Hipocalcemia

RESUMO

reviso
Edson L. Arioli Pedro Henrique S. Corra

A hipocalcemia est sendo diagnosticada mais freqentemente pelos clnicos, e a conduta depende do conhecimento da sua fisiopatologia. A manuteno da calcemia dentro da normalidade o resultado da interao do PTH e da vitamina D sobre o osso, rim e o intestino. O receptor de sensor de clcio deve ser includo na sua anlise. O diagnstico realizado pela dosagem de clcio, ou melhor, do clcio ionizado. O diagnstico diferencial entre vrias causas de hipocalcemia pode ser realizado, permitindo um tratamento direcionado. Nesta reviso, veremos os mecanismos responsveis no diagnstico diferencial e a teraputica apropriada. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/6: 467-471) Unitermos: Hipocalcemia; Hipoparatiroidismo; Vitamina D; Hormnio da paratireide
ABSTRACT

The hypocalcemia has been diagnosed quite often presently. The maintenance of normal calcemia depends on the Interaction of PTH and vitamin D over the bone, kidney and intestine mediated through the action of a sensor of calcium in the cellular membrane. As the causes of hypocalcemia are variable its etiology should be defined before a suitable treatment is delineated. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/6: 467-471) Keywords: Hypocalcemia; Hypoparathyroidism; Vitamin D; Parathyroid hormone

Servio de Endocrinologia, Unidade de Doenas Osteo-Metablicas e Laboratrio de Investigao Mdica - 25 (LIM /25) do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

IPOCALCEMIA ENCONTRADA COMUMENTE NA PRTICA MDICA. A sua apresentao clnica varia desde pacientes assintomticos at com sintomatologia clnica severa (1). A concentrao srica do clcio normalmente mantida dentro dos limites da normalidade, apesar da ingesto diria, das variaes durante o perodo de desenvolvimento do esqueleto, e das perdas durante gravidez e lactao. Aproximadamente 99% do total de clcio do esqueleto est na forma de hidroxiapatita, sendo que somente 1% do total de clcio do corpo encontra-se no fluido extracelulare tecidos moles. Ainda que as medidas convencionais de clcio se fazem dosando-se o clcio total, de relevncia maior, do ponto de vista fisiolgico, a medida do clcio inico. Fatores que podem afetar a concentrao de albumina ou pH no tm influncia quando se analisa a dosagem do clcio inico ao invs do clcio total (2). Concentraes plasmticas de clcio inico podem ser medidas em muitos laboratrios clnicos usando-se tcnicas j padronizadas (3). ETIOLOGIA

A classificao das hipocalcemias, apresentada na tabela, baseia-se na premissa de que o principal determinante da calcemia o PTH.

FISIOPATOLOGIA

A concentrao de clcio inico extracelular regulada por PTH e 1,25(OH) 2 D. O PTH sintetizado em quatro glndulas paratireides como um prprohormnio (115 a.a), convertido a pr-hormnio (90 a.a.), transportado atravs do retculo endoplasmtico rugoso e estocado em grnulos secretrios, como hormnio maduro com 84 a.a. O PTH secretado numa taxa inversamente proporcional concentrao do clcio inico. A secreo hormonal est estreitamente regulada atravs da interao do clcio extracelular e receptores especficos do sensor de clcio que esto presentes na superfcie da clula da paratireide (4,5). O clcio extracelular estimula um receptor dependendo do sinal patolgico que leva a um rpido, mas transitrio, aumento do clcio intracelular; o aumento do clcio citoslico inibe a liberao do PTH de clulas da paratireide.

