SKENARIO Gadis, 21 tahun, seorang mahasiswi, datang ke Poli Penyakit Dalam dengan keluhan bercakbercak kebiruan di tungkai atas

dan bawah dengan ukuran bervariasi antara 2 3 cm, sebelumnya riwayat mimisan tidak ada. 2 hari sebelumnya Os mengeluh sakit gigi, Os minum obat antibiotik (amoxyllin) dan analgetik (asam mefenamat), sekarang keluhan gigi tidak ada lagi. Pada pemeriksaan fisik : suhu 36,8C, hematom pada lengan dan kaki, hepar dalam batas normal, lien dalam batas normal. Hasil pemeriksaan darah : Hb 12 g/dL, Ht 36,6%, L 7. 103 /uL, hitung jenis leukosit : 1/8/55/31/5, trombosit 85.103 /uL, pemeriksaan koagulasi dalam batas normal. Dokter poli meminta obat dihentikan dan tidak memberikan obat baru dan disarankan 1 minggu kemudian datang untuk cek laboratorium, didapatkan hasil : Hb 12 g/dL, Ht 36,1% dan trombosit 149.103 /uL. Apa yang terjadi dengan Gadis? KLARIFIKASI ISTILAH 1. Bercak Kebiruan Perdarahan kecil didalam kulit, membran mukosa atau permukaan serosa, yang tersebar luas.
2. Mimisan

Pendarahan dari hidung, akibat pecahnya pembuluh darah kecil yang terletak di bagian anterior septum nasal kartilaginosa.
3. Antibiotik

Obat yang dapat membunuh mikroorganisme khususnya bakteri.

4. Analgetik

Obat pengahilang nyeri adalah Zat-zat yang mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran.
5. