PONENCIA | 1

Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC

Peter Barnes
National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido

El profesor Peter Barnes comenz su intervencin agradeciendo la invitacin a participar en el simposio. Su disertacin se centr en el uso de corticosteroides en EPOC, un tema que reconoci que es controvertido debido a que la mayora de gente utiliza los corticoides inhalados de forma incorrecta. La inflamacin del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero sabemos que el tipo de inflamacin en estas enfermedades es distinto, por las diferentes clulas inflamatorias y mediadores de inflamacin que participan. A nivel molecular, se sabe que ambas

El asma puede controlarse fcilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos frmacos, la EPOC, sin embargo, no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos

enfermedades se caracterizan por el aumento de la expresin de mltiples genes inflamatorios, que estn regulados por factores de transcripcin proinflamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NFkB) (diapositiva 1). De hecho, NF-kB est activado de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras el asma puede controlarse fcilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos frmacos, la EPOC no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos, record. Segn su criterio, la paradoja es comprender cmo pueden obtenerse unas respuestas tan diferentes a los corticosteroides cuando la base molecular de estas enfermedades es la misma. Sabemos que un tratamiento de prueba basado en corticosteroides orales es una manera muy til de diagnosticar el asma, particularmente en los pacientes de los que no estamos seguros de su diagnstico: esperamos ver una mejora de la funcin pulmonar y los sntomas a las dos semanas, aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque
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tienen asma, en lo que denominamos "sndrome overlap" ("sndrome de solapamiento"), que ronda el 10% de los pacientes. Por supuesto que este grupo de pacientes puede beneficiarse de los corticosteroides inhalados, apunt.

Diferencias entre asma y EPOC

El asma es una enfermedad de inflamacin eosinoflica. Fisiolgicamente se caracteriza por la hiperreactividad bronquial, que produce los sntomas y por ser una enfermedad que responde a los corticosteroides. Por su parte, la EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamacin de tipo neutroflico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides. Pero este grupo del 10% de pacientes con EPOC que responden a corticosteroides tienen sndrome overlap y son los que podran beneficiarse de los corticosteroides, reiter.

La EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamacin de tipo neutroflico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides
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Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi en Italia (7) se centr en la bsqueda de estos pacientes reversibles de EPOC, definidos por una mejora mayor del 50% del FEV1 tras administrarles broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes reversibles difieren de los no reversibles por tener un nivel de xido ntrico exhalado ms alto y por tener tambin un nmero ms alto de eosinfilos en el esputo. De este modo, estos pacientes, al tener ms altos los niveles de xido ntrico exhalado y eosinfilos, tienen las caractersticas de la inflamacin asmtica. Por lo que estos pacientes "reversibles" tienen ambas enfermedades a la vez, recalc. Pero, si se toma la mayora de pacientes de EPOC, stos no muestran respuesta a corticosteroides. Un trabajo en el que particip el ponente en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC, observndose un aumento en el nmero de macrfagos y neutrfilos en el esputo. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consigui ninguna reduccin en ninguna de las clulas inflamatorias. Los corticosteroides inhalados han sido muy utilizados en el tratamiento de la EPOC, especialmente para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo realizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo

clnico controlado con corticosteroides inhalados y su efecto en exacerbaciones, no mostr efecto de este grupo de frmacos en las exacerbaciones, excepto en las severas, en las que se present un ligero efecto estadsticamente significativo en un anlisis post hoc. La cuestin es si esto es clnicamente relevante y creo que la respuesta es que no, afirm. Los corticosteroides inhalados han sido utilizados por la mayora de los mdicos que tratan la EPOC, porque muchos estudios muestran una ligera reduccin en las exacerbaciones, con una disminucin en el nmero de ingresos hospitalarios. Pero se ve el mismo tipo de reduccin utilizando broncodilatadores de larga duracin, como tiotropio, sin ningn efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y consigue una reduccin similar en las exacerbaciones. Los datos del estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estndares para la Profilaxis en la Reduccin de Exacerbaciones), que compar tiotropio con salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay ninguna diferencia entre ambas opciones teraputicas en la reduccin de las exacerbaciones. Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/ fluticasona en EPOC son a travs de salmeterol, un betaagonista, record el ponente. Tampoco hay un efecto aditivo en la reduccin de exacerbaciones en EPOC con un antagonista muscarnico de larga duracin y un corticosteroide inhalado, por lo que la eleccin del frmaco que se utilice para prevenir las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a largo plazo de estos medicamentos.

