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METABOLISMO DE LPIDOS
La mayor parte de los lpidos, se encuentran con triacilgliceroles (o triacilglicridos). Un mamfero tiene entre un 5-25% de lpidos de la masa del cuerpo. El 90% de stos son triacilgliceroles. En los animales la grasa se almacena en el tejido adiposo, en los adipocitos, en los que hay glbulos de grasa que ocupan el espacio intercelular. En las plantas, las semillas tambin almacenan gran cantidad de grasa. A parte del almacenamiento de energa, tambin sirve para amortiguar golpes, o como aislante trmico. La grasa tiene un alto contenido calrico, seis veces superior a los carbohidratos. Por qu es ms energtico? Porque los carbonos de los cidos grasos estn ms reducidos, y por tanto, su oxidacin libera ms energa. c.grasos 38KJ/g. Hidratos de carbono 17 KJ/g Tambin porque tiene carcter hidrfilo, y es capaz de unir agua. En el glucgeno hay 2 gramos de agua por cada gramo de glucosa. Gran parte de la energa de degradacin de las grasas, se obtiene de la oxidacin de cidos grasos. DIGESTIN Y ABSORCIN DE LPIDOS

La mayora de los lpidos que ingerimos son triacilglicridos con cidos grasos de cadena larga, pero tambin se ingieren pequeas cantidades de fosfolpidos, colesterol, cidos grasos libres y otros Para poder ser absorbidos por la pared intestinal, los triacilglicridos deben convertirse en micelas microscpicas, y para ello participan las sales biliares (que se sintetizan en el hgado, se acumulan en la vescula biliar y se segregan al intestino, despus de una comida abundante en lpidos)
(24/02/11)

Las lipasas degradan los lpidos. La triacilglicerol lipasa pancretica hidroliza los triacilgliceroles, y los deja en diacilgliceroles. Actan en la interfaz lpido-agua. La unin de la lipasa a la interfaz, requiere de la colipasa (otra protena pancretica) que ayuda a la unin lipasa-interfaz (micela). El sitio activo de la lipasa est en el dominio amino-terminal. En ausencia de micela, el sitio activo est cubierto, pero en presencia de la micela, la tapa, sufre una codificacin estructural y deja libre el sitio activo. La colipasa establece puentes de H con la tapa abierta, y estabiliza esa conformacin, para que el sitio activo este libre. Las fosfolipasas rompen fosfolpidos. La fosfolipasa A2 no modifica su conformacin, tiene un canal hidrofbico, que permite un acceso directo. 1

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Finalmente los cidos grasos en el interior de las clulas de la mucosa, se convierten en triacilgliceroles. stos se incorporan junto al colesterol y apolipoproteinas, para formar agregados lipoproteicos, llamados quilomicrones. Quilomicrones Superficie constituida por fosfolpidos con la cabeza polar hacia fuera. Los triacilgliceroles en el interior. Protenas B-48, C-II, C-III, etcestn en la superficie y actan como seales para el reconocimiento por receptores, en su destino. El dimetro oscila entre 100 y 500 nm. Los agregados lipoproteicos, los hay de diferente densidad. Los menores son los quilomicrones (aunque sean los ms grandes). Hay otros, como los VLDL, IDL (densidad intermedia), luego las LDL y luego las de mayor densidad, las HDL. Las ms densas son ms pequeas. VLDL, IDL y LDL se sintetizan en el hgado, para el transporte endgeno de triacilglicridos y colesterol, desde el hgado a los rganos. HDL transporta colesterol y otros lpidos desde los tejidos al hgado. Los quilomicrones salen por exocitosis al espacio intersticial, pasan al sistema linftico y luego a la sangre, y son transportados al msculo y tejido adiposo. En los capilares de los tejidos, el enzima extracelular lipoprotena lipasa convierte los triacilglicridos en cidos grasos y glicerol. Luego ya pasan a los tejidos, y sern oxidados para obtener energa. En el tejido adiposo se reesterifican para quedar almacenados como triacilgliceroles. El resto de los quilomicrones va al hgado para ser procesado. En el hgado, o bien se oxidan para dar energa, o son precursores para la sntesis de cuerpos cetnicos. Cuando ingerimos ms cidos grasos de los necesarios, el hgado los convierte en triacilgliceroles, que se van a empaquetar con protenas y transportar a los tejidos. LIPLISIS (movilizacin de triacilgliceroles) Cuando hay niveles bajos de glucosa y se ha agotado el glucgeno, las hormonas glucagn y adrenalina movilizan los triacilglicridos. La PKA fosforila a la triacilglicerol lipasa y a la perilipina. La superficie de una gota de lpido est recubierta de perilipina (familia de protenas, que protegen para impedir el acceso cuando sea necesario.) Cuando las perilipinas estn fosforiladas, permiten el acceso de la lipasa, para que hidrolice el triacilglicerido y liberar los cidos grasos. stos, liberados, pasan de los adipocitos a la sangre, y se unen a la albmina, para ser transportados. Y llegan a los tejidos, donde un transportador especfico les permite la entrada. 2