Em contrapartida, a sntese e secreo do PTH esto aumentadas quando a concentrao de clcio extracelular baixa. Flutuaes na concentrao do clcio srico provocam rpidas transformaes na secreo de PTH que, dentro de minutos, afetam a reabsoro tubular de clcio e sobre os osteoclastos atuando na reabsoro ssea. Em contraste com esse sistema de feed-back rpido, h um outro sistema de ajuste pelo trato gastro-intestinal com absoro de clcio via PTH - eixo vitamina D, ocorrendo aps 1 a 2 dias, e constitui um sistema de feed-back mais demorado. As aes integradas do PTH e seu tecido alvo determinam um sistema de controle preciso que mantenha os nveis de clcio inico dentro de valores normais. O PTH tem ao direta no osso regulando a liberao de clcio atravs da ao do osteoclasto. Nos rins, o PTH atua diretamente, aumentando a reabsoro tubular de clcio, diminuindo a reabsoro tubular de fosfato e estimula a converso da 25(OH)D a 1,25(OH)2D. A 1,25(OH)2D atua no osso aumentando a reabsoro ssea e na mucosa gastro-intestinal aumentando absoro de clcio da dieta. O PTH exerce seus efeitos em clulas alvo no osso e nos rins ligando-se a receptores especficos de membrana que so acoplados via guanina-nucleoitide ligados a protenas (G protenas) e a enzimas adenylciclase e fosfolipase (6). Alteraes clnicas causando hipocalcemia podem ser devidas produo de PTH ou termos 1,25(OH) 2 D no biologicamente ativas ou os rgos alvos no responderem adequadamente a esses hormnios, devido a um defeito bioqumico especifico ou devido leso de um rgo alvo. Nos casos de hipoparatireoidismo, onde a secreo de PTH deficiente, os efeitos normais de PTH no osso e rins esto ausentes. Reabsoro ssea e liberao de clcio das reservas esquelticas esto diminudas. Reabsoro tubular de clcio diminuda, mas devido hipocalcemia e baixa carga filtrvel, a excreo urinaria de clcio baixa. Na falta de ao do PTH, o clearance de fosfato diminudo e a hiperfosfatemia achado comum. A deficincia de ao do PTH e hiperfosfatemia impede a produo renal de 1,25(OH) 2 D. O baixo nvel circulante de 1,25(OH) 2 D resulta em diminuio de absoro de clcio intestinal e diminuio da reabsoro ssea. Hipoparatireodismo funcional caracterizado por uma diminuio da entrada de clcio para o fluido extracelular do osso, rins e intestino, associado com hipocalcemia e hiperfosfatemia. Nos casos de deficincia de vitamina D ou perda da sensibilidade vitamina D, a absoro de

clcio do intestino bem prejudicada. A 1,25(OH)2D tambm potente estimuladora da reabsoro ssea e sua falta tambm impede a mobilizao de clcio do osso. Na deficincia de vitamina D, as glndulas paratireides esto intactas e a hipocalcemia induz a um hiperparatireoidismo secundrio, alterando tambm o clearance renal de fosfato. A hipocalcemia, na deficincia de vitamina D, resulta em diminuio da absoro intestinal de clcio e seguida de hipofosfatemia.
QUADRO CLNICO

As manifestaes clnicas da hipocalcemia so relacionadas a um aumento da excitabilidade neuromuscular (7). A intensidade dos sintomas varia entre os indivduos dependendo do grau de hipocalcemia e da velocidade da sua queda. A manifestao clnica caracterstica da hipocalcemia aguda a crise de tetania. Em geral, a tetania precedida de formigamento e adormecimento perioral e das extremidades e de contraes tnicas dolorosas de msculos isolados ou de grupos musculares. Durante as crises de tetania, as mos podem assumir a posio semelhante clssica "mo de parteiro", com flexo do punho e articulao metacarpofalangeanas e aduo do polegar. A crise pode ser acompanhada de sudorese, elicas abdominais, vmitos e broncoespasmo devidos, provavelmente, a disfuno do sistema nervoso autnomo. Em crianas, o laringoespasmo pode ser a nica manifestao de tetania. As convulses generalizadas podem ser desencadeadas pela hipocalcemia nas pessoas predispostas. Edema de papila tem sido descrito na hipocalcemia e, quando acompanhado de quadro convulsivo, pode trazer confuso com tumor cerebral. Sintomas extrapiramidais podem ocorrer e esto geralmente associados calcificao dos ncleos da base, e so detectadas principalmente pela tomografia computadorizada. Vrios distrbios mentais tm sido descritos como depresso mental, irritabilidade, nervosismo e ansiedade. O comprometimento ectodrmico se manifesta por pele seca, queda de cabelo e unhas quebradias. As alteraes dos dentes ou defeitos no esmalte podem orientar a poca de aparecimento da hipocalcemia. A catarata est presente em 50% dos pacientes no tratados, podendo aparecer precocemente ou aps vrios anos, sua patognese obscura. A densidade ssea geralmente normal, ocasionalmente pode estar pouco aumentada. O comprometimento cardaco tem sido registrado em alguns casos e o ECG pode apresentar o espao QT aumentado. Na gravidez, na lactao e

