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Lupus Eritematoso Generalizado: Caractersticas Generales, Inmunopatogenia y Antgenos de Relevancia

Mayra Paulina Martnez-Godoy1, Eber Oliva-Gutirrez2, Martn Zapata-Ziga3, Sergio Hugo Snchez-Rodrguez4*
1 Mayra Paulina Martnez Godoy. Estudiante de la Licenciatura en Biologa. Laboratorio de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Ciencias Biolgicas. Universidad Autnoma de Zacatecas. E-mail: pau5_mpmg@hotmail.com 2 Eber Oliva Gutirrez. Estudiante de la Licenciatura en Biologa. Laboratorio de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Ciencias Biolgicas. Universidad Autnoma de Zacatecas. E-mail: king.trance87@hotmail.com 3 Martn Zapata Ziga. Mdico internista y reumatlogo. Hospital General Jerez, Servicios de Salud de Zacatecas. E-mail: martinzz1@yahoo.com 4 Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Doctor en Ciencias. Laboratorio de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Ciencias Biolgicas. Universidad Autnoma de Zacatecas. Correspondencia: * Fernando Villalpando # 80. Col. Ramn Lpez Velarde. Guadalupe, Zacatecas. 98600, Mxico. smdck@hotmail.com

Resumen
El Lupus Eritematoso Generalizado es una enfermedad inflamatoria, crnica caracterizada por dao rgano-especfico o sistmico. La gentica, el ambiente y las hormonas son factores que desempean un papel importante en la predisposicin a esta enfermedad. Se destaca por la presencia de linfocitos T y B autoreactivos adems de los complejos inmunes que inducen dao tisular por procesos inflamatorios. Los autoanticuerpos que mayor especificidad tienen en LEG son anti-sdDNA, anti-ssDNA, antgenos nucleares extractables (ENA) como (Sm RNP, Ro y La), histonas y cromatina. El colegio Americano de Reumatologa se apoya en diferentes criterios de clasificacin para poder analizar a los grupos de pacientes en estudios clnicos, de los cuales se necesita tener 4 criterios.

Palabras clave: Lupus Eritematoso Generalizado, Autoanticuerpos, Inmunopatogenia.

Systemic Lupus Erythematosus: General features, immunopathogeny and relevant antigens

Abstract
Systemic Lupus Erythematosus is a chronic inflammatory disease, characterized by damage organ-specific or systemic. Genetic, environmental and hormones are factors that play an important role in the predisposition to this disease. It is notable for the presence of autoreactive T and B lymphocytes in addition to immune complexes induce tissue damage by inflammatory processes. The more specific autoantibodies in SLE have anti-sdDNA are anti-ssDNA, extractable nuclear antigens (ENA) and (Sm RNP, Ro and La), histones and chromatin. The American College of Rheumatology is based on different criteria of classification to analyze the groups of patients in clinical studies, of which its need to have 4 criteria.

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Key words: Systemic Lupus Erythematosus, Autoantibodies, Immunophatogeny.

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Introduccin
El fenmeno de autoinmunidad fue descrito en 1899 por Paul Ehrlich [1], quien describe que las enfermedades autoinmunes se conocen por presentar una supresin de la tolerancia del sistema inmunolgico a antgenos propios, es decir, el desarrollo de una enfermedad causada por una reaccin de autoagresin [1,2,3]. El Lupus Eritematoso Generalizado (LEG), es una enfermedad autoinmune [4], inflamatoria, crnica [5] y multisistmica [6,7], cuya etiologa es multifactorial [8,9] y es propia del tejido conectivo [10]. El LEG se caracteriza por la produccin de autoanticuerpos [1] y puede ser una enfermedad rganoespecifica o sistmica, lo que puede afectar a uno o varios rganos, generando varias manifestaciones clnicas debido a la ubicuidad de estos autoantgenos [11]. Afecta al 0.1% de la poblacin y es ms frecuente en mujeres que en hombres con relacin 9:1 [10,11,12]. Otros autores mencionan que la relacin es de 6:1 [13]. En 1954 la tasa de supervivencia era del 50%, actualmente es del 97%. Por otra parte, se ha descrito que cerca del 25% de personas con LEG tambin pueden desarrollar el sndrome de Sjrgren [5]. En la patogenia estn involucrados factores ambientales, genticos [14] y hormonales [5,15]. El LEG se ha reportado en todo el mundo, aunque estudios demuestran que su prevalencia es mayor en Europa, Amrica y Asia en comparacin con Australia y frica, lo que indica que ciertas razas tienen ms susceptibilidad gentica para el desarrollo de la enfermedad, como es el caso de la ascendencia africana que vive en los Estados Unidos, las Islas del Caribe, el Reino Unido y Europa [13]. Otros autores mencionan que aparte de la ascendencia africana, los hispanos y asiticos son ms susceptibles en pacientes con ancestros caucsicos [16]. Estudios recientes hacen una comparacin entre pacientes del norte de Espaa y pacientes hispanoamericanos de Texas cuyos ancestros son mexicanos mostrando que el LEG en los hispanoamericanos es ms severo [15].

metales pesados, frmacos como hidralazina, procainamida, isoniacida, clorpromacina, metildopa y minociclina (Lupus inducido por drogas), entre otros, desencadena el fenotipo del Lupus [5,11,17]. Las hormonas juegan un papel importante en LEG, ya que se ha observado su mayor incidencia en mujeres de edad reproductiva, donde se observa una agresin mayor durante los ciclos menstruales, en los periodos post-parto y en la gestacin [13,17]. Los estrgenos causan la prdida de la tolerancia y facilitan la sobrevida de los linfocitos B autorreactivos a travs del aumento en la expresin gnica y de los linfocitos T CD40. Estas hormonas in vitro, actan en la reduccin de apoptosis, de clulas mononucleares de sangre perifrica, reduccin de niveles de TNF-a, activan las clulas dendrticas (DC) y reducen el nmero de colonias de granulocitos y macrfagos. Otra hormona es la prolactina (PRL), donde ciertos estudios demuestran su papel como una verdadera citocina, y su expresin parece estar asociada a la clnica del LEG [17], y al igual que los estrgenos, estimula la expresin de linfocitos T CD40 y el rescate de linfocitos B autorreactivos [11]. Aunque la mayor incidencia es de mujeres en edad frtil, tambin se presenta en nios, mujeres postmenopusicas y en hombres, donde es ms severa la enfermedad [11,13]. Tambin se ha sugerido que la edad en la que se desarrolla la enfermedad tiene un efecto modificador en su presentacin, es decir, si se presenta en una edad avanzada es menos probable la afectacin a los principales rganos y sistemas. El LEG es ms frecuente en nios y mujeres jvenes, pero en la edad peditrica, la severidad no est influida por el gnero, como se presenta en los adultos [13].

Inmunopatogenia de LEG
El LEG se caracteriza por la activacin e hiperreactividad de LB [18] y formacin de autoanticuerpos [19], mediados por la secrecin de diversas citocinas producidas por linfocitos T (LT) [6,20]. Los principales indicadores de la enfermedad son los autoanticuerpos, complejos inmunes, factores del complemento y las clulas autorreactivas [5]. El LEG incluye adems inflamacin e incremento de muerte celular por apoptosis, donde se presenta una deficiencia en la eliminacin de restos celulares o cuerpos apoptticos por los fagocitos, cuyos restos se transportan en vesculas para ser liberados, obteniendo una generacin constante de autoantgenos modificados (que en un individuo sano el sistema fagoctico las degrada antes de su liberacin), exponindolos al sistema inmune como se muestra en la figura 1. Lo anterior lleva a la generacin de autoanticuerpos que estn dirigidos a antgenos propios [22]. Los autoanticuerpos se unen a los antgenos propios (RNA, Copyright iMedPub

Factores de riesgo en LEG

Los factores de riesgo que participan en el desarrollo de la patogenia son ambientales, genticos y hormonales que contribuyen a la perdida de la tolerancia inmunolgica [13,11]. Un individuo genticamente susceptible necesita la exposicin de mltiples estmulos ambientales que condicionaran el desarrollo de la enfermedad. Los alelos asociados a la enfermedad, estn presentes en personas sanas, pero cuando se encuentran en forma combinada y expuestos a estmulos estresantes como la radiacin ultravioleta (Figura 1), virus,

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Figura 1. Esquema general de la inmunopatogenia en LEG.

DNA, restos apotticas, etc.) que entran al torrente sanguneo. A estas uniones se le denomina complejos inmunes (antgeno-anticuerpo) como se aprecia en la figura 1 [21], los cuales se pueden depositar en las membranas basales llevando a la activacin del complemento [22], lo que provoca la aparicin del proceso inflamatorio y en consecuencia manifestaciones clnicas dependiendo del rgano blanco [10], un ejemplo son aquellos complejos inmunes formados por anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-sdDNA) que participan en el dao renal y cutneo [21]. Otros complejos inmunes se unen al receptor FcyRIIa de las clulas dendrticas plasmocitoides (DCp) o al receptor de antgeno del LB especfico. Ya acoplados al receptor, sern internalizados y se unirn a uno de los receptores de la membrana endosmica Toll like receptor (TLR) que son parte del sistema inmunitario innato. Se han descubierto 13 TLRs distintos localizados en membrana celular o en vesculas endosmicas y tienen gran especificidad por su ligando respectivo. El TLR-7 reconoce especficamente RNA de cadena simple y el TLR-9 a DNA (ambos en membrana endosmica), ya unidos stos complejos antgeno-anticuerpo con los receptores TLRs activan una cascada de cinasas que conllevan a la sntesis masiva de interfern alfa (INF-a), llamado interfern tipo 1 (Figura

1). Tambin se han identificado estmulos endgenos capaces de inducir interfern tipo 1 por vas independientes a los TLRs. Adems de la estimulacin de INF-a, se producen las citocinas IL-2, IFNg, IL-4, IL-6, IL-10 y factor del crecimiento transformante beta (TGF9), BAFF (BLyS) y APRIL, estas dos ltimas promotoras de la supervivencia y diferenciacin de LB [3]. En la figura 1 se muestra la produccin y efecto de citocinas IL-4, IL-6 e IL-10. Despus de la sntesis del interfern tipo 1, se estimula la activacin de los LT (clulas autorreactivas que escaparon a la tolerancia central), los cuales interaccionan con los LB, donde ocurre la unin de receptores de los linfocitos LT (TCR) con el pptido antignico a travs del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), producindose el acoplamiento entre las molculas CD40 de LB como clula presentadora de antgenos y su enlace CD40L de los LT. Este acoplamiento de los LT, induce la produccin de citocinas, las cuales al actuar sobre los LB estimulan la produccin de anticuerpos [10] (Figura 1), llevando a una mayor formacin de complejos inmunes y la activacin de LT citotxicos (LTc) (liberan cidos nucleicos y protenas por mecanismos de citotoxicidad dependientes de granzimas) que entregan autoantgenos y continan el circulo patognico [3,22].

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Citocinas
Una de las citocinas ms importantes en la patogenia del LEG, es el interfern tipo 1, el cual, acta como una molcula de estrs en el sistema inmune, sealando peligro en la patogenicidad y sus efectos influyen sobre la mayora de los procesos de regulacin, es decir, acta como un factor inmunomodulador en varias clulas blanco, como clulas dendrticas (CD), CDp, LTc, clulas natural killer (NK), LT cooperadores (Th), LB, etc. [21] Las IL-4, IL-6, e IL-10, ayudan al desequilibrio de las Th1 y Th2, favoreciendo la respuesta Th2, las cuales tiene una participacin con INFg al inicio de la enfermedad, favoreciendo Th1 y Th2 en fases tardas y finalmente estas interleucinas participan tambin con TGF- coestimulando las clulas T nativas, activndolas para diferenciarse a clulas Th1 o TH2. Para la activacin constante de LB, encontramos el factor activador de LB (BAFF), el cual es regulado por INFg, IL-10 e IL-6. El INFg tambin participa en el desequilibrio de la tolerancia hacia autoantgenos, aumentando la expresin de MHC de clase II. Otra citocina descrita en LEG, es el TNFa, que junto con IFNg e IL-10 estn relacionadas con nefritis lpica y la IL-6 con lupus discoide cutneo [23].

dad autoinmune con ms variedad serolgica y clnica [25] y es por ello que se considera como no rgano-especfica, ya que puede afectar a cualquier rgano de muy diversas formas y grados, por consiguiente presenta un nmero amplio de autoanticuerpos en cada paciente [26]. La aparicin de sntomas generales ms frecuentes de la enfermedad son: a) Astenia (80-100 %), presente en los periodos de actividad de la enfermedad; b) Prdida de peso (60 %): suele ser inferior al 10 %, y c) Fiebre (80-97 %): es un sntoma de actividad de la enfermedad [10, 17, 27].

Autoanticuerpos
En el LEG se han encontrado anticuerpos contra muchos autoantgenos (nucleares, de membrana celular, protenas plasmticas y de la matriz extracelular), pero la mayora se unen a antgenos nucleares [22]. Los anticuerpos antinucleares (ANA) se presentan en un 9899.5% en pacientes con LEG, el 0.5% que no los presentan se denominan seronegativos. Los anticuerpos son un factor caracterstico, pero no slo se presentan en esta patologa, inclusive se encuentra presente en ttulos bajos en un 5% de la poblacin en general aumentando su prevalencia con la edad [16,22]. Se pueden encontrar 3 tipos de ANA, el primer tipo se conoce como ANA naturales y son los encontrados en ttulos bajos en el organismo, el segundo se produce como el resultado de procesos infecciosos y sus ttulos bajan cuando se resuelve el proceso de infeccin que les dio origen, y el tercer tipo de ANA son los autoinmunes, los cuales reflejan la prdida de tolerancia a lo propio y su origen es multifactorial [28]. El estudio de los ANA se inici con la identificacin de clulas LE en pacientes con LEG, descrito por Hagraves en 1948, a partir de su descubrimiento estas clulas fueron utilizadas para confirmar el diagnstico de LEG. Sin embargo aos despus se demostr su baja especificidad al encontrarlas presentes en Artritis Reumatoide con 25%, sndrome de Sjgren 1520%, cirrosis pancretica (33%), hepatitis crnica activa 5070% y en otras enfermedades 12% como miastenia gravis y prpura trombocitopenia idioptica. En 1959 Holman demostr que las clulas LE se deban a la presencia de anticuerpos que reconocan antgenos nucleares [28,22]. A la fecha se conocen ms de 100 antgenos especficos de LEG, sin embargo los ms estudiados y con mayor especificidad son: DNA de cadena doble (dsDNA), DNA de cadena simple (ssDNA), antgenos nucleares extractables (ENA) como (Sm RNP, Ro y La), histonas y cromatina [13,22,28,29] (Tabla 1).

Manifestaciones Clnicas
Los pacientes manifiestan alteraciones en el sistema nervioso central (SNC), renales, articulares, hematolgicas, vasculitis [5] (Figura 1), arteriosclerosis, arteriopata coronaria y osteoporosis entre las ms frecuentes [24]. Se cree que es la enferme-

Figura 1. Manifestaciones clnicas: vasculitis. (Imagen aportada por el Dr. Martn Zapata Ziga).

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Tabla 1. Antgenos patognicos en el LEG.

Especificidad antignica sdDNA Nucleosomas Ro La Sm Receptor NMDA Fosfolpidos a actina C1q Prevalencia (%) 70-80 60-90 30-40 15-20 10-30 35-50 20-30 20 40-50 Principal efecto clnico Enfermedad renal y de piel Enfermedad renal y de piel Enfermedad renal y de piel, problemas cardiacos fetales. Problemas cardiacos fetales. Enfermedad renal Enfermedad SNC Trombosis, abortos. Enfermedad renal. Enfermedad renal.

Los anticuerpo anti-sdDNA nativos o de doble cadena son muy importantes ya que son los principales para diagnstico y anlisis de la enfermedad, se observa que estn presentes en el 40-60% de los pacientes, y es muy especfica para LEG, en comparacin con los anticuerpos anti-ssDNA que a pesar de que se halla en un 90% de los pacientes con LEG, es menos especifico ya que se encuentra en otras enfermedades autoinmunes. Los antgenos DNA son los principales promotores en el dao renal, se encuentran ubicados en el colgeno de la membrana basal del rin y la piel, donde los anticuerpos anti-DNA se unirn a ellos, desencadenando una respuesta inflamatoria donde interviene los mltiples mediadores inflamatorios [24].

Criterios de clasificacin
El LEG se apoya en 11 criterios de clasificacin para poder analizar los grupos de pacientes en estudios clnicos, de los cuales se necesita tener 4 criterios [5,33]. Estos criterios fueron descritos por el Colegio Americano de Reumatologa (CAR) revisados en 1982 y modificados en 1997 [13].Un de los criterios son las ulceras orales (Tabla 2, Imagen 2). Es importante mencionar que estos criterios no son diagnstico, son de clasificacin [5,34,35].

