KASUS Ny. Melati Wibowo, berusia 24 tahun datang ditemani suaminya.

Keluhan utamanya adalah palpitasi sejak 4 bulan yang lalu. Dia juga mengeluhkan tidak tahan panas dan lebih memilih tempat dingin. Sejak 3 bulan terakhir, dia telah kehilangn 5 kg berat badannya tetapi dengan nafsu makan yang baik. Dia merasa mudah lelah walaupun hanya melakukan aktivitas ringan. Dalam anamnesis selanjutnya, selain komplain-komplain tersebut, dia juga merasakan pembesaran pada anterior leher yang tidak nyeri sejak 1 tahun yang lalu. Pemeriksaan Fisik: TB: 160 cm, BB: 50 kg BP: 140/60 mmHg RR: 108 bpm Temperature: 37.2 centrigade Respirasi: 26 bpm Kepala: exopthalmus pada kedua mata Leher: 1. pembesaran yang menyebar pada bagian anterior yang bergerak saat menelan. 2. Vascular bruit (+) Thorax: 1. Jantung: tidak ada pembesaran; tachycardy dengan suara jantung normal 2. Paru-paru: normal Abdomen: tidak ada keabnormalan. Ekstremitas: 1. Hiperreflex genenal (+) 2. Kulit palmar: hangat dan lembab 3. Tremor halus pada jari-jari tangan (+)

Halaman 1

Pemeriksaan Lab: Hb: 12.3 g/dl; WBC: 7800/mm3 Gula darah puasa: 130 mg/dl Kolesterol total 125 mg/dl; trigliserid total: 120 mg/dl Tes fungsi liver dan renal: normal Total T4: 22 g/dl (normal: 4.5-12.5 g/dl) Total T3: 3.4 g/dl (normal: 1.3-2.9 g/dl) TSH: < 0.003 IU/L (normal: 0.3-0.5 IU/L) Pemeriksaan USG: solid struma dengan peningkatan vaskularitas Scan Thyroid: pembesaran kelenjar thyroid, hiperaktif homogeny Dokter meresepkan carbimazole, propranolol, dan vitamin B kompleks dan dianjurkan melakukan follow up setiap bulan. Tiga bulan kemudian, dia melakukan follow up. Dia merasa lebih baik tetapi kelenjar thyroidnya masih terpalpasi. Total T4: 6 g/dl dan T3: 1.8 g/dl, TSH tetap rendah. Dia juga mengatakan bahwa menurut ginekologi, dia tengah hamil 4 minggu tetapi pada waktu yang bersamaan dia cemas apakah kehamilannya dapat dipertahankan atau tidak. Dokter yang menjaga mengganti obat, dan menganjurkan Ny. Melati Wibowo melakukan follow up lebih rutin. Karena selalu merasa baik-baik saja, dia tetap mengkonsumsi obat tersebut tetapi tanpa melakukan follow up. Ny. Wibowo datang kembali ke departemen OBGYN saat usia gestasi 40 minggu dengan tanda-tanda persalinan aktif. Melalui proses persalinan yang lama dan sulit, Ny. Wibowo melahirkan seorang bayi perempuan dengan APGAR Score, menit 1: 7; menit 5:8 Pemeriksaan Fisik BB Bayi: 3800 gram; panjang: 48 cm Kepala: Lingkar Kepala: 35 cm, anterior fontanel: 4x6 cm, posterior fontanel: 2 cm. Wajah: pucat; sedikit puffy; dan hoarse crying.

Halaman 2

Leher: adanya pembesaran pada bagian anterior leher, diduga sebagai goiter (sepertinya merupakan penyebab persalinan yang sulit) Dada: paru-parunya jerih Abdomen membesar. Tonus otot: hipotonus Pada observasi, bayi tersebut sangat tenang, sedikit menangis, lambat, dan banyak tidur, sering tersedak saat minum susu baik susu ASI maupun susu botol. Pada hari kedua, dia tampak jaundice. Ketika dilakukan penggantian pampers, kulitnya dingin, hypothermia. Pemeriksaan Lab. Hb: 10.4 gr/dl; WBC: 21.800/mm3 Screening TSH: 99 IU/ml (cut off TSH value: 20 IU/ml) Tes konfirmasi fungsi thyroid: TSH: 126 IU/ml Total T4: 1.25 IU/ml (normal > 6 IU/ml) X-ray pada lutut: epifisis kecil pada femur dan tibia X-ray pada dada: pembesaran cardiac ECG: low voltage feature
99

Tc scan kelenjar thyroid: Pembesaran kelenjar thyroid

Treatment dimulai pada hari ke 8. Bayi tersebut bernama Tini. Tini didiagnosa memiliki congenital hipoparathyroidism [CH], disebabkan karena adanya efek supresif dari obat antithyroid yang dikonsumsi ibunya ketika hamil. Segera setelah diagnose dikonfirmasi, dia diberi thyroxine oral sekali sehari pada usia 8 hari.

Halaman 3

Pada followup, prtumbuhan dan perkembangan Tini normal. Pada usia 7 bulan, dia benarbenar telah sembuh. Dan treatment dihentikan. Pada followup selanjutnya, tes fungsi thyroid selama 3 bulan berturut-turut normal, oleh sebab itulah dia tidak memerlukan thyroksin lagi.

Halaman 4

PERKEMBANGAN KELENJAR TIROID Kelenjar tiroid adalah kelenjar endokrin pertama yang berkembang dalam embrio dan mulai terbentuk 24 hari setelah pembuahan. Pada hari ke-24 tersebut, terjadi penebalan dari median endodermal di floor of the primordial yang selanjutnya akan membentuk kantung kecil yang disebut thyroid diverticulum. Selama perkembangan embrio dan pertumbuhan lidah, perkembangan kelenjar tiroid mulai turun ke leher melewati bagian depan dari perkembangan tulang hyoid dan laryngeal caetilages. Untuk waktu yang singkat, perkembangan kelenjar tiroid dihubungkan ke lidah oleh lubang sempit yang disebut thyroglossal duct. Awalnya tiroid diverticulum itu ringan, tapi selanjutnya memadat dan membagi dirinya menjadi lobus kanan dan lobus kiri yang terhubung oleh isthmus kelenjar tiroid. Pada umur minggu ke-7 dari kehamilan, kelenjar tiroid telah memiliki bentuk tetap dan telah mencapai tempat akhirnya di leher. Saat itu, thyroglossal duct bergenerasi dan menghilang, sedangkan bagian proximal dari thyroglosaal duct tetap membuka seperti lubang kecil, atau biasa disebut foramen cecum of the tongue. HISTOGENESIS KELENJAR TIROID Thyroid primordium terdiri dari jaringan sel endodermal. Kumpulan selular ini kemudian terpisah ke dalam suatu jaringan epitel cord karena invasi dari vascular mesenchyme sekitar. Pada minggu ke-10 telah terbagi kedalam kelompok selular kecil dan kemudian lumen akan membentuk tiap kluster yang tersusun kedalam satu lapis di sekeliling lumen tersebut. Selama minggu ke-11, koloid mulai muncul pada tiroid follicle dan kemudian akan disintesis hormon tiroid dan iodine. Replikasi dan pertumbuhan thyroid follicular cell dipengaruhi oleh insulin like epidermal growth factor.

Halaman 5

ANATOMI KELENJAR TIROID Kelenjar tiroid berada di kedalaman dari otot sternothyroid dan sternohyoid, terletak di anterior leher sepanjang C5-T1 vertebrae. Kelenjar ini terdiri dari lobus kanan dan kiri di anterolateral dari laring dan trakea. Kedua lobus ini disatukan oleh bagian yang menyatu yang disebut isthmus, di cincin trakea kedua dan ketiga. Kelenjar tiroid dikelilingi oleh suatu fibrous capsule tipis, yang membuat septa kedalam kelenjar. Jaringan ikat padat menempel pada cricoid cartilage dan superior tracheal ring. Dari external ke capsule adalah loose sheath yang dibentuk oleh visceral portion dari lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia. Arteri; kelenjar tiroid memiliki aktivitas vaskular yang tinggi dan disuplai oleh arteri superior dan inferior. Pembuluh darah ini berada di antara fibrous capsule dan loose fascial sheath. Biasanya cabang pertama dari arteri eksternal karotid adalah superior tiroid arteri, turun ke bagian superior kelenjar, menembus lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia, dan membagi kedalam cabang anterior dan superior yang menyuplai bagian anterosuperior dari kelenjar. Arteri inferior tiroid, cabang terbesar dari thyrocervical trunks dari arteri subclavian, ke bagian posterior secara superomedial ke carotid sheath untuk mencapai bagian posterior dari kelenjar tiroid. Merekan terbagi kedalam beberapa cabang yang menembus lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia dan menyuplai bagian posterioinferior, termasuk ke bagian inferior kelenjar. Kanan dan superior kiri dan arteri inferior tiroid beranatomosis kedalam kelenjar dan menyuplai kelenjar. Vena; Tiga pasang vena tiroid biasanya membentuk tiroid plexus vena di permukaan anterior kelenjar tiroid dan anterior trachea. Vena superior tiroid bersama arteri superior tiroid, mereka memperdarahi bagian superior tiroid. Vena middle tiroid tidak disertai arteri dan memperdarahi bagian medial tiroid. Sedangkan vena inferior tiroid memperdarahi bagian inferior tiroid. Vena superior dan middle tiroid akan bermuara ke internal jugular vein sedangkan vena inferior tiroid bermuara ke brachiocephalic vein.

Halaman 6

Lymph; pembuluh lymph dari kelenjar tiroid melewati jaringan ikat interlobular, biasanya didekat arteri. Mereka berkomunikasi dengan suatu jaringan capsular pembuluh lymphatic. Dari sini, pada mulanya pembuluh ini melewati prelaryngeal, pretracheal, dan paratracheal lymph nodes. Prelaryngeal mengalir ke superior cervical lymph nodes, dan pretracheal dan paratracheal lymph nodes mengalir ke inferior deep cervical nodes. Disamping itu, pembuluh lymph berada di sepanjang vena superior tiroid melewati langsung ke inferior deep cervical lymph nodes. Beberapa pembuluh lymph mengalir ke brachiocephalic lymph nodes atau thoracic duct. Nerve; Saraf dari kelenjar tiroid diturunkan dari superior, middle, dan inferior cervical (symphatetic) ganglia. Mereka mencapai kelenjar melalui cardia dan superior dan inferior thyroid periarterial plexuses yang bersama-sama tiroid arteri. Seratnya adalah vasomotor, bukan secremotor. Mereka menyebabkan konstriksi pembuluh darah. Sekresi endokrin dari kelenjar tiroid diregulasi secara hormonal oleh kelenjar pituitary.

Halaman 7

Halaman 8

HISTOLOGI KELENJAR THYROID Kelenjar tiroid, yang terletak di daerah servikal, anterior terhadap laring, terdiri atas dua lobus yang dihubungkan oleh suatu isthmus (gambar 21-15). Jaringan tiroid terdiri atas ribuan folikel yang mengandung bulatan berepitel selapis dengan lumen berisikan suatu substansi gelatinosa yang disebut koloid (Gambar 21-16,21-17, dan 21-18). Pada sediaan, sel-sel folikel berbentuk gepeng sampai silindris dan folikel mempunyai diameter yang sangat bervariasi. Kelenjar dibungkus oleh simpai jaringan ikat longgar yang menjulurkan septa ke dalam parenkim. Septa ini berangsur-angsur menipis dan mencapai semua folikel, yamg saling terpisah oleh ikatan jaringan ikat halus tak teratur yang terutama terdiri datas serat retikulin. Tiroid pengatur utama status anatomi dan fungsional kelenjar tiroid adalah hormon perangsang-tiroid (tirotropin), yang dihasilkan hipofisis anterior.

Halaman 9

Tampilan morfologi folikel tiroid bervariasi berdasarkan bagian kelenjar dan aktivitas fungsionalnya. Pada kelenjar yang sama, folikel yang lebih besar penuh dengan koloid dan mempunyai epitel kuboid atau gepeng, dan dijumpai bersebelahan dengan folikel yang dilapisi epitel silindris. Meskipun ada variasi ini, kelenjar dikatakan hipoaktif bila komposisi rata-rata folikel ini berupa epitel gepeng. Tirotropin merangsang sintesis hormon tiroid sehingga epitel folikel tersebut meninggi. Keadaan ini diikuti pengurangan jumlah koloid dan ukuran folikel. Membran basal sel-sel folikel memiliki banyak reseptor tirotropin. Epitel tiroid terdapat di atas lamina basal. Epitel folikel memiliki semua ciri sel yang secara serentak menyintesis, menyekresi, mengabsorpsi, dan mencerna protein (Gambar 2119). Bagian basal sel-sel ini kaya akan retikulum endoplasma kasar. Intinya biasanya bulat terletak di pusat sel. Kutub apikal memiliki kompleks Golgi yang jelas dan granula sekresi kecil dengan ciri morfologi koloid folikel. Di daerah ini terdapat banyak lisosom yang berdiameter 0,5-0,6m, dan beberapa fagosom besar. Membran sel kutub apikal memiliki cukup banyak mikrovili. Mitokondria dan sisterna retikulum endoplasma kasar tersebar di seluruh sitoplasma. Jenis sel lain, yaitu sel parafolikel atau sel C, terdapat sebagai bagian dari epitel folikel atau sebagai kelompok tersendiri di antara folikel-folikel tiroid (gambar 21-18 dan 2120). Sel parafolikel agak lebih besar dan terpulas kurang kuat (lebih pucat) dibandingkan dengan folikel tiroid. Sel parafolikel mengandung sedikit retikulum endoplasma kasar, mitokondria panjang dan kompleks Golgi yang besar. Ciri yang paling mencolok dari sel ini adalah banyaknya granula kecil berisi hormon (berdiameter 100-180 nm) (Gambar 21-21). Sel-sel ini berfungsi membuat dan menyekresikan kalsitonin, yakni suatu hormon yang pengaruh utamanya adalah penurunan kadar kalsium darah dengan cara menghambat resorpsi tulang. Sekresi kalsitonin dipacu oleh peningkatan kadar kalsium darah.

Halaman 10

HORMON THYROID y Sel-sel folikular kelenjar tiroid mensekresi 2 macam hormone aktif metabolisme, yaitu tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Kelenjar ini juga mensekresi kalsitonin oleh sel-sel parafolikular. y T4 disekresi dalam jumlah lebih banyak daripada T3 (yaitu 80% berbanding 20%), tetapi T3 merupakan hormon tiroid yang utama (yang aktif). y Sifat T3 dibandingkan dengan T4 : konsentrasi dalam darah lebih rendah ikatan dengan protein lebih lemah 3-5 kali lebih aktif 20 kali lebih cepat menghilang (waktu paruh lebih pendek), lebih cepat dihancurkan Onset of action-nya lebih cepat Di jaringan perifer, setengah dari jumlah T4 akan diubah menjadi T3 (dirangsang oleh fenitoin dan fenobarbital) Jumlah total T3 dari kelenjar tiroid & perifer kira-kira 50% dari jumlah T4 (T3 = T4)

Halaman 11

y y

Dalam sel target, hormon tiroid berikatan dengan reseptor protein dalam kromatin inti. Triiodotrionin (T3) mempunyai afinitas pengikatan yang sangat tinggi terhadap reseptor hormone thyroid intraselular. 90% molekul hormone thyroid yang berikatan dengan reseptor adalah T3, hanya 10% T4 yang berikatan dengan reseptor.

STRUKTUR HORMON THYROID Tironin yang berikatan dengan 1 iodine (I-2) akan menjadi T1 bila tironin berikatan dengan 2 iodine akan menjadi T2, sedangkan bila T1 berikatan dengan T2 akan menjadi T3, lalu bila T2 berikatan dengan T2 akan menjadi T4.

I
3

I
3

O CH2 CH NH2 C OH

HO

O
5

3,5,3-Triiodothyronine (T3)
I OH
3 5

I O
3 5

O CH2 CH C OH

3,5,3,5-Tetraiodothyronine (Thyroxine[T4]) IODINE METABOLISME Rekomendasi WHO untuk kebutuhan iodine dalam tubuh : Dewasa : 150 g/hari Wanita hamil dan menyusui : 200 g/hari Tahun pertama kehidupan : 50 g/hari Anak usia 1-6 tahun : 90 g/hari Anak usia 7-12 tahun : 120 g/hari

Halaman 12

Mekanisme Iodine Pathway dalam Tubuh Intake iodine melalui air atau makanan ( garam, seafood ) dalam bentuk iodide atau iodate ion (contoh daily intake Iodine = 500 g/day)

Iodate ion kemudian akan diubah menjadi Iodide di lambung

Iodide dengan cepat dan efisien diabsorpsi dari GI tract

Iodide didistribusikan di ECF, juga di air liur (salivary), gastric dan breast secretion

Membentuk Iodide pool di ECF (150 g I- ) Dengan transport aktif Di uptake oleh kelenjar tirod (115 g I- / 24 jam) Sebanyak 40 g kembali ke ECF 75g dari I- digunakan untuk sintesis hormon dan disimpan dlm TGB

Membentuk thyroid pool (8-10mg) (nilai ini merepresentasikan jumlah hormon yang disimpan, dan iodinated thyrosine untuk melindungi organisme dan dari tidak adanya Iodine)

Dari storage pool ini, 75 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4) dilepaskan kedalam sirkulasi

Membentuk circulating pool dari sekitar 600 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4)

75 g iodide dalam iodide

60 g Iodide dikembalikan

15 g dari hormonal

Halaman 13

bentuk T3 dan T4 diambil dan dimetabolisme oleh jaringan

ke iodide pool

dikonjugasi dengan glucoronide atau sulfate di liver dan dieksresikan dalam feces

PEMBENTUKAN, PENYIMPANAN, DAN PENGELUARAN HORMON TIROID Kelenjar tiroid adalah satu-satunya kelenjar endokrin yang menyimpan hasil sekresinya dalam jumlah besar. Sintesis dan sekresi dari T4 dan T3 sebagi berikut: *nomor pada gambar bukan urutan pada penjelasan dibawah ini

Halaman 14

1. Iodine trapping. Sel folikular tiroid menangkap ion iodida (I-) dengan cara aktif transpot dari darah ke dalam sitisol. Normalnya kelanjar tiroid terdiri atas banyak ion iodida di tubuhnya. 2. Synthesis of thyroglobulin. Ketika sel folikular menangkap I-, kelenjar tiroid juga mensintesa tiroglobulin (TGB). TGB adalah glikoprotein besar dimana diproduksi di RE kasar, lalu dimodifikasi di komplek Golgi, dan dibungkus kedalam vesikel sekretori. Vesikel tadi mengalami eksositosis, dimana mengelurakan TGB ke dalam lumen folikel. Material tadi mengalami akumulasi di dalam lumen yang dan disebut kolid. 3. Oxidation of iodide. Beberapa asam amino dalam TGB yaitu tirosin dimana akan menjadi diiodinasikan. Tetapi, muatan ion iodida yang negatif tidak dapat berikatan dengan tirosin hingga mengalami oksidasi (pemindahan elektron) menjadi iodin: 2I- I2. Enzim yang mengkatalase reaksi ini adlah peroksidase. Setelah ion iodida dioksidasi, lalu masuk melalui membran ke dalam tiroid. 4. Iodination of thyrosine. Setelah molekul iodin (I2) terbentuk, molekul ini berreaksi dengan tirosin dimana menjadi bagian dari molekul tiroglobulin yang terdapat di koloid. Jika satu atom iodin yang berikatan menjadi monoiodotirosin (T1) sedangkan dua atom yang berikatan menjadi diioditirosin (T2).

Halaman 15

5. Coupling of T1 and T2. Tahap terakhir dari sintesa hormon tiroid ini adalah pemasangan dua molekul T2 menjadi T4 atau satu molekul T1 dengan satu molekul T2 menjadi T3. 6. Pinocytosis and digestion of colloid. Droplet kolodi kembali masuk kedalam sel folikular dengan cara pinositosis dan dileburkan ikatannya dengan enzim yang dikeluarkan oleh lisosom. Enzim penernaan mengkatabolisme TGB, sehingga T3 dan T4 tidak terikat dengan apapun. 7. Secretion of thyroid hormones. Karena T3 dan T4 adalah larut dalam lipid maka hormon tesebut berdifusi melalui membran plasma ke dalam cairan interstisial dan juga ketika masuk ke dalam darah. Normalnya kuntitas T4 lebih banyak daripada T3, tetapi terkadang T3 lebih berpotensi. Dan lagi, setelah T4 masuk ke dalam sel tubuh, sebagian besar akan dirubah menjadi T3 dengan membuang satu iodin. 8. Transport in the blood. Lebih dari 99% baik T3 maupun T4 berikatan dengan protein transport dalam darah, terutama dengan thyrosine-binding globulin (TGB).

Halaman 16

More info : y Kira-kira dari tirosin yang telah diiodinasi di dalam tiroglobulin tidak akan pernah menjadi hormon tiroid, tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin atau diiodotirosin. Selama terjadi proses pencernaan molekul tiroglobulin untuk melepaskan T3 dan T4, tirosin yang telah mengalami iodinasi ini juga dilepaskan dari sel-sel tiroid. Akan tetapi, tirosin ini tidak diekskresikan ke dalam darah, melainkan dengan bantuan enzim deiodenase, iodium dilepaskan dari tirosin sehingga akhirnya membuat semua iodium ini cukup tersedia di dalam kelenjar untuk membentuk hormon tiroid kembali. y Pelepasan T3 dan T4 dari kelenjar tiroid : 1. Permukaan apikal sel-sel tiroid menjulurkan psedopodia mengelilingi sebagian kecil koloid, sehingga terbentuk vesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks dari sel-sel tiroid. 2. Lisosom bergabung dengan vesikel-vesikel tersebut untuk membentuk vesikel digestif yang mengandung enzim-enzim pencernaan yang berasal dari lisosom yang sudah bercampur dengan koloid. 3. Proteinase yang ada diantara enzim-enzim ini akan mencernakan molekul-molekul tiroglobulin dan akan melepaskan T3 dan T4. 4. T3 dan T4 berdifusi melewati bagian basal dari sel-sel tiroid ke pembuluh darah kapiler yang ada disekelilingnya (dilepaskan ke darah). y Tiap molekul tiroglobulin mengandung 1-3 molekul T4, dan rata-rata terdapat 1 molekul T3 untuk setiap 14 molekul T4. Dalam bentuk ini, homon tiroid disimpan di dalam folikel dalam jumlah yang cukup untuk mensuplai tubuh dengan kebutuhan normal tubuh terhadap hormon tiroid selama 1-3 bulan. Oleh karena itu, bila sintesis hormon tiroid terhenti, efek akibat defisiensi hormon tersebut belum tampak untuk beberapa bulan.

Halaman 17

KONTROL SEKRESI HORMON TIROID Ada dua foktor utama yang mengotrol ukuran dan aktifitas sekresi dari kelenjar tiroid. Pertama walaupun iodin dibutuhkan untuk sintesis hormon tiroid, konsentrasi iodin yang tinggi di darah dapat menekan pengeluaran hormon tiroid. Kedua thyroid-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan thyroid-stimulating hormone (TSH) dari pituitasi anterior menstimulasi sintesa dan pengeluaran hormon tiroid. Adapun mekanisme dari regulasi sekresi dan aksi hormon tiroid sebagai berikut :

1. Penurunan kadar T3 dan T4 atau penuruna metabilic rate menstimulasi hipotalamus untuk mengeluarkan TRH. 2. TRH masuk melalui vena portal hipofiseal dan mengalir ke pituitari anterior, dimana menstimulasi tirotrop untuk mensekresikan TSH. 3. TSH menstimulus seluruh aspek aktifitas sel folikular tiroid, termasuk iodine trapping, sintesa hormon, dan sekresi, dan pertumbuhan sel folikular. 4. Sel folikular tiroid mengeluarkan T3 dan T4 kedalam darah hingga metabolic rate kembali normal.
Halaman 18

5. Peningkatan kadar T3 menginhibisi pengeluaran TRH dan TSH (efek umpan balik negatif).

Efek TSH terhadap kelenjar tiroid 1. Meningkatkan proteolisis Berhubungan dengan terlepasnya hormon hormon kelenjar tiroid 2. Meningkatkan aktivitas pompa yodium Meningkatkan kecepatan iodide traping 3. Meningkatkan oidinasi tirosin Meningkatkan pembentukan hormon tiroid 4. Meningkatkan ukuran dan aktifitas sekretorik sel tiroid Sehingga banyak pembentukan hormon tiroid 5. Meningkatkan jumlah sel sel tiroid Sehingga banyak sel sel yang mensekresi hormon tiroid THYROID HORMONE TRANSPORT Sebagian besar T3 (triiodothyronine) dan T4 (thyroxine) bersirkulasi dalam darah terikat dengan protein plasma. Hanya 0,04% T4 dan 0,4% T3 yang tidak terikat (bebas). Thyroid hormone transport protein : 1. Thyroxine-Binding Globulin (TBG) - merupakan liver-derived glycoprotein - memiliki single binding site untuk T4 atau T3 - konsentrasi dalam serum : 15-30 g/ml (280-560 nmol/L) - memiliki afinitas yang tinggi untuk T4 dan T3 sehingga memungkinkan untuk membawa 70% dari hormon tiroid yang bersirkulasi 2. Transthyretin (Thyroxine-Binding Prealbumin/TBPA) - merupakan 55-kDa globular polipeptida

Halaman 19

- mengikat 10% dari T4 yang bersirkulasi - afinitas terhadap T4 10 kali lipat lebih tinggi daripada terhadap T3 3. Albumin - mengikat T4 dan T3 dengan afinitas yang lebih rendah daripada TBG atau TBPA - karena konsentrasi albumin dalam darah tinggi, maka albumin mentransport 15% dari T4 dan T3 yang bersirkulasi Setiap kelenjar tiroid mensekresikan T4 100 nmol, t3 5 nmol, rt3 < 5nmol. Ketiganya akan berikatan dengan protein karier sebanyak 99% . Jumlah free T4 = 0,004 dari T4 Free T3 = 0,4% dari T3 Hormon bebas adalah penyebab dari aktifasi hormon yaitu sebagai kontrol umpan balik, kerja jaringan , metabolisme, eksresi

Parameter

Thyroxine Binding Globulin (TBG)

Thyroxine Binding Prealbumin T4 > T3

Albumin

Afinitas

Tinggi pada T3 dan T4

T4 = T3

Konsentrasi dalam plasma Dissosiasi (pelepasan Keteranga lain

0,27 mol/L

4,6 mol/L

640 mol/L

y Mengikat 70% thyroid hormone pada sirkulasi y Ketika jenuh dapat mengangkut 20

cepat y Mengikat 10% T4 pada sirkulasi

cepat y Karena konsentrasi yang tinggi dalam serum, albumin mengangkut 15% T3&T4 pada

Halaman 20

g/dl

sirkulasi

Thyroid secretion

free

T4 : 0,04% T3 : 0,4%

feedback control tissue action hormone metabolism fecal excretion

protein bound

T4 : 99,96%

70-75% TBG 15-20% TBPA

have no biologic activity T3 : 99,6%

5-10% albumin 70-75% TBG 25-30% albumin

AKSI HORMON THYROID Thyroid Hormone Receptor y Hormon thyroi, T3 dan T4 yang besikulasi di plasma, kebanyakan terikat ke protein , tapi dalam keseimbangan dengan hormon yang bebas. Free hormon inilah yang akan ditransport baik dengan passive diffusion atau spesific receptor di nucleus sel. y Di dalam sel, T4 dikonversi jadi T3 oleh 5deiodinase, karena T4 adalah prhormone dan T3 adalah bentuk aktif hormon y Pada manusia, ada 2 gen untuk thyroid hormone receptor ( & ). TR terletak di kromoson 17 dan TR di kromosom 3. Tiap gen memproduksi setidaknya 2 produk TR 1&2 dan TR 1&2. y Struktur dan karakteristik produk ini yaitu, tiap TR mempunyai 3 domain: o Ligand independent domain di amino terminal o DNA binding domain dengan 2 cystein-zinc

Halaman 21

o Ligand binding domain di carboxyl terminal y y TR tidak berikatan dengan T3 dan dapat inhibit aksi T3 Konsentrasi receptor di jaringan berbeda beda tergantung stage of development dan jaringan itu sendiri contoh pada otak mostly TR , pada liver mostly TR cardiac muscle keduanya y Mutasi point pada ligand-binding domain gen TR akan menyebabkan GRTH-Refetoffs syndrome Aksi Hormon Thyroid Thyroid hormone lepas dari protein binding