Se tiende a utilizar dosis altas de corticoides inhalados, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios, como osteoporosis y fracturas, adems de cataratas, infecciones pulmonares y agravar patologas como diabetes, hipertensin o lcera pptica Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona en EPOC son a travs de salmeterol, un betaagonista
realizado muchos otros estudios y una revisin sistemtica de ms de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningn efecto a la hora de reducir la progresin de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoides inhalados fracasan en la supresin de la inflamacin, record. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health, Hacia una revolucin en la EPOC) incluy alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fueron seguidos durante un periodo de tres aos (12). El criterio principal de valoracin (endpoint) fue la mortalidad y, como seal el profesor Barnes, lamentablemente ninguno de los tratamientos la redujo significativamente, aunque salmeterol/fluticasona tuvo un efecto ms significativo con una p de 0,52 no estadsticamente significativa, pero que muestra claramente una tendencia de reduccin de la mortalidad. En este ensayo, la rama fluticasona alcanz los niveles ms altos de mortalidad, aunque, de nuevo, de manera no estadsticamente significativa. En total, se han realizado 9 estudios observando la mortalidad (11) o cuentan con datos que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de que los corticoides la reduzcan en EPOC. En asma sabemos que, cuando los pacientes no estn controlados con dosis bajas de corticoides inhalados, podemos aumentar la dosis para conseguir un mejor control, aunque debe reconocerse que esta mejora es moderada (13). No hay un solo estudio en la literatura cientfica que haya
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Los corticosteroides inhalados no reducen la progresin de la enfermedad

Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, mucha gente cree que los corticoides inhalados deberan funcionar como tratamiento al reducir la inflamacin, lo que a su vez reducira la progresin de la enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros estudios relativamente grandes que observaron si los corticosteroides inhalados reducan la progresin de la enfermedad, medida por la disminucin del FEV1 en tres aos, fueron completamente negativos, se analicen como se analicen. Desde entonces se han

La inflamacin del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero el tipo de inflamacin en estas enfermedades es distinto, por las diferentes clulas inflamatorias y mediadores de inflamacin que participan Una revisin sistemtica de ms de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningn efecto a la hora de reducir la progresin de la enfermedad Los corticosteroides inhalados estn indicados en pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes

pertensin o lcera pptica. Tambin los principales estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos frmacos que no se ve en el asma: desarrollar infecciones pulmonares, incluyendo neumona y tuberculosis, significativamente ms altas en pacientes con EPOC y dosis altas de corticosteroides, advirti.

Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC

Los datos de la revisin Cochrane ya citada (11) muestran que los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados en EPOC en 47 estudios y 13.139 pacientes mostraron un aumento en la candidiasis orofarngea y la ronquera, pero no un efecto significativo en las fracturas o la densidad mineral sea. El experto, sin embargo, destac que estos estudios tenan una duracin de tres aos y probablemente es preciso un periodo ms largo antes de que empiecen a observarse estos cambios en el hueso, que suceden muy despacio. Tambin se observ un aumento del riesgo de nmero de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el dao que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, est claro que son necesarios estudios a largo plazo y observar cundo se producen estos cambios. Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mostraron un aumento de la incidencia de la neumona (12). Estas neumonas fueron diagnosticadas por los mdicos, por lo que hubo gente que pens que quiz no eran reales, porque no fueron confirmadas por placas de trax. Pero anlisis subsiguientes con rayos X confirmaron los resultados, explic. Tambin numerosos estudios han corroborado los resultados de TORCH, como muestra otra revisin Cochrane (15), donde se observa un riesgo evidente de neumona al recibir el tratamiento, con un riesgo relativo (odds ratio) de 1,62. Otro estudio de casos y controles realizado en Canad (16) con 175.906 pacientes con EPOC identificados por rayos X registr 23.942 hospitalizaciones por neumona. De nuevo hubo un riesgo significativo y marcado de desarrollar neumona en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados. Tambin se registr un aumento del riesgo de morir de neumona en los pacientes tratados con fluticasona, subray el ponente.

mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la dosis de corticoides inhalados. Y la razn es que no hay respuesta, recalc el experto. Por este motivo, los mdicos han tendido a utilizar dosis altas de corticosteroides inhalados, que es una manera paradjica de tratar la enfermedad: en la prctica mayora de pacientes con EPOC en Europa han sido tratados con las dosis mximas recomendadas. Estas dosis mximas tienen un alto riesgo de efectos secundarios de la absorcin sistmica de los frmacos, principalmente a travs de los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y fracturas. Este hecho se amplifica porque los pacientes ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, estn malnutridos y fuman. Todos estos factores, a su vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabemos que la enfermedad, por s misma, debido a su componente inflamatorio sistmico, causa tambin osteoporosis. Por lo que aadir corticosteroides inhalados a dosis altas es un mecanismo aadido de reducir el hueso. Y tambin sabemos que aumentan tanto el riesgo de causar cataratas como comorbilidades que son muy comunes en el paciente con EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi8

En mi departamento estamos muy interesados en investigar por qu los corticosteroides fracasan en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he comentado, que la enfermedad tiene genes de inflamacin activados, lo que lleva a un aumento de la expresin de las protenas inflamatorias, como TNF- e IL-8. Ambas estn aumentadas en el esputo de los pacientes (8). Y la manera en que los corticosteroides suprimen la inflamacin es inhibiendo los genes que activan dicha inflamacin, pero esto no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con dosis mximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos si hay algn mecanismo activo de resistencia a los corticosteroides e impide que inhiban estas protenas inflamatorias, teoriz. Este mecanismo se ha observado hasta en clulas simples: si se toman los macrfagos alveolares de pacientes sanos, se ve que producen un mediador de inflamacin llamado MIP-1 (17), que queda marcadamente suprimido in vitro por la dexametasona, que tambin se utiliza a nivel clnico en una concentracin de aproximadamente 108 M. La dosis teraputica de dexametasona es extremadamente efectiva para inhibir esta protena inflamatoria, mientras que en los macrfagos de los pacientes con EPOC esta misma concentracin no es efectiva. Y lo mismo sucede si se miden otras protenas inflamatorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente inhibidas por los corticosteroides, pero esto no sucede con los pacientes con EPOC, repiti.