Pruebas de laboratorio
Para demostrar la existencia de anticuerpos antinucleares [29] e identificacin de antgenos como herramienta diagnstica, se utilizan las tcnicas de inmunoprecipitacin y anlisis de protenas y de cidos nucleicos, enzimoinmunoanalisis (ELISA) con extractos purificados o protenas recombinantes, [3, 30] Western blot e inmunoflorescencia indirecta (IFI) [3,28,31]. Se comienza la identificacin con la prueba de ANA por IFI y si sta resulta positiva debe hacerse la confirmacin mediante otras tcnicas como ELISA y Western Blot. La tcnica ms reciente en LEG, es la inmunoaglutinacin, la cual se basa en la aplicacin de nano partculas de oro sensibilizadas con desoxiribonucleoprotenas que detectan los marcadores de LEG (anticuerpos especficos), siendo una tcnica con alta sensibilidad diagnstica [32].

Imgenes 2. Manifestaciones clnicas: Ulceras bucales. (Imagen aportada por el Dr. Martn Zapata Ziga).

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Tabla 2. Criterios de clasificacin de LEG propuestos por el CAR.

Criterios revisados en 1997 del Colegio Americano de Reumatologa para Lupus Eritematoso Generalizado. 1. Rash Malar Eritema fijo, plano o elevado sobre las eminencias malares, que no comprende los surcos nasogenianos. Placas eritematosas, elevadas con escamas adherentes y taponamiento folicular, atrofia cicatrizal en lesiones antiguas Eritema en piel como resultado de reaccin inusual a la luz por historia del paciente u observaciones del mdico. Ulceracin oral nasofarngea, indolora observada por el mdico. Artritis no erosiva que compromete a 2 o ms articulaciones perifricas caracterizadas por edema, tensin o derrame. a) Pleuritis-historia de dolor pleurtico o frote auscultado por un mdico o evidencia de derrame. b) Pericarditis-documentada por ECG, frote o evidencia de derrame pericrdico. a) Proteinuria persistente mayor de 0.5g/24hs o mayor de 3 b) Cilindros celulares de glbulos rojos, hemoglobina de tipo granular, tubular, o mixtos. a) Ataque, prdida conocimiento, en ausencia de medicamentos o alteraciones metablicas: uremia, cetoacidosis, o alteraciones electrolticas. b) Psicosis, en ausencia de medicamentos o alteraciones metablicas: uremia, cetoacidosis, o alteraciones electrolticas. a) Anemia hemoltica, con reticulocitosis. b) Leucopenia, menor de 4,000/mm3 total en dos o ms ocasiones c) Linfopenia, menor de 1,500/mm3 en dos o ms ocasiones d) Trombocitopenia, menor de 100,000/mm3 en ausencia de medicamentos a) Presencia de anticuerpos anti-DNA nativo. b) Presencia de anticuerpo anti-Sm. c) Hallazgo positivo de anticuerpos anti-fosfolpidos basados en anticuerpos antinucleares. 1) Niveles elevados en suero de anticuerpos anticardiolipinas IgG o IgM. 2) Test positivo para anticoagulante lpico 3) Test en suero para sfilis falso positivo por 6 Meses y confirmado por pruebas de inmovilizacin de treponema o absorcin de anticuerpos fluorescentes.

2. Lupus Discoide

3. Fotosensibilidad

4. lceras Orales

5. Artritis

6. Serositis

7. Alteracin Renal

8. Alteracin Neurolgica

9. Alteracin Hematolgica

10. Alteracines Inmunolgicas

11. Anticuerpos Antinucleares

Conclusin
El Lupus Eritematoso Generalizado es una enfermedad autoinmune, con etiologa desconocida, su patogenia es reconocida por la prdida de la tolerancia, donde la autoagresin es generada por los autoanticuerpos ya que reconocen varios antgenos celulares. Esta patologa se presenta ms en mujeres que en hombres con una relacin 6-9:1, aunque tambin est presente en nios y mujeres post-menopasicas. Hay factores que condicionan el desarrollo de la enfermedad que son hormonales, ambientales y genticos. Esta enfermedad ha generado diversos estudios a lo largo del mundo,

tratando de entender la compleja etiologa y su desarrollo, pero hasta el da de hoy a pesar de los avances tecnolgicos y nuevos descubrimientos sobre esta patologa todava queda mucho por saber y entender.

Referencias
1. Mahler M, Fritzler MJ. Epitope specificity and significance in systemic autoimmune diseases. Ann. N.Y. Acad. 2010 Sci. ISSN 0077-8923 267287.

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