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Rev Cubana Med 2000;39(3):174-9
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
ÓXIDO NÍTRICO Y SU RELACIÓN CON LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Dra. Lizette Elena Leiva Suero, Dra. Haydeé Aurora del Pozo Jeréz y Dr. Delfín Pérez Caballero
RESUMEN
Se ha considerado que la hipertensión arterial es el trastorno de salud más extendido en elmundo. Estudios recientes sugieren que la producción corporal total de óxido nítrico estádisminuida en pacientes con hipertensión esencial. Se hizo una revisión exhaustiva de lagénesis de este compuesto desde su descripción original en 1980 hasta nuestros días, asícomo las evidencias que sustentan su participación como causa o efecto de las cifras eleva-das de tensión arterial y consideraciones terapéuticas al respecto.
Descriptores DeCS:
HIPERTENSION/etiología; HIPERTENSION/fisiopatología,HIPERTENSION/quimioterapia; OXIDO NITRICO.
La hipertensión arterial (HTA) se haconsiderado el trastorno de salud más ex-tendido en el mundo. Se identifica comofactor de riesgo mayor para diversas enfer-medades cardíacas y vasculares; por loque la búsqueda de una causa responsablede su génesis permite acercarnos a un tra-tamiento más racional si no curativo. Es-tudios recientes sugieren que la produccióntotal de óxido nítrico (ON) está disminui-da en pacientes con HTA esencial.
1
El ONes el producto endógeno de la oxidaciónde la L arginina, descrito originalmente en1980 por
Furchgott
y
Zawadzki
2
quienesevidenciaron el efecto vasodilatador de loque llamaron factor relajante derivado delendotelio (EDRF), aunque, según
Loscalzo
,
3
no fue hasta el 1987 cuando
Ignarro
y
Palmer
identificaron dicho fac-tor como el gas inorgánico ON; el cual hasido implicado en diversos procesos fisio-lógicos incluyendo: relajación del múscu-lo liso, inhibición de la agregación plaquetaria, neurotransmisión, regulacióninmune y erección del pene.
4,5
FISIOLOGÍA DEL ON
El ON es sintetizado por la enzimaóxido nítrico sintetasa (ONS) que pertene-ce a la familia de las óxido reductasas, lascuales son homólogas de la reductasacitocromo P
450
. La enzima ONS, a travésde un proceso de oxidación durante la con-versión de la L arginina a L citrulina, ge-nera ON.
4,6-9
Tres isoformas mayores deONS han sido identificadas, clonadas y las
175
ducen ON a través de la vía común de la L ar-ginina. Las isoformas son: isoformaendotelial (eNOS), la neuronal (nNOS) yla inducible (iNOS).
4,6,7
Se ha consideradoque la última no es afectada por la concen-tración intracelular de calcio, es sintetiza-da de novo en diferentes tipos de célulasexpuestas a la acción de citokinas infla-matorias y es más activa que las otras 2,las cuales responden a agonistas físicos ybioquímicos que elevan la concentraciónintracelular de calcio.
4,6-10
El ON tiene ca- pacidad de modular la actividad de proteí-nas a través de reacciones reversibles.
4,11
La activación de la guanilato ciclasa por la unión del ON a su grupo hem origina de-terminadas respuestas en las células dia-nas o efectoras: vasodilatación, inhibición plaquetaria y aumento del GMPc.La reacción del ON con thiols de lasuperficie celular se ha relacionado conefectos antimicrobianos y con alteracionesen la función de la célula muscular lisa.
11
El efecto vasodilatador de esta molé-cula es estimulado por diferentes factoresentre los que se encuentran: la hipoxia, elflujo sanguíneo, la tensión de estiramien-to, la histamina, la noradrenalina, labradiquinina, la trombina, ácidos grasosinsaturados y la PGI
2
; es inhibido a su vez por las endotelinas.
8,12,13
Se han identificado además inhi-bidores de la síntesis de ON entre los cua-les se destacan: la hemoglobina, el azulde metileno y la N-monometil-L-arginina(L-NMMA).
8,9,12-14
Es bien conocido que la vida mediabiológica
in vitro
del EDRF no sobrepasalos 6 s y es destruido por los anionessuperóxidos, pero los radicales libresescindidores de la superóxido dismutasa prolongan su vida media.
12
El EDRF au-menta la concentración de GMPc en lascélulas musculares lisas a través de la acti-vación de la enzima guanilato ciclasacitoplasmática e inhibe la entrada de cal-cio y la liberación intracelular del mismoa las células musculares lisas, por lo cualse produce una disminución del calcio cito-sólico libre (antagonista del calcio endó-geno),
12
además, el aumento del GMPc ac-tiva proteínas quinasas, las cuales a travésde fosforilaciones de proteínas producen porambas vías relajación muscular yvasodilatación.El ON es liberado continuamente encondiciones basales, pero el endotelioincrementa su liberación en respuesta alestímulo de sustancias como acetilcolina,bradikinina, difosfato de adenosina,histamina, angiotensina II, 5 hidroxitrip-tamina y serotonina;
8,15-17
pero es importanterecordar que en condiciones fisiológicas elestímulo más importante para su liberaciónlo contituye el efecto de cizalla sobre lascélulas endoteliales debido a un incremen-to en el flujo de sangre.