no perodo menstrual pode-se ter um agravamento da sintomatologia. As manifestaes tetnicas no so sempre muito evidentes. Os sinais de Trousseau e Chvostek permitem demonstrar a existncia de tetania latente. O sinal de Chvostek pesquisado pela percusso do nervo facial em seu trajeto anteriormente ao pavilho auricular, sendo que nos casos de hipocalcemia observa-se uma contrao dos msculos perilabiais do mesmo lado. vlido lembrar que este sinal pode ser positivo em ate 10% das pessoas normais. J o sinal de Trousseau mais especfico e consiste na observao de uma contrao generalizada dos msculos do antebrao com flexo do punho, ou sinal de mo de parteiro, aps a aplicao do esfigmomanmetro de presso cerca de 20 mmHg acima da presso sistlica por 3 minutos.
DIAGNSTICO

A histria e o exame clnico so fundamentais para o conduo do diagnstico de uma suspeita de hipocalcemia. Os sinais e sintomas clnicos descritos so sugestivos, sendo a comprovao laboratorial feita pela dosagem de clcio ionizado. A concentrao da calcemia total menos especfica nos casos em que h condies clnicas graves associadas, em que diminuio das concentraes de protena sricas podem estar presentes. A histria de cirurgia prvia cervical pode indicar a causa da hipocalcemia. Hipoparatireodismo transitrio, devido a hipomagnesemia, pode estar presente em pacientes com histria de alcoolismo, uso de diurtico, perda de peso ou diarria (sndrome de m absoro). Hipoparatireodismo gentico ou pseudohipoparatireoidismo est associado com histria familiar relevante, anormal hbito corpreo ou associado a doenas autoimunes (8). Pacientes com hipocalcemia de longa durao e aparentemente bem de sade tm hipoparatireodismo, e pacientes com estado geral comprometido tm outras condies, tais como insuficincia renal aguda, sndrome de m absoro, osteomalcia, deficincia de magnsio e metstases osteoblsticas. A dosagem do PTH, molcula intacta, permite a classificao do grupo etiolgico: dependente ou independente de PTH (9). Pacientes com concentrao de fsforo aumentada tm hipoparatireodismo ou insuficincia renal. Pacientes com fsforo normal ou baixo freqentemente tm deficincia de vitamina D ou de magnsio. Na figura 1, apresentamos a orientao diagnostica laboratorial dos casos de hipocalcemia que temos utilizado.

TRATAMENTO O tratamento baseia-se, fundamentalmente, em medidas para normalizao da calcemia. Deve-se considerar o tratamento do quadro agudo de hipocalcemia e a terapia crnica. As indicaes para o tratamento da hipocalcemia aguda incluram os pacientes com hipocalcemia sintomtica ou a concentrao de clcio srico total menor de 7,5 mg/dL. O tratamento consiste na injeo endovenosa de sais de clcio na quantidade necessria para fazer desaparecerem os sintomas. As solues disponveis so gluconato de clcio a 10% (90 mg de clcio por ampola de 10 mL) e cloreto de clcio a 10% (272 mg de clcio por ampola de 10 mL). A medicao de escolha o gluconato de clcio a 10%, sendo necessria, em geral, uma a duas ampolas para regresso da crise. A velocidade de aplicao deve ser lenta, cerca de1 ml/minuto, o cuidado deve ser redobrado em pacientes digitalizados, pois a hipercalcemia predispe a intoxicao digitlica e arritmias. Se houver recorrncia da crise, pode se repetir a medicao. Nestes casos utilizamos a infuso endovenosa contnua. Uma soluo com 10 ampolas gluconato de clcio so adicionadas a 900 mL de soluo de glicose a 5% para ser infundida a 50 ml/h (45 mg de clcio por hora) e monitorizada para manter o clcio no limite inferior. Solues com mais de 200 mg por 100 mL poderiam ser evitadas porque o clcio irritante para a veia (10). A hipomagnesemia deve ser corrigida com o sulfato ou o cloreto de magnsio. Cada grama de sulfato de magnsio fornece 98 mg de magnsio ou 8,1 mEq. A reposio de magnsio pode ser feita por infuso endovenosa ou injeo intramuscular de sulfato de magnsio hep-