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El 95% de la energa de los triacilgliceroles reside en los cidos grasos. Pero el glicerol, tambin se metaboliza. Se convierte en glicerol-3P, por la glicerol kinasa. Despus, el glicerol-3P se oxida a dihidroxiacetona fosfato, que se convierte en gliceraldehido-3P y va a la glucolisis. Activacin de los cidos grasos y transporte al interior de la mitocondria.

-------- Carnitina

1) c. Graso + CoA + ATP

Acil-CoA sintetasa

Acil graso-CoA + AMP + PPi (es rpidamente cortado en dos fosfatos sueltos, por la pirofosfatasa) Acil graso-carnitina + CoA (citosol)

2) Acil graso-CoA + Carnitina

Carnitina acil transferasa I

Acil graso-carnitina pasa a la matriz mitocondrial por un transportador (acil graso carnitina/carnitina) 3) Acil graso-carnitina + CoA Acil graso-CoA + Carnitina

Carnitina acil transferasa II

Hay dos depsitos de CoA, el de la matriz, para degradacin de piruvato, c.grasos, aminocidos, etc y el del citosol, para la biosntesis. Este proceso de entrada es un punto de regulacin importante en la oxidacin y degradacin de los c.grasos.

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. OXIDACIN DE CIDOS GRASOS

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Hay tres fases importantes: 1) -oxidacin: Eliminacin oxidativa de unidades de 2 tomos de carbono, en forma de Acetil-CoA y a partir del extremo carboxilo del c.graso. 16 C 7 ciclos 8 Acetil-CoA 2) Los grupos Acetil-CoA se oxidan a CO2 mediante el ciclo del cido ctrico.

3) Los transportadores electrnicos reducidos (NADH Y FADH2) que se han producido en las fases anteriores, donan sus electrones a la cadena transportadora de electrones. Luego, se oxidan de forma completa para obtener ATP.

Acil Significa cadena de C Oxidacin de cidos grasos saturados. -oxidacin. 1) Deshidrogenacin de acil graso-CoA que genera un doble enlace entre los tomos de carbono y del cido graso, y FAD FADH2 La enzima acil-CoA deshidrogenasa, tiene dos isoenzimas, una de cadena larga (LCAD 12-18 C) y otra de cadena media (MCAD 4-14 C) y corta (SCAD 4-8 C) El FAD transporta e- ETF 1,5 ATP 2) Hidratacin: Se adiciona agua al doble enlace, y se forma un grupo hidroxi en el carbono . Catalizado por la enoylCoA hidratasa. 3) Deshidrogenacin: Se pasa de -hidroxi a -ceto. Se pierden los hidrgenos. NADH 2,5 ATP 4) Por la acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa). Es una tiolisis (ruptura del grupo tiol). Se libera acetil-CoA y nos queda acil-CoA con 2 tomos menos de carbono. 4