17
RELACIÓN ENTRE EL ON Y LA HTA
Los últimos años atesoran evidenciasindirectas acerca del defecto en la produc-ción de ON como causa de alteraciones enla función vascular que caracteriza a mu-chas enfermedades vasculares incluyendola hipertensión experimental en animalesy en humanos;
1,18,19
todo lo cual permite plantear que en algunos casos de HTA esen-cial, el problema radica en una insuficien-te vasodilatación más que en una excesivavasoconstricción.
9
Se ha evidenciado que el efectovasoconstrictor de la L-NMMA está redu-cido en vasos de ratas hipertensas
14
y enseres humanos, en vasos braquiales desujetos hipertensos comparados con con-troles.
20
Schilling
en 1994 encontró unalocaciones cromosomales de sus geneshumanos han sido determinados. Las 3 pro-
176
Cockroft
sugirió que la producciónbasal más que la estimulada de ON es anor-mal en la HTA esencial.
22
En 1997,
Pablo Forte
1
realizó estudios para estimar másdirectamente la producción de ON en pa-cientes con HTA esencial no tratada a tra-vés de la medición de la síntesis de nitratoinorgánico, que es el producto final de laoxidación del ON en seres humanos; al fi-nalizar, los datos obtenidos sugirieron quela producción corporal total de ON en pa-cientes con HTA esencial está disminuida por debajo de la basal, una posibilidad aanalizar como causa de la disminución enla síntesis fue la unión de inhibidoresendógenos de la ONS (metil arginina) aella.
1,22
Una concentración suficiente deestos análogos de la arginina pueden unirse a la ONS y la L-arginina será limi-tada. Independientemente de la naturalezaexacta del defecto en la vía de la L-arginina-ON, esta anormalidad puede ocupar undestacado lugar al abordar la fisiopatologíade la HTA esencial. La reducción en lasíntesis de ON puede contribuir al incre-mento en la adhesión y agregación plaquetaria, en la quimiotaxis de monocitosy su adhesión endotelial, en las respues-tas vasoconstrictoras, así como, en la mi-gración y proliferación de células del mús-culo liso vascular. Estos efectos relacionanestrechamente la HTA esencial con la apa-rición de hipertrofia vascular y enferme-dad vascular oclusiva.
1
Otras investigaciones señalan que ladisminución de la vasodilatación inducida por acetilcolina persiste en pacienteshipertensos después del tratamiento condrogas hipotensoras destinadas a normali-zar la tensión arterial, lo cual indica que eltrastorno en la relajación endotelio depen-diente puede ser la causa más que el efec-to del aumento de la tensión arterial.
1,23,24
Sin embargo, otros estudios señalan quela sensibilidad de las arterias braquiales aL-NMMA en pacientes diagnosticados re-cientemente como hipertensos esencialesretorna al rango normal una vez que se halogrado normalizar la presión arterial conmedicamentos hipotensores con diferentesmodos de acción. Por tal razón no existe un consenso establecido en cuanto a si eldefecto en la síntesis del ON es primario osecundario.
1,25-27
En 1998,
Cardillo
y otros
28
concluye-ron en su investigación que los pacienteshipertensos tenían insuficiente vasodila-tación dependiente del endotelio en respuestaa la acetilcolina, pero preservaban la acti-vidad del ON en respuesta a la estimulaciónbeta-adrenérgica, lo cual apoya la hipótesisde que en la HTA esencial existe una anor-malidad selectiva en la síntesis de ON, probablemente relacionada con un defectoen la vía del fosfatidilinositol. Hay eviden-cias de que el ON endógeno determina lasensibilidad a los efectos presores del iónsodio.
15
Es conocido que el ON ejerce impor-tantes efectos en muchos determinantesfisiológicos de la presión arterial incluyen-do la regulación central simpática del flujoy la regulación renal del balance de sodioen respuesta a perturbaciones de la ten-sión arterial o del volumen de fluidoextracelular.
19
La Universidad de Kyoto publicó en1998
28
un artículo donde demostraron quela variación Glu298Asp en el gen de eNOSestaba significativamente asociada con laHTA esencial en la población japonesa yque podía constituir un factor de suscepti-bilidad genética para la HTA esencial.
10
CONSIDERACIONES EN LA TERAPÉUTICA
El papel del ON va más allá de sim- ples teorías patogénicas pues resalta losdisminución en la cantidad de ON endó-geno del aire exhalado por pacienteshipertensos comparados con controles.
21
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