones han demostrado que las clulas madre neurales del cerebro adulto no slo pueden originar neuronas, que principio es lo que les corresponde, sino tambin clulas sanguneas si son inyectadas en una mdula sea cuyas clulas fueron previamente destruidas por irradiacin. Es ms, clulas madre de la mdula sea de un ratn sano inyectadas en la circulacin sangunea de ratones irradiados no slo originan clulas sanguneas en la mdula sea sino tambin clulas propias de otros tejidos cuando asientan en ellos. As se ha demostrado que las clulas madre de la mdula sea son capaces de formar neuronas en el sistema nervioso, clulas alveolares en el
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pulmn y hepatocitos en el hgado. En otros estudios, se han obtenido clulas seas y cartilaginosas a partir de clulas madre de grasa humana subcutnea y se han llegado a diferenciar neuronas utilizando clulas madre musculares. Por tanto, se puede decir que, en el adulto, existen clulas madre con una potencialidad comparable a la de los primeros estadios del desarrollo embrionario.

Una vez aclarado -o al menos eso espero- qu son las clulas madre, sus diversos grados de potencialidad, y donde se encuentran (tanto en el embrin como en tejidos adultos), se deduce fcilmente cul es su importancia en las nuevas terapias de medicina regenerativa. Tras identificar y obtener clulas madre, stas son cultivadas (esto es, mantenidas en el laboratorio en medios adecuados para que se reproduzcan) y sometidas a diversos factores estimuladores de modo controlable, para que puedan reprogramarse (la palabra tcnica sera transdiferenciarse) y den lugar a diferentes tipos celulares. La utilizacin de estas clulas se ha convertido en una prioridad en la medicina actual y ha despertado un optimismo y una confianza casi sin lmites en la biomedicina; porque se espera que, de momento, posibiliten el tratamiento de muchas enfermedades degenerativas para las que no hay actualmente curacin y, ms adelante hasta podran retrasar el envejecimiento y por qu no? hasta evitarlo y garantizar una salud permanente en una bsqueda casi inconfesable de hacer realidad el mito al que ha aspirado la humanidad en toda su historia: la inmortalidad en un estado de eterna juventud.

Sin que seamos tan optimistas, las terapias con clulas madre son ya una realidad; y ah es donde entran en juego los dos caminos abiertos para la obtencin de estas clulas. Una va es la utilizacin de embriones pues, superados por muchos investigadores ciertos principios ticos y una vez lograda la biotecnologa adecuada, sta permite la obtencin, clonacin y
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manipulacin de embriones, a los que se les puede dejar desarrollar, y detener este desarrollo en las fases deseadas, consiguiendo as una fuente inagotable de clulas madre. La otra va es el aislamiento de clulas madre de un individuo y su conservacin y utilizacin para repoblar los tejidos desaparecidos o daados en el mismo individuo del que se han aislado.

Ambos mtodos presentan sus ventajas y sus dificultades. En la carrera emprendida entre ambos, es pionera la obtencin a partir de embriones: un camino, en principio, ms sencillo debido a la facilidad para realizar fecundaciones in vitro y conseguir embriones que inicien las primeras etapas de su desarrollo en el laboratorio, en las que se originan numerosas clulas madre de una gran potencialidad. Esta va, al ser la primera en desarrollarse, llev a varios laboratorios a lanzarse a la obtencin y comercializacin de lneas celulares de muy diversos tipos para su aplicacin a diversas patologas. Sin embargo, en embriones humanos no es tan fcil cultivar esas clulas para que se reproduzcan sin ayuda de otras clulas animales, y tampoco es fcil conseguir que clulas tan multipotentes recorran el largo camino desde la completa indiferenciacin hasta su transformacin en clulas de un determinado tejido u rgano. Quiz por este motivo o porque eran los primeros frutos de una tecnologa an incipiente, en cierto nmero de casos esas lneas han regenerado tejidos pero han causado tambin tumores y la revisin de las lneas celulares existentes en el mercado ha mostrado que, algunas de ellas, contienen clulas con caractersticas tumorales. Esto ha venido a frenar el optimismo inicial sobre el uso de embriones. Por otra parte est el problema de la histocompatibilidad, del rechazo inmunitario de clulas que son de un individuo ajeno, lo que nos exige el desarrollo de una tecnologa para superar ese rechazo o bien, para asegurarnos por completo de que ste no ocurra, se podra sustituir en un futuro la fecundacin natural por la fecundacin in vitro, para la obtencin y utilizacin de embriones hermanos de aqul que se va a dejar desarrollar
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hasta su nacimiento como fuente de clulas madre para l; o incluso clonar el embrin elegido, obteniendo de l otros embriones genticamente idnticos antes de su implantacin en el tero, lo que como hemos visto, puede hacerse cuando slo han ocurrido las primeras divisiones celulares. Y para los que hemos nacido, se puede conseguir un embrin a partir del ncleo de una clula normal de nuestro organismo inyectado en un vulo enucleado (clonacin como la de la oveja Dolly). Todo esto plantea un problema tico, para buena parte de la sociedad quienes y, no necesariamente por creencias religiosas, rechazan la destruccin y manipulacin de embriones humanos.