T4 dideiodinasi oleh sehingga membentuk T3

Masuk ke dalam sel organ target

T3 memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor hormon thyroid intraselular

Reseptor-reseptor hormon thyroid melekat pada rantai genetic DNA atau berdekatan dengan DNA

Rantai genetik DNA berikatan dengan hormon thyroid

Reseptor menjadi aktif dan mengawali proses transkripsi

Dibentuk sejumlah besar tipe RNA messenger yang berbeda

Translasi RNA pada ribosom sitoplasma

Halaman 22

Terbentuk ratusan tipe protein yang baru Mekanisme: Inaktive phase: y TR dimer yang bukan tempat berikatannya dengan T3 berikatan dengan TRE beserta corepressors yang menyebabkan transkripsi gen suppressi. Aktive phase: y T3 dan T4 yang berada di sirkulasi berikatan dengan thyroid-binding protein, dan hormon yang bebas akan masuk ke sel dengan spesifik trasport sistem. y Di sitoplasma T4 akan diubah terlebih dahulu menjadi T3 menggunakan 5-deiodinase karena untuk masuk ke nukleus harus dalam bentuk T3 y y Di nukleus T3 akan berikatan dengan ligand-binding domain dari TR monomer Thyroid hormon receptor berikatan ke spesific thyroid hormone response element (TRE) dimana TRE terletak dekat dengan romoter dimana transkripsi spesifik thyroid homonr-responsive genes diinisiasi y TR homodimer dan heterodimer akan yang berikatan dengan TRE akan digantikan oleh RXR-LBD (retinoid X receptor), melepaskan corepressor dan mengikat coactivator y TR- coactivator complex akan mengaktifkan gen transkripsi yang akan mengubah protein syntesis dan cellular phenotype

Halaman 23

FUNGSI (EFEK) HORMON THYROID JARINGAN EFEK TARGET Jantung Kronotropik Intropik Meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor F-adrenergik Meningkatkan respons terhadap katekolamin dalam sirkulasi Meingkatkan proporsi rantai berat miosin E (dengan aktivasi ATPase lebih tinggi) Jaringan adiposa Katabolik Otot Tulang Katabolik Merangsang lipolisis Meningkatkan pemecahan protein MEKANISME

Perkembangan Meningkatkan pertumbuhan normal da \n perkembangan skeletal

Sistem saraf Usus Lipoprotein Lain-lain

Perkembangan Meningkatkan perkembangan otak normal Metabolik Metabolik Kalorigenik Meningkatkan absorpsi karbojidrat Merangsang pembentuka reseptor LDL Merangsang konsumsi oksigen oleh jaringan yang aktif secara metabolis (pengecualian: testis, uterus kelenjar getah bening, limpa, hipofisis anterior) Meningkatkan laju metabolisme

1. Efek pada Kardiovascular a) Aliran darah & curah jantung Meningkatnya metabolisme dalam jaringan dapat mempercepat pemakaian oksigen dan meningkatkan jumlah produk akhir metabolisme yang dilepaskan dari jaringan.

Halaman 24

Efek ini menyebabkan vasodilatasi pada sebagian besar jaringan tubuh, sehingga meningkatkan aliran darah. Akibatnya meningkatkan curah jantung.

Curah jantung meningkat sampai 60% atau lebih di atas normal bila kelebihan hormone thyroid, dan turun sampai 50% dari normal bila hypothyroidism yang berat.

b) Frekuensi denyut jantung Hormon thyroid berpengaruh langsung padi eksitabilitas jantung, sehingga dapat meningkatkan frekuensi denyut jantung. Efek ini sangat penting, karena frekuensi denyut jantung salah satu tanda fisik yang sangat peka. c) Kekuatan denyut jantung Meningkatnya aktivitas enzimatik (karena produksi hormone thyroid yang meningkat), dapat menyebabkan meningkatkan kekuatan denyut jantung (bila sekresi hormone thyroid yang tinggi). Bila meningkatnya hormone thyroid itu lebih nyata, maka kekuatan otot jantung akan ditekan oleh karena timbulnya katabolisme yang berlebihan. Penderita tirotoksikosis parah bisa meninggal karena ada dekompensasi jantung sekunder akibat kegagalan miokard 7 peningkatan beban jantung karena meningkatnya curah jantung. d) Volume darah Efek ini disebabkan paling sedikit oleh vasodilatasi yang mengakibatkan bertambahnya jumlah darah yang terkumpul dalam system sirkulasi. e) Tekanan arteri Rata-rata biasanya tidak berubah. Tapi karena dapat meningkatkan aliran darah melalui jaringan di antara 2 denyut jantung, maka tekanan nadi sering meningkat,

Halaman 25

bersama dengan kenaikantekanan sistolik sebesar 10-15 mmHg pada hyperthyroidism dan tekanan diastole yang menurun secara bersamaan. 2. Efek pada Respirasi Meningkatnya kecepatan metabolisme, dapat meningkatkan pemakaian oksigen & pembentukan karbondioksida. Akibatnya, aktifnya semua mekanisme yang meningkatkan kecepatan & kedalaman dalam pernafasan. 3. Efek pada Saluran Cerna Selain meningkatkan nafsu makan & asupan makanan, hormone thyroid meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan & pergerakan saluran cerna. Sering terjadi diare. Menurunnya hormone thyroid konstipasi.

4. Efek terhadap Fungsi Otot Meningkatnya hormone thyroid otot bereaksi dengan kuat.

Bila jumlah hormone thyroid berlebihan, otot malahan jadi lemah berlebihan (karena berlebihnya katabolisme protein).

Kekurangan hormone thyroid menyebabkan otot sangat lamban & otot tersebut berelaksasi dengan perlahan setelah kontraksi.

Gejala yang khas dari hyperthyroidism timbulnya tremor halus pada otot.

5. Efek pada Mekanisme Tubuh yang Spesifik a) Efek pada Berat Badan Bila produksi hormone thyroid sangat meningkat, maka hampir selalu menurunkan berat badan & sebaliknya. Hormon thyroid meningkatkan nafsu makan, keadaan ini dapat melebihi keseimbangan perubahan kecepatan metabolisme. b) Efek pada Metabolisme Karbohidrat

Halaman 26

Hormon thyroid merangsang: Penggunaan glukosa yang cepat oleh sel. Meningkatkan glikolisis. Meningkatkan glukogenesis. Meningkatkan kacaptan absorpsi dari saluran cerna. Meningkatkan sekresi insulin.

Keseluruhan di atas hasil akhirnya : efek pada metabolisme karbohidrat. c) Efek pada Metabolisme Lemak Lipid akan diangkut dari jaringan lemak, yang meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma. Hormon thyroid juga mempercepat proses oksidasi asam lemak bebas oleh sel.

d) Efek pada Plasma & Lemak Hati Meningkatnya hormone thyroid menurunkan jumlah kolesterol, fosfolipid, dan

trigliserida dalam darah & juga meningkatkan asam lemak bebas. Sebaliknya, penurunan hormone thyroid akan menimbulkan pengendapan lemak secara berlebihan di dalam hati. e) Efek pada Metabolisme Vitamin Hormon thyroid meningkatkan jumlah enzim (vitamin merupakan bagian penting dari beberapa enzim/koenzim). Sekresi hormone thyroid berlebihan defisiensi vitamin relative.

f) Efek pada Laju Metabolisme Basal Kelebihan hormone ini di atas nilai normal. 6. Efek terhadap Pertumbuhan Pada hipothyroidisme, kecepatan pertumbuhan menjadi sangat tertinggal. meningkatkan metabolisme basal sampai setinggi 60-100%

Halaman 27

Pada hiperthyroidisme, seringkali terjadi pertumbuhan tulang yang sangat berlebihan, sehingga anak tadi jadi lebih tinggi daripada anak lain yang seumur.

Efek penting : Meningkatnya pertumbuhan & perkembangan otak selama kehidupan janin & beberapa tahun pertama kehidupan pasca lahir.

7. Hormon Thyroid Meningkatkan Transkripsi Sejumlah besar Gen Efek umum thyroid adalah menyebabkan transkripsi inti dari sejumlah besar gen. 8. Jenis-Jenis Peningkatan Aktivitas Metabolik Selular yang Penting Hormon thyroid meningkatkan aktivitas metabolisme seluruh atau sebagian besar jaringan. a) Efek dalam Meningkatkan Sintesis Protein Fungsi tiroksin yang utama adalah: Meningkatkan jumlah & aktivitas mitokondria. Selanjutnya thyroid meningkatkan kecepatan pembentukan adenosine trifosfat (ATP) untuk membangkitkan fungsi selular. b) Efek dala Meningkatkan Transpor Aktif Ion-Ion Melalui Membran Sel Hormon thyroid menyebabkan membrane sel dari sebagian besar sel menjadi mudah dilewati oleh ion natrium. 9. Efek pada SSP Hormon thyroid meningkatkan kecepatan berpikir, tapi juga sering menimbulkan disosiasi pikiran, & sebaliknya. Berkurangnya hormone thyroid , akan menurunkan fungsi di atas. Penderita hyperthyroid cenderung menjadi sangat cemas & psikoneurotik, seperti kompleks ansietas, kecemasan yang sangat berlebih (paranoia). 10. Efek pada Fungsi Seksual Pada Pria : y y Meningkatnya hormone thyroid Impotensi

Penurunan hormone thyroid hilang libido.

Halaman 28

Pada wanita : y Menurunya hormone thyroid menorrhagia, polymenorrhea, periode mens tidak teratur, bahkan amenorrhea. y y Hipothyroid Penurunan libido yang sangat besar. Hyperthyroid oligomenorrhea, amenorrhea.

Kerja hormone thyroid pada gonad, mungkin disebabkan oleh kombinasi pengaruh metabolisme langsung pada gonad&melalui kelenjar perangsangan serta pertumbuhan metabolisme hormone hipofisis enterior yang mengendalikan fungsi-fungsi seksual.

11. Efek pada Tidur Karena efek yang melelahkan dari hormone thyroid pada otot & SSP. Penderita hyperthyroid sering merasa lelah terus-menerus, tapi karena efek eksitasi dari hormone thyroid pada sinaps, timbul kesulitan tidur. Gejala khas hipohyroidism Somnolen yang berat, ditambah waktu tidur 12-14 jam sehari. 12. Efek pada Kelenjar Endokrin Lain Meningkatnya hormone thyroid kelenjar endokrin lain. Contoh : meningkatnya sekresi hormone tiroksin dapat meningkatkan metabolisme glukosa di seluruh bagian tubuh, sehingga meningkatkan kebutuhan insulin yang diekskresikan pancreas. METABOLISME HORMON TIROID Kelenjar tiroid lebih banyak mensekresikan T4 dan sedikit T3, dan T3 memiliki aktivitas tiroid lebih dari T4. Sumber utama T3 sirkulasi adalah deiodinasi T4 di perifer oleh deiodinase. Sekitar 80% T4 yang diproduksi oleh kelenjar tiroid mengalami deiodinasi di perifer. 40% T4 dideiodinasi pada karbon 5 di cincin luar untuk menghasilkan lebih banyak T3 aktif. 33% T4 dideiodinasi pada karbon 5 di cincin dalam untuk menghasilkan reverse T3 meningkatkan sekresi hormone sebagian besar

Halaman 29

(rT3). Reverse T3 sedikit/tidak memiliki aktivitas biologis, dan memiliki metabolic clearance rate lebih tinggi dibanding T3. Mengikuti konversi T4 menjadi T3 atau rT3, mereka dikonversi menjadi T2 yang secara biologis merupakan hormon inaktif. Enzim yang berpengaruh dalam proses metabolisme hormon tiroid adalah deiodinase, yang memiliki 3 tipe, yaitu : - Deiodinase tipe I Mengkatalis deiodinase cincin dalam atau luar T4 dan rT3. Konversi T4 mengkonversi T3 - Deiodinase tipe II Mengkatalis deiodinase cincin luar saja. Konversi T4 - Deiodinase tipe III Mengkatalis deiodinasi cincin dalam. Konversi T4 y rT3 dan T3 T2. T3. T2. T3, bisa juga

Thyroid gland mensekresi T4 100 nmol/hari dan T3 5 nmol/hari, serta < 5 nmol diproduksi menjadi inactive reverse T3 (rT3)

Kebanyakan plasma pool-T3 adalah turunan dari peripheral outer rings- atau 5monodeidodinasi T4 pada jaringan luar thyroid gland, sebagian liver, ginjal dan otot skelet.

T3 memiliki binding affinity terhadap nuclear T3 reseptor yang berefek kerja hormon thyroid, 5-monodeiodinasi bergenerasi secara biologis menjadi lebih aktif secara bilogis iodothyronin

Deiodinasi pada inner ring T4 (5-deiodination) memproduksi 3,3,5-triiodothyhronin atau reverse-T3 (rT3) yang inert (tidak aktif) secara metabolisme

Deiodinase type Substrate

D1 Rt3>T4>T3 Hati, ginjal, otot

D2 T4>rT3

D3 T3>T4 Otak, plasenta,

Distribusi jaringan skelet, thyroid

Otak, pituitary jaringan fetus

Halaman 30

Hypothyroid Hyperthyroid Plasma T3 Fungsi production production Lokal T3 Degradasi T3

D1 : - Berfungsi untuk menyediakan bentuk T3 ke sirkulasi - Aktifitasnya meningkat pada hyperthyroid dan menurun pada hypothyroid - Pada hyperthyroid, level T3 yang bersirkulasi meningkat - Enzim pengubah dapat dihambat oleh anti-thyroid drug PTU

D2 : - Dominan dieksresikan di otak dan pituitary gland, yang menangani level T3 intraselular secara konstan pada sistem saraf pusat, sangat sensitif terhadap T4 sirkulasi. T4 sirkulasi yang rendah meningkatkan konsentrasi enzim pada otak dan pitutary dengan mengubah atau degradasi T4 menjadi inactive. Hal inilah yang menangani T3 intraseluler dan ini merupakan neural selular function. - Jika terjadi level T4 meningkat maka direduksi oleh tipe D2 untuk mencegah otak kelebihan T3. - rT3 juga dapat dimodifikasi oleh aktifitas D2 dan alfa-adrenergik compound distimulus D2 pada brown fat, tetapi prosesnya belum dapat dijelaskan.

D3 : - Terdapat pada chorionic membrane plasenta dan sel glia pada SSP yang menginaktifkan T4 dengan mengubahnya ke rT3 dan menginaktifkan T3 dengan 3,3-deiodothyronin. - Mencegah atau menjaga fetus dari kelebihan atau kekurangan T4.

Fungsi umum deiodinase : 1. memungkinkan jaringan lokal dan seluler untuk modulasi aksi hormon thyroid 2. membantu untuk beradaptasi jika terjadi defisiensi iodin atau sakit chronic 3. meregulasi perkembangan

Halaman 31

Sekitar 80% T4 dimetabolisme oleh deiodinase : 35% ke T3, 45 % ke rT3

Metabolisme Hormon Tiroid Sampai Keluar Tubuh

Menurut Ganong (1989) apabila mengkonsumsi iodium 500 mg/hari, hanya sebagian iodium (120 mg) yang masuk ke dalam kelenjar tiroid, dan dari kelenjar tiroid disekresikan sekitar 80 mg yang terdapat dalam T3 dan T4, yang merupakan hormon tiroid. Selanjutya T3 dan T4 mengalami metabolisme dalam hepar dan dalam jaringan lainnya. Sehingga dari hepar dikeluarkan sekitar 60 mg ke dalam cairan empedu, kemudian dikeluarkan ke dalam lumen usus dan sebagian mengalami sirkulasi yang lepas dari reabsorbsi akan diekskresikan bersama feses dan urin.

Iodium diserap sangat cepat oleh usus dan oleh kelenjar tiroid di gunakan untuk memproduksi hormon thyroid. Saluran ekskresi utama iodium adalah melalui saluran kencing (urin) dan cara ini merupakan indikator utama pengukuran jumlah pemasukan dan status iodium. Tingkat ekskresi (status iodium) yang rendah (25 20 mg I/g creatin) menunjukan risiko kekurangan iodium dan bahkan tingkatan yang lebih rendah menunjukan risiko yang lebih berbahaya (Brody, 1999). Iodium dimakan lalu dirubah menjadi iodine, kemudian

iodine masuk ke kelenjar tiroid untuk mengalami proses biosintesis hormon tiroid. Dalam biosintesis hormon tiroid, iodine di oksidasi menjadi iodide. Setelah melalui proses biosintesis, kelenjar tiroid mensekresikan hormon T4 dan T3, yang bebas. Didalam darah, hormon tersebut kebanyakan berikatan dengan protein transport, dan ada yang bebas memiliki fungsi dalam feedback control, aksi dalam jaringan, dan metabolisme hormon. Namun, hormon bebas dan yang berikatan memiliki suatu keseimbangan. Hormon T3 yang bebas kemudian masuk kedalam sel dan mengalami metabolisme. Hasil akhir metabolisme adalah tyrosine dan iodide didalam peredaran darah, jika tempat bekerjanya adalah sel hati, tyrosine dan iodide akan terbuang melalui cairan empedu lalu terbawa feses. Jika tyrosine dan

Halaman 32

iodide dalam darah tertangkap oleh kelenjar tiroid, maka mereka akan mengalami proses biosintesis kembali, jika tidak mereka akan terbawa ke ginjal dan dibuang melalui urine.

Sebagian besar dengan glucoronidation di liver Lebih sedikit dengan sulfation dan deiodinase Dekarboksilasi atau pemecahan ikatan ether Deaminasi alanine side chain biologis yang rendah

eksresinya melalui bile di liver dan ginjal inactive compound

membentuk thyroacetic acid derivative dengan aktivasi

Di liver terjadi penambahan sugar-adding enzyme agar lebih water-soluble PERUBAHAN FISIOLOGIS PADA FUNGSI THYROID Fungsi Thyroid pada Fetus Mulai berkembang hypophyseal portal system pada minggu ke -11 (dan mulai menangkap iodine) Sekresi mulai pada 18-20 minggu TSH meningkat, puncak nya pada 24-28 minggu T4 level puncak nya pada 35-40 minggu; T4 dikonversi ke rT3 oleh type 3 5-deiodinase selama perkembangan fetus T3 tetap rendah Saat lahir, tiba-tiba TSH meningkat, T4 meningkat, T3 meningkat, rT3 turun. Kembali normal setelah bulan pertama

Fungsi Thyroid pada Kehamilan 1. Peningkatan clearance iodine pada urin. Dengan adanya hal ini dan kebutuhan iodide untuk produksi T4. Intake iodine yang rendah pada ibu hamil dapat menyebabkan maternal goiter, dan bahkan apabila parah, dapat menyebabkan hipoparathyroid.

Halaman 33

2. Peningkatan TGB Karena adanya peningkatan glikosilasi hepatic yang terinduksi oleh estrogen produksi TGB meningkat pada serum meningkat 3. Peningkatan HCG HCG memiliki aktifitas reseptor TSH agonis yang lemah. Sehingga mengurangi terjadinya pembesaran thyroid. Baik substansi-substansi yang berhubungan dengan thyroid maupun obat anti thyroid seperti PTU, dapat masuk ke fetus dari maternal melalui jalur transplacental. Iodide maternal penting bagi produksi thyroid fetus, namun apabila berlebihan dapat menginhibisi fungsi thyroid fetus dan dapat menyebabkan goiter yang cukup besar hingga dapat mempersulit kelahiran. Immunoglobulin maternal juga dapat mempengaruhi reseptor TSH baik menstimulasinya maupun membloknya. Sehingga dapat mempengaruhi fungsi thyroid. KELAINAN THYROID Hyperthyroid Definisi Hipertiroidisme dikenal juga sebagai tirotoksikosis (respons jaringan-jaringan tubuh terhadap pengaruh metabolik hormon tiroid yang berlebihan). Thyrotoxicosis juga didefinisikan sebagai Clinical syndrom akibat kenaikan hormon thyroid yang mengakibatkan peningkatan metabolisme. Penyebab-penyebabnya bisa karena : - Karena hiperaktifitas kelenjar thyroid - Karena thyroid sintetik - Hormon thyroid yang berasal dari ovarian tumor (struma ovarii) Kondisi yang berhubungan dengan thyrotoxicosis : 1. Diffuse toxic goiter ( Graves disease ) 2. Toxic adenoma ( plummers disease ) angka clearance metabolic memanjang T3 dan T4

Halaman 34

3. Toxic multy nodular goiter. 4. Subacute thyroiditis. 5. Silent thyroiditis

6. Thyrotoxicosis factitia 7. Rare forms of thyrotoxicosis : ovarian struma, metastatic thyroid carcinoma (follicular), hydatyform mole, hamburger thyrotoxicosis, TSH pituitary tumor,pituitary resistance to T3 dan T4. Macam-Macam Hyperthyroid 1. Diffuse Toxic Goiter (Grave Disease) Syndroma ini diikuti berbagai macam keadaan lain seperti : a. Thyrotoxicosis b. Goiter c. Ophtalmopathy d. Dermopathy Etiologi : Autoimunne disease. bisa disebabkan karena rangsangan luar seperti stress, tembakau, infeksi dan iodine.

Sign and symptom : Palpitasi, nervousness, cepat lelah, diare, keringatan, tidak tahan panas, berat badan turun, pembesaran thyroid, takikardia ringan, lemah otot, tremor, protrusi mata. Lab Finding : Kenaikan T4 dan penurunan TSH . Ct Scan dan MRI yang menggambarkan pembesaran otot ekstraokular. 2. Toxic Adenoma Etiologi :

Halaman 35

Lesi adenoma mengakibatkan penambahan ukuran untuk memproduksi lebih banyak hormon tiroid Sign and symptom : Berat badan berkurang, lemah, nafas pendek, palpitasi, takikardia, heat intolerance, tidak ada infiltrasi ophtalmopathy. Ada nodule di satu sisi dengan kelenjar thyroid yang sangat kecil di sisi lain. 3. Toxic Multinodular Goiter (Plummers Disease) Etiologi : Karena long-standing multinodular goiter. Ketidakmampuan nodule thyroid untuk menyesuaikan dengan muatan iodine yang mengakibatkan hyperthyroid. Sign and symptom : Takikardia, gagal jantung, arrytmia, penurunan berat badan, nervousness, lemah, tremor, berkeringat. 4. Thyroiditis a. Sub-acute thyroiditis Etiologi : Inflamasi akut kelenjar thyroid biasanya akibat virus yaitu mumps, coxsackievirus dan adenovirus Sign and symptom : Tidak ada local redness atau panas. Demam, malaise, soreness anterior neck. Dan ada tanda tanda hyperthyroid. b. Acute thyroiditis Etiologi : Inflamasi akut kelenjar throid akinat immunocompromise host seperti aspergilus, myobakteria dan pneumocytis Sign and symptom :

Halaman 36

Painfull tyroid, meggigil, demam, kelenjar terpalpasi, local pain, tenderness, swelling, redness. 5. Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenomas Etiologi : Ada tumor di pituitary yang sangat besar dan menyebabkan visual impairment yang dapat mengakibatkan hipertiroid dengan goiter dan meningkat TSH Sign and symptom : Gejala gejala hipertiroid, namun tidak ada ekstrathyroidal systemic manifestasi grave disease seperti ophtalmopathy ataupun dermopathy . sella tursica membesar. 6. TSH-receptor gene mutasi Etiologi : Mutasi somatic di seven trans membran loop of TSH receptor yang dapat mengaktifkan reseptor dan mengakibatkan solitary atau multiple hyperfunctioning adenomas yang dapat mengakibatkan congenital hipertiroid di bayi Normal T4 dan T3, tetapi TSH meningkat. Treatment Untuk kontrol hyperthiroidism diberikan antihyperthyroid drug, atau dilakukan surgery atau radioactive iodine therapy :  Antithyroid Drug Therapy (tapper) 1. Propylthiouracil/PTU (selain methimazole) 100mg tiap 6jam, 4-8minggu kurangi 50-200mg 1-2*/hari 2. Methimazole 40mg pagi 1-2 bulan, lalu 5-20mg pagi untuk maintenance (perhatikan FT4 & TSH) 3. Alternatif kombinasi levothyroxine+methimazole (methimazole dihentikan bila telah normal)

Halaman 37

 Surgical treatment (thyroidectomy) dipilih untuk goiter gland yang sangat besar dan multinodular goiter - sebelumnya diberikan antitiroid drug sampai eutyroid ( 6 minggu). 2 minggu sebelum operasi diberikan potasium iodide 5 tetes 2x/hr (diminish vascularity of the gland and simplivy surgery) - lakukan secara total (jika opthalmopathy), jika banyak jaringan tertinggal bisa terjadi kekambuhan (sisakan 2-3 gr tiap sisi) - komplikasi: laryngeal nerve injury (1%)  Radioactive iodine therapy (terutama untuk pasien 21 thn) Glands shrinking diberikan levothyroxine juga.

Diagnostic test :  PE : arm-raising test if retrosternum  Laboratory evaluation: - FT4 I/ FT4 (normal: 0.7-2ng/dl/10-26pmol/l atau 5 ng/dl/64pmol/l untuk pasien pemakai levothiroxine) - TSH assay (normal : 260-480 pg/dl atau 4-7.4 pmol/l)  Tambahan : - Radionuclide scanning - USE/MRI - Thyroid Biopsy ( malignant non malignant) TIROTOKSIKOSIS Definisi Greenspan : Sindroma klinis yang terjadi bila jaringan terpapar hormon tiroid yang beredar dalam kadar tinggi. Robbins Kumar : keadaan hipermetabolik yang disebabkan oleh meningkatnya kadar T3 dan T4 bebas.

Halaman 38

Etiologi hiperaktivitas kelenjar tiroid (hipertiroidisme) mengkonsumsi hormon tiroid berlebihan sekresi hormon tiroid berlebihan dari tempat-tempat ektopik

Macam-Macam : 1. Goiter Toksik Difusa (Graves Disease) Sekarang ini dipandang sebagai penyakit autoimun yang penyebabnya tidak diketahui. Sindrom ini terdiri dari satu atau lebih dari hal-hal ini : 1. tirotoksikosis 2. goiter 3. oftalmopati (eksoftalmus) 4. dermopati (miksedema pretibial) Epidemiologi dan Insidensi : Faktor predisposisi 15% bersifat familial. Wanita kira-kira 5 kali lebih banyak. Dapat terjadi pada segala umur. Insidensi puncak : 20-40 tahun. Patogenesis : Terdapat defek pada supressor limfosit-limfosit (Ts) yang menyebabkan limfosit pembantu (T H) menstimulasi limfosit B (B) untuk mensintesis autoantibodiautoantibodi tiroid. Thyroid-stimulating imunoglobulin (TSI) mendorong terjadinya tirotoksikosis. Proses peradangan pada otot-otot orbita mungkin akibat sensititasi dari limfosit T sitotoksik (Tc) atau sel-sel pembunuh, terhadap antigen orbita, pada kaitannya dengan antibodi sitotoksik.

Halaman 39

Tiroid dan mata dapat berhubungan oleh antigen yang umum pada tiroid dan otot orbita. Sign & Symptom : Muda : - palpitasi - kegelisahan - mudah lelah - hiperkinesia - diare - keringat banyak - tidak tahan panas - senang dingin - penurunan BB, tanpa penurunan nafsu makan - pembesaran tiroid - tanda-tanda tiroksitas pada mata - takikardi ringan - kelemahan otot dan berkurangnya massa otot Anak anak : pertumbuhan cepeat dengan pematangan tulang yang lebih cepat. > 60 tahun : - palpitasi - dispnea pada latihan - tremor - nervous - penurunan BB Biasanya disertai CV dan miopati. Pemeriksaan Laboratorium : Serum T3 , T4, TSH, dan FT4I T3 , T4 normal

Halaman 40

TSH tersupresi, FT4I tidak meningkat Ambilan radioiodin

T3 harus diukur

Scan Technetium atau 123I : untuk memperlihatkan ukuran kelenjar dan mendeteksi adanya nodul panas atau dingin .