En la EPOC existe un estrs oxidativo que inactiva el proceso antiinflamatorio de los corticoides, creando resistencia a estos frmacos Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamacin ni tampoco en la progresin de la enfermedad, con una discreta reduccin de las exacerbaciones graves

Amplificacin y resistencia a los corticosteroides

Para el experto, el motivo se basa en los episodios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo que causa un estrs oxidativo, que activa el NF-kB, que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios a travs de la acetilacin de histonas. Este proceso lleva a la activacin de genes inflamatorios como IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un corticosteroide al paciente, el frmaco combina con un receptor glucocorticoide que se dirige al ncleo para encontrar genes de inflamacin activados. Estos receptores son altamente especficos. Son como imanes moleculares para una enzima llamada HDAC2, ya que atraen a esta molcula a los genes de inflamacin activados, lo que revierte la acetila-

cin de histonas y lleva a la supresin de la inflamacin. Esto es exactamente lo que sucede cuando se administran corticosteroides a los pacientes asmticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrs oxidativo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18). De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no pueden inhibir ms los genes inflamatorios, lo que se traduce en una resistencia completa a estos frmacos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2 inhibira los genes inflamatorios, pero, al final del proceso, la enzima est totalmente inactivada. Por este motivo, todos los genes inflamatorios que estn activados no podrn dejar de estarlo, lo que significa que la inflamacin empeora y crece. Ahora sabemos cmo realiza este proceso el estrs oxidativo, con la activacin de la enzima PI3K-, que podemos inhibir con frmacos que ya hemos utilizado en la prctica clnica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina, un antiguo antidepresivo tricclico. Ambos frmacos pueden revertir la resistencia a corticosteroides en EPOC, detall (diapositiva 2). Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con EPOC, se le deben administrar corticosteroides inhalados para el control del asma asociada porque estas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje de pacientes que ronda el 10% Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamacin ni tampoco en la progresin de la enfermedad, con una discreta reduccin de las exacerbaciones graves. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistmicos, en especial diabetes y aumento del riesgo de infeccin pulmonar, incluyendo neumona y tuberculosis. Tambin debe tenerse en cuenta que son medicamentos relativamente caros.
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Diapositiva 2

Segn el criterio del ponente, los corticosteroides inhalados estn indicados para pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes (> 2 al ao) porque es en estos pacientes en los que hay cierto beneficio. Sin embargo, a pesar de que este grupo de pacientes supone menos del 10% del total de pacientes con EPOC, los corticosteroides inhalados en altas dosis se utilizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC, al menos en el Reino Unido. Creo que esta prctica est totalmente equivocada. Barnes apunt en este sentido que el uso de los corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC debe reducirse significativamente en el futuro. Entre las preguntas a plantearse destaca si podrn desarrollarse corticosteroides ms efectivos. Creo que s podremos, con frmacos como teofilina y nortriptilina, opin. Su intervencin termin reiterando que, aproximadamente, el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben corticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, segn las recomendaciones de las GOLD, deberan ser apenas el 10%. Como he comentado varias veces, los corticosteroides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, ni in vitro ni in vivo, y este dato est confirmado en muchos ensayos clnicos, recalc. Debe tenerse en cuenta tambin que las altas dosis de corticosteroides inhalados no tienen efecto en el descenso del
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FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en el nmero de exacerbaciones parece que se debe a la mala interpretacin de los ensayos. Este hecho explica por qu, en los ensayos con corticosteroides, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y, al abandonar la rama del frmaco, se sienten peor. Y, si se toman pacientes nave para corticosteroides inhalados, la evidencia confirma que no muestran ninguna reduccin en el nmero de exacerbaciones, por lo que esta reduccin debe considerarse fruto del mal diseo de los ensayos clnicos, lament. Por ltimo, el profesor Barnes record que la administracin a altas dosis del frmaco aumenta el nmero de neumonas y otros efectos secundarios de manera progresiva segn los vamos estudiando. En el futuro, tendremos que restringir el uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy seleccionados porque son tratamientos potencialmente peligrosos. Esto implica muchos cambios en la prctica clnica actual. Lamentablemente, muchos laboratorios farmacuticos han promovido el uso de los corticosteroides inhalados a dosis altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes y, lo que pienso que es ms deprimente, muchos lderes acadmicos tambin apoyan su uso. Creo que es algo totalmente equivocado: tenemos que hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor que podemos hacer es no tratarlos con corticosteroides inhalados, sentenci.