taidratado. A injeo intramuscular pode ser dolorosa, dando se preferncia via endovenosa. A dose diria pode chegar a 48 mEq de magnsio nas 24 horas. A dose para criana de 0,16 a 0,32 mEq/Kg (11). O tratamento da hipocalcemia crnica deveria ser direcionado para a doena de base. So utilizados os sais de clcio e a vitamina D. O hormnio paratireide no disponvel comercialmente e seu emprego exigir aplicaes dirias via IM (12). Em todos os casos, a suplementao oral de clcio com1 a 3 gramas de clcio deve ser instituda. Os sais de clcio so administrados em doses fracionadas e nos casos mais leves so suficientes para a correo da hipocalcemia. O carbonato de clcio o mais usado por ser o mais facilmente encontrado e o mais barato. Cada grama de carbonato de clcio fornece 400 mg de clcio. Deve ser administrado com as refeies para que ocorra a sua solubilizao. As outras preparaes de sais de clcio so o lactato, o gluconato e o cloreto de clcio. Em relao vitamina D, o ideal o uso da forma mais ativa a 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriol (Rocaltrol, cpsulas de 0,25 mcg). Nos casos de hipoparatireodismo total e definitivo, a dose de 0,5 a 2,0 mcg/dia, em duas a tornadas (13). Esta medicao eficiente e apresenta baixo risco de intoxicao devido sua meia-vida curta. Outra forma teraputica o uso de vitamina D (cole ou ergolcalciferol) na dose de 25.000 a 100.000U / dia (1,25 a 5 mg) ou doses at maiores. A vantagem o custo mais baixo, e o grande inconveniente o risco de hipercalcemia e intoxicao que pode ser grave e prolongado. Tal fato ocorre porque o calciferol tem uma meia-vida mais longa.

O paciente deve ser informado dos sintomas de intoxicao por vitamina D: poliria, polidipsia, constipao intestinal e anorexia. O controle laboratorial no inicio passa a ser mensal, nos primeiros meses de tratamento; devendo, no entanto, ser reavaliado laboratorialmente a intervalos em torno de 6 meses aps a compensao da dose (14). A evoluo bioqumica do hipoparatireodismo tratado com vitamina D apresentar uma normalizao de calcemia com estabilizao da fosfatema em valores pouco acima do normal e excreo urinaria de clcio dentro de valores normais. Na ausncia do hormnio paratireide, o clcio urinrio mais elevado que o normal para determinada concentrao da calcemia. Assim, alguns pacientes com concentraes normais de calcemia, podem apresentar hipercalciria. Nesse caso, se a hipercalciria persistir, mesmo que a medicao seja ajustada para manter calcemia entre 8e 9 mg/dl, pode-se associar diurtico tiazdico para sua correo, lembrando que essa medicao pode aumentar a tendncia a alcalose no hipoparatireodismo. Quando o paciente no responde a doses adequadas ou mesmo elevadas de vitamina D ou associao dessa teraputica com suplementao de clcio, deve-se verificar os nveis sricos de magnsio. O magnsio pode ser reposto por via oral, a forma disponvel o cloreto de magnsio que pode, corno efeito colateral, induzir a quadros diarricos. Uma forma alternativa de reposio que pode ser formulada so as cpsulas de 250 mg de citrato de magnsio, associadas a 500 mg de lactato de clcio, ingerindo-se duas cpsulas ao dia. Outra causa da deficincia de resposta ao tratamento o hipotireoidismo. Nesta situao, a teraputica especfica corrigir a aparente resistncia teraputica vitamina D ou seus metablicos. O tratamento do pseudohipoparatireoidismo poder ser monitorizado com dosagem do PTH (15). A hipocalcemia com osteomalacia e raquitismo o tratamento direcionado para estas doenas (16).
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