TSH ultrasensitif : untuk mendeteksi supresi TSH. Ekografi dan CT- scan orbita : untuk menunjukkan adanya perbesaran otot. Komplikasi : Krisis Tirotoksikosis (thyroid strom) merupakan eksaserbasi (keburukan) akut semua gejala tirotoksikosis, biasanya berupa suatu sindrom yang dapat mengakibatkan kematian, meliputi : Reaksi Febris (38-41 C) : muka kemerahan, keringat banyak, takikardi berat, fibrilasi atrium, pulse meningkat, gagal jantung. Hipermetabolisme dan respons adrenergik berlebihan. Gejala SSP : agitasi berat, gelisah, delirium, koma. Gejala GI : nausea, muntah, diare, ikhterus. hyperpireksia Terapi :

(1) Terapi Obat Anti-tiroid Indikasi : kelenjar yang kecil, penyakit (gejala) ringan. - Propil tiourasil (PTU) 100-150 mg tiap 6 jam mula-mula. 4-8 minggu : 50-200 mg sekali atau 2 kali sehari. - Metimazol 40 mg tiap pagi selama 1-2 bulan. Terapi rumatan (bila telah eutiroid) : 5-20 mg tiap pagi. - Metimazol 10 mg/hari + Levotiroksin 0,1 mg/hari, Menggunakan konsep penghambatan total aktivitas tiroid. (2) Terapi Bedah

Halaman 41

- Tiroidektomi Subtotal Indikasi : kelenjar yang sangat besar atau goiter multinodular. - Tiroidektomi Total Indikasi : sampai mengalami oftalmopati progresif yang berat. Komplikasi (1%) : - hipoparatiroidisme - injury pada n. laringeus (3) Terapi Iodin Radioaktif Menggunakan Natrium iodida I131 . Komplikasi : hipotiroidisme (80%) Follow up seumur hidup untuk memastikan tetap dalam eutiroid. 2. Adenoma Toksik (Plummer Diseases) Merupakan adenoma fungsional yang menyekresi T3 dan T4 berlebihan (hipertiroidisme). Gejala : mulai sebagai nodul panas pada Scan tiroid, pelan-pelan bertambah dalam ukuran dan bertahap mensupresi lobus lain dari kelenjar tiroid. Pada PE terlihat nodul berbatas tegas pada satu sisi dengan sangat sedikit jaringan tiroid pada sisi lain. adenoma folikuler penurunan BB kelemahan sesak nafas palpitasi takikardi intoleransi terhadap panas pada Lab : TSH tersupresi, T3 serum meningkat. tidak pernah ganas

Halaman 42

Terapi : Obat Anti-tiroid Propil tiourasil 100 mg tiap 6 jam, atau Metimazon 10 mg tiap 6 jam diikuti oleh lobektomi unilateral, atau Iodin radioaktif : Natrium iodida 131 I, dosis 20-30 mCi Indikasi : dipilih untuk nodul toksik yang lebih lebih kecil. Tujuan : untuk menghancurkan neoplasma jinak. Yang lebih besar dapat dilakukan operasi. 3. Goiter Toksik Multinodular Sering mengenai pasien-pasien tua. Gejala klinis : takikardia kegagalan jantung atau aritmia penurunan BB nervous tremor berkeringat PE : goiter multinodular yang dapat kecil atau cukup besar dan bahkan membesar sampai substernal. Lab : TSH tersupresi, T3 serum meningkat, T4 meningkat sedikit Scan radioiodin : nodul fungsional multipel pada kelenjar atau kadang-kadang penyebaran iodin radioaktif yang tidak teratur dan bercak-bercak. Terapi : Obat Anti-tiroid Tirotoksikosis ringan : metimazon 40-60 mg sehari + terapi amiodaron (anti aritmia)

Halaman 43

Tirotoksikosis berat : ditambah KClO4 dosis 250 mg/6 jam untuk menjenuhkan iodida trap dan mencegah ambilan iodida lebih lanjut. Tiroidektomi Subtotal

4. Tiroiditis Subakut atau Kronis Berupa pelepasan akut T3 dan T4 dan menimbulkan gejala-gejala tirotoksikosis. Gejala Klinis : ambilan radioiodin jelas tersupresi gejala-gejala menghilang spontan.

5. Tirotoksikosis Factitia Gangguan psikoneurotik, dimana tiroksin dan hormon tiroid dimakan dalam jumlah berlebihan, untuk tujuan mengendalikan BB. Gejala Klinis : penurunan BB nervous palpitasi takikardi tremor TSH tersupresi, kadar T3 dan T4 meningkat, tidak ada ambilan iodin radioaktif.

6. Bentuk-Bentuk Jarang a. Struma Ovari Teratoma ovarium yang mengandung jaringan tiroid yang menjadi hiperaktif. Gejala : - penurunan BB - takikardi - FT4 dan T3 serum sedikit naik, TSH tersupresi, ambilan radioiodin di leher tidak ada

Halaman 44

- Scan tubuh : ambilan radioiodin pada pelvis Terapi : pengangkatan teratoma b. Karsinoma Tiroid Karsinoma folikular dapat mengkonsentrasikan iodin radioaktif. Gejala : - kelemahan - penurunan BB - palpitasi - nodul tiroid - scan tubuh dengan 131 I : menunjukkan daerah-daerah dengan ambilan radioiodin yang biasanya jauh dari tirid. Contoh : tulang, paru Terapi : iodin radioaktif dosis besar untuk menghancurkan deposit metastatik. c. Mola Hidatidosa Menghasilkan gonadotropin chorionic, yang mempunyai aktivitas seperti TSH yang intrinsik sehingga menginduksi hiperplasia tiroid, turn-over iodin meningkat, TSH tersupresi, dan peningkatan ringan T4 dan T3 serum. Terapi : pengangkatan mola. d. Tirotoksikosis Hamburger Tirotoksikosis epedemik di USA Barat Tengah yang ditelusuri pada pembuatan hamburger dari otot leher yang mengandung jaringan tiroid sapi. e. Sindroma Sekresi TSH yang tidak Sesuai TSH imunoreaktif serum yang meningkat bersamaan dengan nilai tiroksin bebas serum yang meningkat. Ada 2 jenis : - Adenoma hipofisis yang mensekresi TSH

Halaman 45

- Hipersekresi TSH hipofisis non-neoplastik TIROTOKSIKOSIS DAN KEHAMILAN Treatment : y Trimester pertama : Obat Anti-tiroid (Propil tiourasil) Dosis awal : 300 mg atau kurang. Dosis pemeliharaan : 50-150 mg/hari FT4I atau FT4 harus dipertahankan pada batas atas ukuran normal. Dengan menunda keputusan mengenai penanganan long term sampai setelah melahirkan. Obat-obat ini dapat menembus plasenta dan dapat berpengaruh pada fungsi kelenjar tiroid fetus sehingga dosis harus dijaga seminimal mungkin untuk meminimalisir kemungkinan hipotiroidism fetus. y Trimester kedua : Tiroidektomi Subtotal + suplemen tiroid selama keseimbangan kehamilan. Iodin radioaktif kontraindikasi bagi ibu hamil karena dapat menembus plasenta dan dapat melikai tiroid fetus. BIOPSI TIROID Tujuan : untuk membedakan penyakit tiroid jinak dari yang ganas. Teknik : dengan menggunakan biopsi aspirasi jarum-halus ( Fine Needle Aspiration Biopsy ) . Suatu prosedur rawat jalan dan tidak memerlukan persiapan. Prosedur : 1. Kulit di atas nodul dibersihkan dengan alkohol. Anastesi setempat (bilia diinginkan) : lidokain 1% intrakutan. 2. Jarum No. 25 ukuran 1 inci ditusukkan ke dalam nodul dan digerakkan keluar masuk hingga sejumlah kecil bahan berdarah tampak pada pusat dari jarum.

Halaman 46

3. Jarum diangkat, isi dari jarum dikeluarkan pada suatu slide bersih. 4. Suatu slide bersih kedua ditempatkan pada bagian atas slide pertama. Suatu hapusan tipis diperoleh dengan menarik slide menjaug dengan cepat. 5. Slide difiksasi kering lalu dipulas dengan pulasan Wright atau Giemsa. Bisa juga difiksasi dalam alkohol lalu dipulas dengan pulasan Papinicolaou. Sebagai alternatif, suatu tabung semprit 10 mL atau 20 mL dapat digunakan dengan suatu jarum No. 23 1- inci untuk mengambil sempel nodul atau mengevaluasi isi kistik. Sensitivitas : 95 % , Spesifisitas : 95 % Non Farmakologi Treatment Grave Disease Pada Keadaan Hamil 1. Surgery Pada pasien umunya, dosis PTU yang dibutuhkan itu lebih dari 400 mg/hari, jadi sebaiknya dilakukan thyroidectomy terutama pada trimester ke 2. Total thyroidectomy itu dengan mengambil atau mendestruksi jaringan thyroid. Lalu indikasi yang lainnya itu apabila pasie mengalami alergi dengan antithyroid, maka dilakukan total ? subtotal thyroidectomy. Bila pasien mengalami solitary toxic nodule yang ukurannya lebih dari 3 cm, maka dilakukan ipsilateral lobectomy. a. Pre-Operative : Sebelum dilakukan operasi, pasien diberi agen antithyroid terlebih dahulu untuk menurunkan morbiditas dan mortilitas operasi, karena obat ini Deplete glandular hormone stores dan restore metabolic state to normal surgery. Lalu menginduksi involusi kelenjar dengan iodine. Obat yang diberikan untuk mengurangi thyroid storm yaitu PTU (100-200 mg) 3x1. b. Post-operative : Setelah operasi dilakukan , untuk mengatasi hypoparathyroid, maka diberi kalsium gluconate secara intravena, atau kalau ringan diberi kalsium karbonat 1g / 3 x 1 secara oral, prophylactic calcium dan vitamin D.

Halaman 47

Wanita hamil tidak boleh dilakukan radioiodine, karena dapat melewati plasenta dan dapat menginduksi goiter yang ekstrim yang dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas pada bayi sehingga dapat menyebabkan kematian, lalu dapat menyebabkan retardasi pertumbuhan intauterine dan neonatal hipoglikemia. Patofisiologi Congenital Hypothyroid 1. Pembesaran anterior leher Thyroid-Blocking-Antibodi

memblock reseptor TSH di kelenjar thyroid

feedback + ke pituitary

TSH dikeluarkan terus menerus

merangsang pertumbuhan kelenjar thyroid

Goiter

Pembengkakan anterior Leher 2. Pertumbuhan tulang

Tersedak saat menyusui

Hoarse crying

Penurunan kadar hormon thyroid

Osteogenesis menurun

Small ephypisis femur dan tibia

Halaman 48

3. Lemak Penurunan kadar hormon thyroid

Katabolisme lemak menurun sehingga meningkatkan kolesterol, fosfolipid dan trigliserida di plasma. Lalu transport lemak dari jaringan lemak juga berkurang

Lemak terakumulasi di subkutan

Abdominal distended 4. Pernafasan

Kenaikan BB

Puffy face

Penurunan kadar hormon thyroid

Menekan ventilatory center di brain stem

Hipoventilasi

Kesulitan nafas 5. Metabolisme Penurunan kadar hormon thyroid

Penurunan metabolisme tubuh

Kurang ATP Mengantuk

Penurunan pembentukan panas Intolerance to cold

Hati Maturasi konjugasi Glukoronid lambat

Sluggish

Halaman 49

Jaundice 6. Saluran Cerna Penurunan kadar hormon thyroid

Menurunkan kecepatan sekresi getah pencernaan dan pergerakan lambung

Konstipasi 7. Sistem Saraf Pusat Penurunan kadar hormon thyroid

Penurunan mielinisasi

Penurunan kecepatan berfikir

Quiet 8. Otot

Lamban

Kurang minat

Penurunan kadar hormon thyroid

Menurunkan kepekaan sinaps saraf di daerah medulla yang mengatur tonus otot

Hipotonus 9. Tidur Penurunan kadar hormon thyroid

Halaman 50

Menurunkan eksitasi pada sinaps

Banyak tidur 10. Kelenjar keringat Penurunan kadar hormon thyroid

Menurunkan kecepatan sekresi kelenjar keringat

Skin was cold, hipotermi 11. Otak Penurunan kadar hormon thyroid

Metabolisme glikosaminoglikan menurun

Akumulasi glikosaminoglikan

Membentuk jaringan gel yang berlebihan di interstitial otak

Jumlah total cairan di otak meningkat

Ukuran kepala sedikit membesar

12. Anemia Penurunan kadar hormon thyroid

Penurunan kadar eritropoietin

Halaman 51

Impairesd sintesis Hb

Hb menurun

Anemia Hypothyroidism Merupakan suatu sindrom klinis yang dihasilkan dari defisiensi hormone thyroid. Pada bayi dan anak-anak, rendahnya hormone thyroid dapat menganggu tumbuh kembang anak yang serius seperti terjadinya mental retardation. Pada orang dewasa, pengaruh yang di dapat dari kurangnya honmon thyroid secara umum dapat menyebabkan terjadinya penurunan metabolisme, heart rate yang rendah, akibat konsumsi oksigen kurang, ditambah efeknya terhadap deposition of glicosaminoglikans in intracell terutama pada kulit dan otot. Etiology y Primary hypothyroidism 1. hashimotos thyroiditis : a. with goiter b. idiophatic thyroid atrhopy, presumably end stage autoimmune thyroid disease, following either Hashimotos thyroiditis or Grave disease. c. neonatal thyroidism due to plasental transmission of TSH-R blocking antibodies 2. radioactive iodine therapy for graves disease 3. subtotal thyroidectomy for graves disease, nodular goiter, or thyroid cancer. 4. excessive iodide intake 5. sub acute thiroiditis (usually transient) 6. iodide deficiency

Halaman 52

7. inborn error of thyroid hormone synthesis 8. drug : a. lithium b. interferon alfa c. amiodarone. y Secondary hypothyroidism or pituitary destruction. y Tertiary hypothyroidism action of thyroid hormone. Pathogenesis Thyroid hormone deficiency dapat berefek pada setiap jaringan di dalam tubuh dan gejalanya dapat menjadi multiple. Karakteristiknya dapat ditemukan terjadinya akumulasi glycosaminoglicans kebanyakan akibatnya adalah terjadi hyaluronic acid pada interstitial tissue. Akumulasi ini menyebabkan substansi hydrophilic dan terjadi peningkatan permeabilitas kapiler terhadap albumin menyebabkan terjadinya edema pada kulit, heart muscle, dan striated muscle. Akumulasi ini terus disintesis, sehingga menurunkan metabolisme glucosaminoglikans. Clinical presentation and finding a. New Born Infant  creatinism, terjadi pada infants pada area yang cukup berat yang dapat menyebabkan mental retardationshort stature ditandai dengan adanya puffy pada bagian muka dan tangan, deaf mutism dan neurologic sign of pyramidal dan extrapyramydal tract abnormalities. In iodide sufficiency, neonatal hypothyroidsm dihasilkan dari kerusakan thyroid yang timbul saat penurunan yang terjadi di masa embrionik ketika thyroid yang berada di dasar lidah menuju tempat yang semestinya yaitu menuju lower neck, terjadi ketidak adaan thyroid gland atau ectopic thyroid gland dan fungsinya hypothalamic disfunction (rare), peripheral resistance to the hypopituarism due to adenoma, pituitary ablative therapy,