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El miristoil-CoA (suiguiendo este ejemplo) vuelve a empezar un ciclo de 4 reacciones, y al final del 2 ciclo se obtendra un Acetil-CoA y un acil-CoA de 12 Cy as seguiramos sucesivamente. En cada vuelta, o ciclo, suceden esas 4 reacciones. Al final, en el ltimo ciclo, cuando quedan 4 C, se parte en dos, y salen 2 acetil-CoA. Una vez que se empieza a degradar un cido graso, se oxida entero. Los dos ltimos pasos, de esos 4, estn catalizados por uno de dos conjuntos de enzimas, segn la longitud de la cadena. Cadenas de 12 o ms, estn catalizadas por el complejo enzimtico TFP (protena trifuncional). Es un heterooctmero de 4 4. tiene las actividades de la 2 y 3 reaccin, las , de la ltima, de la tiolasa. Al estar en un complejo es ms eficaz, porque pasa rpido, al estar cerca. En las cadenas de menos de 12, actan 4 enzimas separadas, en la matriz. Balance energtico -oxidacin del palmitoil (1 vuelta) Palmitoil-CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA Acetil-CoA + Ministoil-CoA + FADH2 + NADH + H+ Despus de 7 ciclos: Palmitoil-CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O + 7CoA 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+ ATP de la -oxidacin: Palmitoil-CoA + 28ADP + 28Pi + 7H2O + 7CoA + 7O2 8 Acetil-CoA + 14H2O (7H2O) (por cada FAD y NAD se utiliza de O2) (tambin en la cadena transportadora de e-) Balance total: Palmitoil-CoA + 108ADP + 108Pi + 23O2 CoA + 108 ATP + 23H2O + 16CO2 Rendimiento neto: 106 ATP (porque se necesitan 2 para activar este proceso) En una vuelta se consiguen 4 ATP (1,5 del FADH2 y 2,5 del NADH) En un ciclo de cido ctrico se producen 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP, 2 CO2 y 1 CoA y se gastan 2 H2O Como son 8 ciclos, se multiplica por 8, y tenemos 10 ATP x 8 ciclos = 80 ATP y 16 H2O Adems, como por cada ATP que se forma por NADH o FAD, se gastan 1 H2O y O2, tenemos: H2O: 24 + 8 = 32 16 = 16 H2O [24 son del NAD (8x3) y 8 del FAD (8x1) los 16 de antes] O2: 24 x + 8 x = 16 O2 [igual que con el agua, pero ahora con el oxgeno] En el balance total, se ha sumado todo. ATP; 28 de la oxidacin + 80 de los 8 ciclos. Agua; 7 de la oxidacin + 16 de la cuenta total = 23. Oxgeno; 7 de la oxidacin + 16 de la cuenta total. (7 del FAD y 7 del NAD) (en la cadena transportadora de e-)

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Oxidacin de cidos grasos insaturados

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Los dobles enlaces estn en posicin cis, y no sirven como sustratos para la enzima de los cidos grasos saturados. Ej: c. Oleico (monoinsaturado de 18 C) Para la oxidacin, primero se convierte en oleil-CoA, por la acetil-CoA sintetasa, y despus (2) es transportado por la carnitina, a la matriz. Luego (3) es convertido a dodecenil-CoA, con 3 ciclos, saliendo 3 acetil-CoA y ahora nos quedamos con 6 carbonos menos (3 ciclos x 2 C). Ahora tenemos 12 C. Finalmente (4) acta una isomerasa que cambia el enlace cis a trans. En este momento contina el ciclo como en la -oxidacin. Cuando participan ms dobles enlaces, se complica ms, pero eso no lo vemos, no lo damos.