La obtencin de clulas madre del propio individuo que va a ser su benefactor es una va ms reciente y que resuelve no slo el problema tico sino tambin el del rechazo inmunitario al ser total la compatibilidad de los tejidos. Adems no se conoce que se hayan producido tumores. Por ello esta va de trabajo ha adquirido un gran desarrollo y ha tomado ventaja en los dos o tres ltimos aos. Los problemas han surgido tanto de la duda de que estas clulas sean realmente capaces de transformarse en cualquier tipo celular del organismo, como de las dificultades para su aislamiento y para su cultivo en grandes cantidades. En este sentido, los investigadores que trabajan en esta va alternativa se han preocupado de mostrar al mundo cientfico que se pueden obtener clulas madre con potencialidad mltiple en tejidos de fcil acceso del propio individuo como la mdula sea y la grasa subcutnea. Desde el ao 2004 se han publicado numerosos trabajos de investigacin, algunos de los cuales han sido llevados a cabo en diversas clnicas espaolas, en los que se han aplicado clulas madre de adultos a terapias regenerativas. As, tratamientos del Alzheimer, consiguiendo segn los autores una aceptable mejora de los pacientes, se han realizado con clulas madre obtenidas de la grasa, pero tambin con clulas madre neuronales o procedentes de la mdula sea. Estas ltimas tambin se han
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empleado, aparentemente con xito segn los autores, para la reparacin de fstulas, la regeneracin de las clulas productoras de insulina del pncreas, y hasta para la formacin de dientes nuevos. La sangre del cordn umbilical est siendo utilizada para el tratamiento de leucemias y para la regeneracin de la mdula espinal. A lo que recientemente hay que aadir, y esto marcara un nuevo giro en los tratamientos aunque los resultados son todava cuestionables, la regeneracin del miocardio infartado estimulando con frmacos las propias clulas madre ocultas en el tejido.

La toma de decisiones respecto a qu modelo seguir no va a venir nicamente solventada por la ciencia, considerada en s misma como neutral e independiente de cualquier condicionamiento poltico o moral. Los propios cientficos se mueven en primer lugar por el atractivo de la posibilidad de dominar mejor y alargar la vida humana en buenas condiciones de salud, pero tambin por motivos que pueden hacer cuestionable su pretendida independencia, como son la bsqueda del xito inmediato y del prestigio que pueden alcanzar si son los primeros en presentar resultados de notoriedad en una investigacin de gran impacto cientfico y social; y para ello necesitan financiacin, que en su mayora proviene de empresas biotecnolgicas cuya principal preocupacin es que desaparezcan las trabas legales para la obtencin rpida de resultados, que sean patentables y aplicables a muy corto plazo para que hagan rendir sus inversiones econmicas. Los medios de comunicacin dependen de quien les suministre una informacin relevante y atractiva que pueda despertar el inters de la sociedad que, a su vez, se ve presionada por las asociaciones de pacientes que ven con esperanza una solucin relativamente inmediata a sus problemas de salud. De esta presin social nace la poltica cientfica que, a travs de una u otra legislacin, potenciar determinadas lneas de investigacin, as como, el suministro de recursos.

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No nos es posible analizar aqu todos esos factores ni predecir lo que va a ocurrir, pero nadie duda de que nos encontramos ante un reto importante para el futuro del ser humano. Podemos pues concluir afirmando que, sin menospreciar o infravalorar otras importantes lneas de investigacin como la manipulacin gentica (que impedir que aparezcan muchas enfermedades inscritas en nuestros genes), la aplicacin de las clulas madre (que nos proveern de tejidos y rganos de repuesto) es una de las metas ms importantes en la biologa y medicina del siglo XXI y que el camino abierto no va a enfrentar a la ciencia y a la conciencia pues si, al principio, muchos pensaron que no exista otra va mas que la utilizacin de clulas de embriones, la ciencia ha ido desarrollando casi de forma paralela una va alternativa y fructuosa, al margen de toda discusin tica, para todos aquellos quienes ya en el embrin reconocemos la dignidad del ser humano.

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