Halaman 53

menurun. Placental transfer menuju embrio terhadapblocking anti-TSH reseptor antibody dari ibu dengan hashimotos thyroidistis dapat menyebabkan agenesis lelenjar thyroid dan athyreotic cretinism, tetapi biasanya hanya disebabkan oleh transient hypothyroidism. Kerusakan dari biosintesis hormone thyroid dapat menyebabkan hypothyroidism dan goiter. Kemungkinan yang terjadi penyebab neonatal hypothyroidsm adalah penggunaan antythyroid drugs selama kehamilan, pengobatan iodide radioactive untuk thyrotoxic or thyroid cancer.  Respiratory sulit, cyanosis, jaundice, poor feeding, hoarse cry, umbilical hernia, ditandai dengan adanya bone maturation. Screening untuk TSH / T4 untuk mengetahui status kesehatan, karena diagnosa awal ini dapat mencegah mental retardation. Caranya tetes darah yang diambil dari tumit diambil pada bayi 24-48 setelah lahir kemudian simpan pada kertas filter dan bawa ke labotorium. Hasilnya jika serum T4 dibawah 6Qg/dL atau serum TSH diatas 25Qg/dL menunjukan neonatal hypothyroidism. b. Children and Aldoscents Ditandai denagn adanya retardasi pertumbuhan dan short stature, dan jumlah yang paling banyak ditemukan pada anak usia sekolah. Pada saat pubertas dapat terjadi permbesaran sella tursica dari pituitary thyrotrope hyperplasia yang dihubungkan dengan augmentasi produksi TSH. c. In Adult Mudah lelah, cold sensitive, peningkatan berat badan, constipation, menstrual abnormalities, terutama menorrhagia dan muscle crump. Physical finding cool, rought, dry skin, puffy face and hand , a hoarse, husky voice and slow reflek.

Halaman 54

Diagnosis : Kadar FT4 atau FT4I seum yang rendah dan kadar TSH seru yang meningkat adalah diagnostik adanya hipotiroidism primer. Untuk kadar T3 bervariasi bisa meningkat, turun atau bahkan normal. Komplikasi : a. Koma miksedema Merupakan stadium akhir dari hipotyroidism yang tidak diobati. Ditandai dengan kelemahan progresif, hipotermia, hipoventasi, hiponatremia, syok dan meninggal. Pasien biasanya wanita yang gemuk dengan kulit kekuningkuningan, suara parau, lidah besar, rambut tipis, mata membengkak, dan refleks-refleks melambat. b. Miksedema dan penyakit jantung c. Hipotyroidism dan penyakit neuropsikiatrik Pasien mengalami depresi berat atau mengalami kebingungan, paranoid, atau bahkan maniak (myxedema madness). Treatment : Diobati dengan menggunakan Levotiroksin (T4) yang terdapat dalam bentuk murni, stabil dan tidak mahal. Levotiroksin dikonversi menjadi T3 di intraselular, sehingga kedua hormon terdapat dalam tubuh. Waktu paruh Levotiroksin 7 hari diberikan 1 hari sekali. Anak-anak diberikan dosis yang lebih tinggi. Dosis : 0-6 bulan 7-11 bulan 1-5 tahun 6-10 tahun 11-20 tahun : 10-15 g/kg/hari : 6-8 g/kg/hari : 5-6 g/kg/hari : 4-5 g/kg/hari : 1-3 g/kg/hari

Halaman 55

Dewasa

: 1-2 g/kg/hari

Pada dasarnya, kelainan hypotiroid dapat terjadi pada : 1. Infant dan anak Perumbuhan dan perkembangan lambat dengan beberapa konsekuensi permanen, termasuk retardasi mental pada infant 2. Dewasa Penurunan metabolism, denyut jantung lambat, konsumsi oksigen menurun, deposisi glycosaminoglikan (GAG) pada intraseluler space, terutama pada kulit dan otot menghasilkan kasus extrim termasuk gambaran klinis myxedema Presentasi Klinis dan Temuan : 1. dewasa 2. anak dan remaja 3. infant (kretinisme) istilah kretisme berasal dari aplikasi terhadap infant yang lahir pada area defisiensi iodine parah dengan retardasi mental,stature pendek,pembengkakan muka dan tangan,dan tuli mutism serta abnormalitas tanda neurologis dari pyramidal dan extrapiramidal tract Etiologi kretinisme : 1. kesalahan descend tiroid pada masa embrionik 2. pemblokan transfer plasenta oleh anti TSH reseptor antibody ibu dengan hasimoto tiroiditis 3. defect inheriter pada biosintesis hormon tiroid 4. didapatnya ( exposure ) tiodides atau obat anti tiroid yang diberikan pada ibu saat kehamilan 5. inadvertend administrasi dari radio aktif iodine untuk thyrotoexicosis atau kanker tiroid

Halaman 56

Ciri atau tanda hyoptiroid pada neonatus : 1. sulit bernapas 2. cyianosis 3. jaundice 4. poor feeding 5. hoarse cry 6. umbilical hernia 7. retardasi maturasi tulang AUTOIMMUNITAS THYROID Mekanisme autoimun merupakan patogenesis dari beberapa penyakit tyroid : Gravees disease Hashimoto tyroiditis Postpartum tyroiditis Neonatal tyroid dysfunctional

Mekanisme umum autoimun : Makrofag + HLADR yang ada di MCH complex

Dikenali oleh reseptor T-cell yang ada di CD4 helper T-cell

Merangsang pelepasan sitokin (interleukin/IL 2)

Sitokin berpengaruh kepada : Aktivasi dan pembelahan T-cell Induksi aktivitas sel pembunuh (aktivitas sel pembunuh bisa dihentikan oleh sel supresor CD8)
Halaman 57

Stimulasi limfosit B untuk membentuk antibody dari antigen benda asing KET : 1. MCH-Complex terdiri dari linked set of genes yang mengkode glikoprotein yang terdapat di antigen MCH dibagi ke dalam 3 regio yaitu :  Class I  Class II  Class III terdiri dari HLA-A sampai HLA-G HLA-DP sampai HLA-DR mengkode gen untuk tumor necrosis factor dan TNF, complement

factor seperti (C2,C4, dan B) dan steroidogenesis enzyme 21-hydroxilase 2. 3 antigen utama tyroid adalah Tyroglobulin (Tg) antigen, Peroksidase tyroidal antigen, TSH reseptor 3. Perbedaan antara mekanisme autoimun pada penyakit Graves disease dan hashimoto tyroiditis yakni : Graves disea mengunakan HLA-B8 dan HLA-DR3 sedangkan Hashimoto tyroiditis menggunakan HLA-DR5 Graves disease menggunakan TSI antibody sedangkan Hashimoto menggunakan TPO antibody Graves Disease Definisi : Bentuk tirotokksikosis yang paling umum dan dapat terjadi pada semua umur serta dapat terjadi pada pria maupun wanita. Sindroma ini ditandai dengan adanya tirotoksikosis, goiter, eksopthalmos, dan dermopati. Etiologi : Graves disease dipandang sebagai penyakit autoimun yang penyebabnya belum diketahui. Faktor predisposisinya adalah genetik. Sekitar 15% pasien Graves memiliki keluarga dengan
Halaman 58

kelainan yang sama. Wanita 5 kali lebih sering terkena dibanding dengan pria. Penyakit ini dapat terjadi pada segala umur, namun sering terjadi pada kelompok usia 20-40 tahun. Sign & Symptom : Gelisah Mudah lelah Tidak tahan panas Hiperkinesia Diare dan banyak mengeluarkan keringat Penurunan berat badan tanpa penurunan nafsu makan Takikardi ringan Otot lemah dan massa otot berkurang sehingga pasien tidak dapat berdiri dari kursi tanpa bantuan Pada anak-anak terjadi pertumbuhan dan pematangan tulang yang ebih cepat Kelainan pada mata Tremor dan nervous Dermopatia tyroid yang terdiri dari penebalan kulit terutama kulit diatas tibia bagian bawah yang disebabkan penumpukan dari glikosaminoglikan Kelainan mata pada Graves disease ini dapat dikelompokkan menjadi : Tingkat Definisi 0 1 tidak ada tanda dan gejala spasm kelopak mata atas yang berhubungan dengan tirotoksitosis aktif dan biasanya sembuh spontan bila tirotoksikosis cukup terkendali 2 terkenanya jaringan lunak dengan edema periorbital kongesti disertai kemerahan konjungtiva dan pembengkakan konjungtiva (kemosis) 3 4 proptosis (diukur dengan eksopthalmometer Hertal) terkenanya otot rectus inferior atau otot rectus medialis yang merusak lirikan ke

Halaman 59

atas 5 6 terkenanya bagian kornea hilangnya penglihatan akibat terkenanya nervus opticus

Pemeriksaaan Laboratorium : Pada Graves disease awal dan rekuren, kadar T3 meningkat sedangkan T4 normal. Jika TSH tersupresi dan FT4I tidak meningkat, maka T3 harus diukur. Komplikasi :  Tyroid strom adalah eksaserbasi akut semua gejala tirotoksikosis dimana sering terjadi sebagai suatu sindroma berat sehingga dapat menimbulkan kematian.  Hipermetabolisme dan respon adrenergik yang berlebihan  Febris (38-41C), muka kemerahan dan keringat banyak  Takikardi berat dengan fibrilasi atrium, pulse rate tinggi, dan kadang-kadang gagal jantung  Gejala susunan saraf pusat : gelisah, agitasi berat, delirium dan koma  Gejala gastrointestinal : nausea, muntah, diare, dan ikterus Treatment : a. Terapi obat anti tyroid Sangant berguna untuk pasien-pasien muda dengan kelenjar kecil dan penyakit ringan. Merupakan satu-satunya terapi yang meninggalkan kelenjar tyroid yang utuh, namun insidensi kekambuhannya cukup tinggi sekitar 60-80%. Angka kekambuhan dapat diturunkan dengan menggunakan dosis regimen penghambat tyroid total. Terapi dengan obat anti tyroid biasanya dimulai dengan dosis yang besar hingga pasien menjadi eutiroid dan kemudian pasien diberi dosis tunggal ynag lebih kecil pada pagi hari. Lama terapi pada Graves disease bervariasi berkisar 6 bulan sampai 20 tahun. Dosis :

Halaman 60

Propiltiourasil 100-150 mg tiap 6 jam lalu dalam waktu 4-8 minggu dosis diturunkan sampai 50-200 mg sekali/2 kali sehari. Propiltiourasil memiliki kelebihan dibanding metimazol yakni bahwa propiltiourasil menghambat sebagian konversi T4 menjadi T3, sehingga efektif dalam menurunkan hormon tyroid dengan cepat. Metimazol 40 mg tiap pagi selama 1-2 bulan, lalu dosis diturunkan menjadi 520 mg tiap pagi. Metimazol mempunyai lama kerja yang lebih panjang dan lebih berguna bila diinginkan terapi dengan dosis tunggal. Reaksi terhadap obat : Timbulnya rash bila ditangani dengan pemberian antihistamin dan bukan

indikasi penghentian terapi. Agranulositosis merupakan indikasi untuk penghentian terapi. Ditandai

dengan dengan sakit tenggorokan dan panas. Ikterus, edema angioneurotik, toksisitas hepatoselular, artralgia akut merupakan efek samping yang jarang tapi indikasi penghentian terapi. b. Terapi bedah Tiroidektomi subtotal untuk goiter multinodular atau kelenjar yang sangat besar. Sebelum operasi, pasien diterapi obat antityroid selama 6 minggu lalu 2 minggu

sebelum operasi pasien diberi kalium iodida 5 drop 2 x sehari, tujuannya untuk mengurangi vaskularisasi kelenjar dan mempermudah operasi. Tiroidektomi total biasanya tidak perlu dilakukan kecuali bila pasien mengalami eksopthalmos progresif yang berat. Kebanyakan ahli bedah meninggalkan 2-3 gram jaringan tyroid pada masing-masing sisi leher, namun jika jaringan tyroid disisakan terlalu banyak maka penyakitnya akan kambuh. c. Terapi Iodin Radioaktif

Halaman 61

Pasien diterapi obat anti tyroid sampai eutyroid 7 hari

lalu dihentikan terapinya selama 5-

kemudian tentukan ambilan iodin radioaktif dan lakukan SCAN. Dosis 100-

150 Ci/gr berat tyroid dihitung berdasarkan ambilan ini. Komplikasi utama terapi radioaktif adalah hipotyroidism. Hashimoto Tyroiditis Etiologi : merupakan penyakit autoimun dimana limfosit dibuat sensitif terhadap antigen, sehingga terbentuk autoantibodi untuk bereaksi dengan antigen-antigen tersebut. 3 autoantibodi yang penting adalah tyroglobulin, tyroid peroksidase antibody (TPO), dan TSH-reseptor blocking antibody (TSH-R antibody). Pathogenesis : Terdapat infiltrasi masif dari limfosit ke dalam kelenjar tyroid dengan destruksi total susunan tyroid normal. Destruksi kelenjar akibat turunnya kadar T3 dan T4 serum dan TSH meningkat. Sign & Symptom :     Goiter atau eutyroid bagi penderita hipotyroidism ringan Tidak sakit Penderita bahkan tidak sadar akan adanya goiter, kecuali bila goiter sangat besar Pasien yang berusia lanjut bisa terkena hipotyroidism berat walau kelenjar tyroid kecil atrofik lunak Pemeriksaan Lab  Aktivitas peroksidase sehingga organifikasi iodine terganggu melalui uji discharge perklorat (+)  Iodinasi material protein yang metabolik tidak aktif terjadi sehingga kadar PBI (Protein Bound Iodine) serum tinggi dan tidak sebanding dengan kadar T4 serum  Radioiodine bisa normal, atau dapat diketahui

Halaman 62

  

Kadar hormon tyroid sirkulasi biasanya normal/turun , jika Tyroglobulin Ab (+) dan TPO Ab (+)

maka kadar TSH

Jika dilakukan biopsi jarum maka akan terdapat area infiltrasi berat limfosit dan adanya sel Hurthle pada apusan

Diagnosis Banding : Dibedakan dengan goiter nontoksik lain dengan pemeriksaan antibody atau dengan biopsi aspirasi jarum halus Komplikasi : Komplikasi utama adalah hipotyroidism progresi. Namun ada komplikasi lain yaitu limfoma kelenjar tyroid tapi jarang terjadi Treatment : Levotiroksin yang cukup untuk menekan TSH dan memungkinkan regresi goiter Prognosis : Jika tidak dilakukan terapi maka penderita hipotyroidism dan goiter ini akan mengalami miksedema CONGENITAL HYPOTHYROIDISM y y y Bisa bersifat familial atau sporadic; goitrus atau nongoitrus. Lebih banyak terjadi pada bayi perempuan daripada laki-laki. Pada banyak kasus, defisiensi hormone thyroid sangat parah, sehingga gejalanya sudah terlihat pada minggu pertama kehidupan, sedangkan pada sebagian kasus yang lain defisiensinya ringan sehingga menifestasi baru terlihat setelah beberapa bulan. Epidemiologi : Terjadi pada 1/ 4.000 bayi di seluruh dunia. Jarang terjadi pada black Americans (1/ 32.000) dan lebih sering terjadi pada Hispanics dan orang amerika asli (1/ 2.000).