Oxidacin de cidos grasos de cadena impar. Los cidos grasos de cadena larga y de cadena impar se oxidan por la misma ruta de -oxidacin empezando por el extremo carboxilo. Pero en el ltimo sustrato nos quedan 5 C. Cuando ste sufra -oxidacin, se va a separar en: CH3-CH2-CO-SCoA (propionil CoA) Acetil-CoA que va al ciclo del cido ctrico. El propionil-CoA, primero se carboxila por la propionil-CoA carboxilasa, que requiere biotina, y se forma metilmalonil-CoA, y ste por una epimerasa, a L-metilmalonil-CoA, y ste por una mutasa (con coenzima B12) a succinil-CoA, que va al ciclo. (como se ve en el esquema de la izquierda)

REGULACIN DE LA OXIDACIN

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El nico paso que est regulado es el proceso de transporte del cido graso al interior de la matriz mitocondrial, porque el malonil-CoA inhibe la carnitina acil transferasa I. El malonil-CoA, es el primer intermediario que se forma en la biosntesis. Por lo que aumenta siempre que el organismo reciba muchos glcidos, ya que cuando hay mucha glucosa se empiezan a sintetizar cidos grasos, y uno de los primeros es el malonil. Adems, cuando la relacin NADH/NAD es elevada, se inhibe la -hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa y cuando la concentracin de Acil-CoA aumenta, se inhibe la tiolasa. Hay un defecto en el catabolismo de los cidos grasos en EEUU y el Norte de Europa, que se debe a una mutacin en el gen que codifica para la MCAD (acilCoAdeshidrogenasa de cadena media) y hace que se acumule grasa en el hgado. CUERPOS CETNICOS El acetil-CoA que se ha formado en el hgado por el proceso -oxidacin, puede entrar en el ciclo del cido ctrico, pero si se ha formado mucho, puede ser convertido en cuerpos cetnicos, que son; acetona, acetato y hidroxibutirato (solubles en sangre y orina).

La acetona se produce en muy poca cantidad y se exhala. Los otros dos son transportados por la sangre a tejidos extrahepticos, como msculo, corazn, o corteza renal, donde pueden ser oxidados para obtener energa. En cambio, el hgado no puede utilizar cuerpos cetnicos como combustible, aunque los pueda producir, porque no tiene tioforasa.

Formacin de cuerpos cetnicos. Se condensan 2 acetil-CoA, por la tiolasa, en un acetoacetil-CoA. Luego se incorpora un acetil-CoA y se forma -hidroxi--metilglutaril-CoA. Se corta un acetil-CoA, con una liasa y nos queda acetoacetato. ste puede ser reducido para formar -hidroxibutirato, por la -hidroxibutirato deshidrogenasa. Tambin puede perder un CO2 y se forma la acetona, por la acetoacetato descarboxilasa. 7

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En situaciones de ayuno y durante la diabetes no tratada, se da una sobreproduccin de cuerpos cetnicos, porque en el ayuno la gluconeognesis consume intermediarios del cido ctrico, como oxalacetato, y en ese caso, el acetil-CoA se desva para formar cuerpos cetnicos. En una diabetes no tratada, cuando el nivel de insulina es insuficiente, los tejidos no pueden captar glucosa de forma eficiente como combustible. En estas condiciones no se forma malonil-CoA, por lo que se inhibe la carnitina acil transferasa I, y los cidos grasos son oxidados, por lo que se sobreproduce acetil-CoA, hay un exceso y no puede entrar en el ciclo, y se forman cuerpos cetnicos. Si se supera la capacidad de los tejidos para oxidar los cuerpos cetnicos, baja el pH, por lo que se produce acidosis. Y aumenta la excrecin de cuerpos cetnicos en la orina. Si es muy elevada, se llega a cetosis. Una acidosis elevada, puede llegar al coma. Personas que tienen una dieta muy baja de grasas, tienen niveles de cuerpos cetnicos en sangre y orina.