Halaman 63

Etiologi : 1. Thyroid dysgenesis (TD) (aplasia, hypoplasia, dan ectopic gland); merupakan penyebab yang paling biasa terjadi (85%). Penyebab pastinya belum diketahui, tetapi 8-10% dari bayi yang TD ditemukan adanya developmental anomalies (thyroglossal duct cysts dan hemiagenesis) yang berhubungan dengan komponen genetik. Tiga faktor transkripsi (TTF-1, FOXE1, dan PAX-8) penting dalam morfogenesis dan diferensiasi tiroid. Jika terjadi mutasi pada gen ini, akan berhubungan dengan TD. Faktor trnaskripsi lainnya (NKX2.1) terdapat pada tiroid dan CNS. Jika terjadi mutasi akan terjadi congenital hypothyroidism dengan masalah neurologist. Kemingkinan mekanisme patogenesis lainnya yaitu adanya thyroid-growth blocking dan cytotoxic antibody pada bayi baru lahir yang menderita TD (penyakit tiroid autoimun pada ibu menyebabkan TD). 2. Defect in synthesis of thyroxine (Dyshormonogenesis). Terjadi pada 1/ 30.000- 50.000 bayi hidup. Disebabkan oleh gen autosom resesif. Biasanya terdapat goiter. Dyshormonogenesis meliputi:   Defect of iodide transport; terjadi mutasi pada NIS (sodium-iodide symporter). Kerusakan TPO (thyroid peroksidase) pada organifikasi dan coupling; biasanya terjadi gangguan pada sintesis T4. Ditandai adanya penurunan radioaktivitas tiroid ketika diberikan perchlorate atau thiocyanate dua hari setelah pemberian radioiodine.  Gangguan sintesis thyroglobulin; ditandai adanya goiter, peningkatan TSH, penurunan kadar T4, dan tidak ada atau rendahnya kadar thyroglobulin.  Gangguan pada deiodinasi.

3. Defect in thyroid hormone transport. Adanya mutasi gen transporter yang menyebabkan kerusakan transporter sehingga mengganggu perjalanan T3 ke neuron. Akibatnya dapat terjadi retardasi mental. Ditandai dengan adanya peningkatan kadar serum T3 dan retardasi psikomotor.

Halaman 64

4. Thyrotropin receptor-blocking antibody. Disebabkan oleh penyakit autoimun tiroid ibu. Maternal TRBAb menembus transplasenta sehingga menghambat pengikatan TSH ke reseptornya pada fetus. 5. Obat-obatan yang dikonsumsi oleh ibu. Contohnya : carbimazole. 6. Thyrotropin hormone unresponsiveness. Ditandai dengan adanya peningkatan TSH, dan kadar T4 normal. 7. TRH receptor abnormality. Disebabkan oleh kegagalan reseptor TRH untuk merespon stimulasi TRH. Manifestasi Klinis: Kebanyakan bayi dengan congenital hypothyroidism lahir dengan asymptomatic, karena di dalam tubuhnya masih terdapat T3 & T4 dari ibu yang mencukupi sekitar 33% dari kadar normal thyroid saat lahir. Berat badan & tinggi/panjang badan biasanya normal, namun lingkaran kepala sedikit membesar karena myxedema pada otak. Anterior & posterior fontanelle terbuka dengan lebar. Terjadi perpanjangan pada masa fisiologis ikterus karena terhambatnya maturasi konjugasi glucoronide. Physiologic jaundice : y Full term : Muncul 2-3 hari, hilang pada hari ke 4-5. Peak bilirubin 10-12 mg/dl pada hari ke 2-3. y Premature : Muncul hari ke 3-4, hilang hari ke 7-9. Peak bilirubin 15 mg/dl pada hari ke 6-8. Pathologic jaundice : y Full term: Muncul 2-3 hari, hilang berariasi >10-14 hari.Peak >12 mg/dl dicapai pada minggu ke-1.

Halaman 65

Premature : Muncul 3-4 hari, hilang berariasi. Peak >15 mg/dl ( dicapai pada minggu ke-1).

Gangguan pemberian makan (feeding difficulties), antara lain mengantuk, kurang konsentrasi, bingung, dan tersedak selama menyusui.

Gangguan pernafasan karena lidah yang membesar (macroglossia) sehingga menghambat aliran udara. Mulut pun menjadi tetap terbuka.

Bayi menjadi jarang menangis, banyak tidur, nafsu makan rendah, dan malas. Konstipasi, yang tidak respons terhadap treatment. Perut membesar, biasanya disebabkan adanya umbilical hernia. Suhu tubuh rendah (< 35C), kulit (khususnya ekstremitas) terasa dingin. Edema pada genital dan ekstremitas. Denyut nadi lemah, ada heart murmur, cardiomegaly, dan asymptomatic pericardial effusion anemia makrositer.

Seiring bertambahnya umur, manifestasi ini semakin berkembang.

Pada usia 3-6 bulan, semua gejala klinis akan muncul, yaitu: 1. Pertumbuhan bayi terhambat;    Ekstremitas pendek, ukuran kepala normal/membesar. Anterior dan posterior fontanel terbuka lebar. Mata terlihat menjauh, batang hidung pesek, fisura palpebral menyempit, kelopak mata membengkak.   Mulut terbuka dan lidah yang besar menjulur keluar. Leher pendek dan tebal, kadang terdapat bantalan lemak di atas clavicula dan di antara leher dan bahu.    Tangan besar dan jari-jari tangan pendek. Kulit kering dan bersisik, ada sedikit keringat. Myxedema, terutama pada kelopak mata, punggung tangan, dan genitalia.

Halaman 66

  

Carotenemia, kulit kekuningan, sclera tetap putih. Kulit kepala menebal, rambut kasar, rapuh, dan sedikit. Rambut tumbuh sampai ke dahi, dahi berlipat-lipat terutama saat menangis.

2. Perkembangan terganggu;    Bayi terlihat lethargy dan lamabt dalam belajar duduk dan berdiri. Suaranya kasar, dan bayi tidak belajar berbicara. Pematangan seksual terlambat, bahkan bisa tidak ada.

Congenital Hypothiroidism

Etiologic Classification of Congenital Hypothyroidism

CENTRAL (HYPOPITUITARY) HYHYPOTHYROIDISM Pit-1 (homeobox protein) mutations Deficiency of thyrotropin, growth hormone, and prolactin Prop-1 mutations Deficiency of thyrotropin, growth hormone, prolactin, LH, FSH, ACTH Thyrotropin-releasing hormone (TRH) deficiency Isolated? Multiple hypothalamic deficiencies (e.g., craniopharyngioma) TRH unresponsiveness Mutations in TRH receptor Thyrotropin (TSH) deficiency

Halaman 67

Mutations in -chain Multiple pituitary deficiencies Thyrotropin unresponsiveness Gs mutation (e.g., type IA pseudohypoparathyroidism) Mutation in TSH receptor PRIMARY HYPOTHYROIDISM Defect of fetal thyroid development Aplasia, ectopia (dysgenesis) Defect in thyroid hormone synthesis (e.g.goitrous) Thyroid oxidase mutations: homozygoticpermanent; heterozygotic transient Iodide transport defect Thyroid peroxidase defect Thyroglobulin synthesis defect Deiodination defect Iodine deficiency (endemic goiter) Neurologic type Myxedematous type Maternal antibodies Thyrotropin receptorblocking antibody (TRBAb) (also termed thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin) Maternal medications Radioiodine, iodides

Halaman 68

Propylthiouracil, methimazole Amiodarone

Thyrotropin Receptor Blocking Antibody Terjadi pada 1 : 50.000-100.000 kelahiran. Disebabkan karena maternal Thyrotropin Receptor Blocking Antibody ( TRBAb). TRBAb maternal akan masuk melewati plasenta dan akan menghambat berikatannya TSH terhadap reseptor dineonatus. Level maternal TRBAb dapat diukur selama kehamilan. Diduga sebagai penyebab maternal autoimun thyroid disease ( ex : Hasimoto disease ).

Radio iodine administration Hypothyroid mungkin juga akan terjadi karena administrasi radio iodine selama kehamilan yang digunakan untuk treatment graves diseases atau kanker thyroid. Treatment ini dilakukan dengan pemberian 131I, yang kemudian secara cepat akan diabsorbsi dan terakumulasi dithyroid fetal. Radio Iodine akan merusak fetal thyroid, dimana radio iodine ini dapat menyebabkan destruksi parenkim thyroid ( seperti epithelial swelling, necrosis, pecahnya folikel, edema dan infiltrasi leukosit )

Thyrotropin Deficiency Terjadi pada 1: 30.000-50.000 kelahiran Deficiency dari TSH yang dapat menyebabkan hypothyroidism ini biasanya dihubungkan dengan defek perkembangan dari pituitary atau hypothalamus. Deficiency dari TSh ini biasanya disebabkan karena deficiency dari TRH. Atau disebabkan karena : a. Mutasi gen Pit-1 yang menyebabkan secondary central hypothyroidism TSH deficiency dan juga menyebabkan deficiency dari GH dan Prolaktin.
Halaman 69

Pit-1 ini merupakan Gen transkripsi yang fungsi utamanya adaah untuk diferensiasi, memelihara dan proliferasi dari somatotrop, lactotrop dan thyrotrop. b. Mutasi gen PROP-1 Gen ini merupakan faktor trasnkripsi penting pada perkembangan pituitary dan produksi hormone. Bayi dengan mutasi gen ini selain mengalami deficiency TSH, GH dan prolaktin juga mengalami deficiency LH dan FSH dan terkadang ACTH. Thyrotropin Releasing Hormon Reseptor abnormality Pasien dengan TRH reseptor abnormality dapat menyebabkan deficiency TSH dan hypothoroidism. Kondisi ini disebabkan karena kegagalan TSH untuk merespon stimulasi TRH. Kegagalan ini diperkirakan karena mutasi heterozygote pada gen yang mengkoding receptor TRH. Mutasi ini dapat menimbulkan ketidakmampuan receptor untuk berikatan dengan TRH. Thyotopin hormone unresponsive Disebabkan karena mutasi gen TSH receptor yang menimbulkan resistensi terhadap TSH. Iodine exposure Konginetal hypothyroidism mungkin bisa disebabkan karena paparan iodine yang berlebihan.paparan iodine yang berlebihan ini dapat menyebabkan disfungsi dari kelenjar thyroid itu sendiri. Iodine deficiency endemic goiter Iodine deficiency atau endemic goiter merupakan penyebab paling unuk dari congenital hypothyroidism diseluruh dunia. Deficiency ini disebabkan karena intake iodine yang kurang.

Halaman 70

Manifestasi Klinik

Sebelum neonatasl screening, congenital hypothyroidism jarang dikenali pada bayi baru lahir, karena sign dan symptom tidak cukup berkembang. Tetapi seorang bayi dapat diduga atau didiagnosis terkena hypothyroidism ketika pada awal minggu kelahiran manifestasi karakteristik awal meskipun kecil telah dikenali.Tanda awal tersebut seperti : Berat badan dan tinggi badang normal tetapi ukuran kepala lebih besar karena mix edema otak Jaundice yang berkepanjangan

Sign dan symptom yang muncul pada bulan pertama kelahiran :

Susah menyusui Sluggishness ( tidak aktif ) Lack of interest ( kurang tertarik pada sesuatu ) Somnolence ( mengantuk ) Chocking (tersedak ) ketika menyusui

Selain itu bisa juga terdapat :

Respiratory difficulties seperti : apneic episodes, noisy respiratory dan nasal obstruksi. Respiratory distress syndrome juga mungkin terjadi.

Abdomen yang membesar dan biasanya terdapat umbilical hernia Temperature biasanya subnormal ( < 35 C ) Kulit terutama pada ekstremitas biasanya cold ( dingin ) dan mottled ( bintikbintik ) Kulitnya kering dan sedikit berkeringat.Selain itu juga kulitnya pucat kekuningan ( disebabkan carotenemia )
Halaman 71

Edema pada genital dan ekstremitas Pulse slow, heart murmur, cardiomegali dan asymptomatic pericardial effusion biasanya juga terjadi

Macrocitic anemia Mata terlihat berjauhan satu sama lain, batang hiung biasanya tertekan dengan kelopak mata membesar

Mulut terus terbuka, lidahnya lebar dan tebal serta menonjol keluar dan pertumbuhan gigi terlambat

Leher pendek dan tebal serta terdapat deposit lemak diatas clavikula dan diantara leher dan bahu.

Tanganya dan jari-jarinya pendek Bayi dengan hypothyroid terlihat lethargic dan lambat untuk belajar duduk dan berdiri

Pertumbuhan bayi akan terhambat, ekstremitas pendek, ukuran kepala bisa normal atau bertambah besar dengan anterior dan posterior fontanel yang terbuka cukup besar.

Maturasi seksual akan terlambat. Karena gejala dari congenital hypothyroidism ini berangsur-angsur, biasanya diagnosisnya terlambat. Jika kongenita hypothyroidism ini tidak terdeteksi dan tidak ditreatment, manifestasinya akan semkain berkembang dan bisa terjadi retardasi mental dan physical.

Diagnosis a) Screening Screening T4 dan TSH dilakukan untuk membantu menegakkan diagnosis, karena kebanyakan bayi dengan congenital hypothyroid asymptomatic saat lahir. T3 tidak

Halaman 72

diperiksa karena kadar T3 dalam darah sedikit dan tidak membantu dalam menegakan diagnosis. Setetes darah diambil dengan heel stick (sample diambil dari kapiler pada tumit bayi) 24-48 jam setelah bayi lahir, lalu ditempatkan pada kertas filter. Bila hasilnya TSH serum di atas 25 mU/L atau T4 serum di bawah 6 g/dL diduga terjadi neonatal hypothyroidism. Hasil yang berbeda dari yang diharapkan : 1. T4 rendah, TSH normal biasanya pada bayi premature & low birth weight, karena HPT axis belum matang, penurunan konsentrasi TBG. Seiring waktu T4 akan ( ) tanpa therapy. 2. Terlambatnya kenaikan TSH Awalnya T4 rendah dengan TSH normal, tapi kemudian TSH dapat meningkat (karena hypothalamic pituitary hypothyroidism/defisiensi TBG). 3. T4 normal, TSH meningkat hyperthyrotropinemia. b) Diagnostic test ( test konfirmasi ) 1. Test rutin a. Pengukuran serum TSH b. Pengukuran serum FT4 Penyakit Screening T4 Primary Hypothyroidism Compensated Hypothyroidism Transient Hypothyroidism Hypothalamic Menurun Normal Menurun Menurun Normal Normal Menurun Meningkat Normal Normal Normal Normal Normal Meningkat Normal Normal Normal Meningkat Turun TSH c. Serum total T4 d. T3 Resin Uptake Diagnostic FT4 T4 T3RU Normal TSH Meningkat karena comensated hypothyroidism atau transient

Meningkat Menurun Menurun

Halaman 73

Pituitary Hypothyroidism TBG Deficiency Menurun Normal Normal Meningkat Meningkat Normal

2. Test Optional a) Thyroid uptake & scan dengan 123 I, 99mTc (scincitigraphy). b) Thyroid USG untuk konfirmasi aplasia thyroid setelah diketahui tidak

radionukleotida uptake. Tidak digunakan untuk melokalisasi kelenjar thyroid actopic. c) TRbAb. d) Konsentrasi serum Tg. e) Urine iodide. f) Evaluasi umur tulang. low voltage P & T waves, penurunan amplitude QRS complex.

g) ECG

Menunjukan fungsi ventrikel yang lemah & adanya pericardial effusion. h) Serum cholesterol. i) j) Electroencephalogram. Roentgen : - Breaking T12/L1 vertebrae. - Large fontanel, wide sutures, intersutural bones. - Sella turcica membesar & bulat. - Terlambatnya pembentukan gigi. - Pembesaran jantung. k) MRI otak. Pemeriksaan Lab :  Serum T4 atau FT4 menurun, T3 bisa normal, TSH dan prolaktin meningkat.  X-Ray; pembentukan osseus terhambat, epiphysial memiliki multiple foci of ossification.

Halaman 74

 Rontgen kepala; fontanel besar dan sutura lebar, kadang terdapat intersutural bone, sella turcica membesar dan bulat.  Pembentukan dan erupsi gigi terhambat.  EKG; terlihat low-voltage gelombang P dan T, dan berkurangnya amplitudo QRS kompleks dan menunjukkan adanya poor left ventricular function dan pericardial effusion.  EEG; menunjukkan adanya low-voltage.  Pada anak >2 tahun terdapat peningkatan kadar kolesterol.  MRI otak; biasanya normal, tetapi kadang terlihat banyak choline-containing compound yang diperkirakan bisa menghambat pematangan myelin. Treatment: y y y Levothyroxine secara oral dengan dosis 10-15 g/kg (37,5-50Qg/24 jam). Dalam keadaan hypothyroidism yang lebih parah diberikan T4 <3 g/ dL. T4 tablet tidak boleh dicampur dengan soy protein atau besi (Fe) karena akan mengikat T4 dan menghambat absorpsinya. y Level T4, T4 bebas, dan TSH harus dimonitor dengan interval perbulan pada 6 bulan pertama kehidupan, lalu tiap 2-3 bulan selama 6 bulan hingga 2 tahun. Lalu diukur dalam range normal untuk usianya. Komplikasi: if untreated/bad treatment - Poor brain development : complications : 1. Delay in walking or speaking 2. Learning disabilities 3. Low IQ 4. Absence in social interactions 5. Apathy 6. Drowsiness 7. Autism/dyslexia

Halaman 75

- Poor CNS maturation :

1. Varying degrees of hearing loss 2. Reduced psychomotor activity 3. Neurological dysfunction : hypereflexia, tremor

- Growth Retardation :

1. Decreased long bone growth 2. Decreased tooth eruption 3. Delayed ossification

Complication in treatment (thyroid hormone therapy) : Dosis kurang Symptom of hypothyroid Dosis lebih Symptom of hyperthyroid Late Irrepairable damage, for example: iodine deficiency normal

In pregnancy : - trimester pertama sampai awal trimester ke-2 - akhir trimester ke-2 atau lebih damage

PHARMAKOLOGI 1. Carbimazole ( derivate methimazole ) Golongan Thioamide Mekanisme of Action Golongan thioamid ini bekerja dengan berbagai mekanisme. Mekanisme yang utamanya adalah : mencegah terjadinya sintesis hormone dengan menghambat reaksi katalisis thyroid peroksidase membloking organifikasi iodine Menghambat proses coupling dari iodotyrosine

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Halaman 76

Carbimazole ini diabsorbsi secara lengkap dengan berbagai kecepatan dan dengan mudah akan terakumulasi di kelenjar thyroid. Carbimazol ini memiliki waktu paruh sekitar 4-6 jam dan memiliki volume distribusi sekitar 40 L.carbimazol pada dosis 30-40 mg bekerja kira-kira selama 24 jam. Carbimazole ini dapat melewati barier plasenta dan terkonsentrasi atau terkumpul di thyroid fetus.Sehingga harus berhati-hati menggunakan obat ini pada ibu hamil. Karena dapat menimbulkan fetus hypothyroid. Obat ini tergolong pada obat kategori D. Carbimazole disekresikan di ASI dalam konsentrasi rendah . Indikasi Treatment thyrotoxicosis Untuk terapi hiperthiroidism Dapat juga digunakan untuk kombinasi dengan yodium radioaktif

Adverse Reaction Efek merugikan yang paling sering terjadi adalah maculopopular pruritic rash yang terkadang diikuti dengan gejala sistemik yaitu demam. Efekmerugikan yang jarang terjadi terdiri dari urticarial rash, vascularitis, lupus like reaction, lymphadenophaty, hypoprothrombinemia, exfoliative dermatitis, polyserositis, acute arthralgia dan cholestatic jaundice Efek komplikasi yang paling berbahaya adalah agranulocytosis, tidak sering terjadi namun merupakan efek yang palin fatal. Terjadi pada sekitar 0,1-0,5 % pasien yang menggunakan thioamides, tetapi resikonya akan meningkat pada orang yang sudah tua dan yang menerima terapi dengan dosis yang tinggi. Dosis Tersedia dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg. Adult : dosis awal peroral 15-60 mg/hari dalam 3 dosis yang sama dengan interval setiap 8 jam
Halaman 77

Untuk maintenance : per oral 5-15 mg/hari Anak : dosis awal per oral 0,4 mg/kg/hari Untuk maintenance : dosis awal Untuk mild sampai moderat thyrotoxicosis dapat dikontral dengan pemberian carbimazole dengan single morning dose 20-40 mg untuk 4-8 minggu awal yang fungsinya untuk menormalkan level hormone. 2. Propranolol Golongan Adrenoreceptor blocking Agent ( 2 - Blocker ) Indikasi - Untuk terapi tambahan anti-thyroid. Propranolol merupakan beta blocker tanpa intrinsic sympathomimetic activity dan efektif untuk terapi tambahan pada management thyrotoxicosis. Beta blocker menyebabkan perbaikan secara klinis dari gejala hyperthyroid tetapi tidak merubah level hormone thyroid. - Treatment hypertensi,angina pectoris, hypertropic subaortic stenosis, migraine prophylaxis, essential tremor, ventricular dan supraventricular arrhythmias. - Gejala thyrotoxicosis Mechanism of action Menghambat atau memblock reseptor beta terutama yang berpengaruh terhadap sistem cardiovascular ( menurunkan HR, menurunkan kontraksi jantung, menurunkan BP ) dan paruparu ( menyebabkan bronchospasm ). Efek menguntungkan lainnya, propranolol secara perlahan-lahan mengembalikan level thyroxine serum kembali normal. Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Halaman 78

Absorbsi : dengan pemberian obat peroral, propranolol di absorbsi sangat baik ( > 90 % ), tetapi metabolism pertamanya dihati menurunkan bioavailabilitasnya menjadi 25 % Eliminasi melalui metabolisme di hati sangat ekstensif sehingga obat utuh yang diekskresikan diginjal hanya sekitar 10 %. Waktu paruh eliminasinya sekitar 4 jam. Merupakan obat kategori C. Dan disekresikan di Air Susu

Adverse Reactions

CV: Bradycardia; hypotension; CHF; atrioventricular (AV) block; edema; peripheral ischemia.

CNS: Depression; kelelahan; fatigue; lethargy; gangguan tidur

DERM: Rash; pruritus.

EENT: visual disturbances.

GI: Dyspepsia; nausea; vomiting; diarrhea; dry mouth.

GU: Impotence; urinary retention, kesulitan urinasi.

HEMA: Agranulocytosis.

HEPA: peningkatan liver enzymes.

META: Hyperglycemia; hypoglycemia.

RESP: Wheezing; dyspnea; bronchospasm; susah bernapas.

OTHER: peningkatan sensitivitas terhadap dingin (Raynaud's phenomenon); skin necrosis; systemic lupus erythematosus.

Dosis
Halaman 79

Terdapat dalam bentuk sediaan tablet 10 mg dan 40 mg

Untuk mengontrol tachycardia, hipertensi, dan atrial fibrillation propranolol diberikan secara oral 20-40mg setiap 6 jam

3. Vitamin B Compleks

Merupakan golongan water soluble vitamin, terdiri dari :

Thiamin ( B1 ) Riboflavin ( B2) Niacin ( B3 ) Panthotenic Acid ( B5) Pyridoxine ( B6 ) Biotin ( B7 ) Folic acid ( B9 ) Cobalamin ( B12 )

Fungsi :

Memelihara selubung myelin Mencegah birth defect ( seperti neural tube defect ) Memelihara kondisi red blood cell Mendukung fungsi imun Meregulasi perkembangan sel Membantu dalam produksi hormone Meningkatkan kecepatan metabolism ( sebagai koenzim ) Memelihara kesehatan kulit, rambut dan kuku

Defisiensi vitamin ini disebabkan oleh :

Halaman 80

Kurangnya intake vitamin Kesulitan absorbs vitamin Kondisi yang menyebabkan peningkatan metabolism ( seperti : hyperthyroid yang menyebabkan penggunaan vitamin lebih besar dari kecepatan normal biasanya.

Defisiensi vitamin ini dapat menyebabkan :

Fatigue Neurologic manifestasi ( weakness, memory loss, mudah gelisah, irritability, kehilangan koordinasi )

Susah tidur, poor appetite, nausea

Kebutuhan vitamin ini akan meningkat pada orang hamil, menyusui

4. levothyroxine

y y

absorpsinya baik di duadenum & ilium sebesar 80%, dapat berinteraksi dengan makanan dan soy protein, bila absorpsinya terganggu oleh myxedema berat dgn ileus bisa diberikan secara I.V. ,

pada hyper cleareances T4 & T3 meningkat dan half live menurun sedangkan hypo sebaliknya.

Jumlah TBG akan meningkat pada kehamilan, estrogen, atau kontrasepsi sehingga menyebabkan hormon berikatan meningkat dan menurunkan eliminasi sampai konsentrasi normal kembali hasilnya adalah konsetrasi tolal & hormon yang berikata meningkat sedangkan hormon bebas & eliminasi normal.

y y y

Contra indikasi untuk obesity, abnormal vaginal bleeding, depresi, penyakit jantung Indikasi untuk hypothyroidism Efeknya meningkatkan T3 & T4 ke level normal

Halaman 81

Obat hormon tyroid yg lebih dipilih karena stabil, murah, tdk ada alergi dari protein aing, half live panjang (7hari), perhitungan lab mudah

Dosage of levothyroxine: Age 0-6 minggu 7-11 minggu 1-5 tahun 6-10 tahun 11-20 tahun Adult Dose (mikrogram/kg/d) 10-15 6-8 5-6 4-5 1-3 1-2

y y

Treatment harus dimulai secepatnya setelah diagnosis ditegakkan TSH & T4 level harus dimonitor & dijaga

Akibat terlambat mendiagnosis dan treatment: y y y y y y Irreversible neurophysiologic deficit Mental retardasi Kegagalan pertumbuhan Deafness Neurologic Abnormalitied Bentuk tubuh tidak proporsional

Halaman 82

Efek mengkonsumsi obat tanpa kontrol dokter: y y Apabila berlebih = overdosis ; kurang = tidak akan berefek terhadap penyakitnya Kandunga kimia dan campuran nya dapat bereaksi satu sama lain

THYROID SCAN Prinsip: NIS (natrium iodine symporter) dr kelenjar thyroid akan menangkap I dan TcO4 karena sel epitel follicular thyroid tidak dapat membedakan antara iodide dr luar dengan radioactive isotop tersebut Alat untuk melihat: rectilinear scanner atau gamma camera Interpretasi: 1. hot: hyperfungsi thyroid dengankonsentrasi homogenous, contohnya grave's disease 2. cold: hypofungsi untuk mengambil radio active isotop karena tidak adanya NIS, contohnya tumor Hoarse crying: menangis tersedak dikarenakan adanya halangan pada laryng. Pada kasus dikarenakan adanya pembesaran dari kelenjar thyroid.

Halaman 83

Halaman 84

Halaman 85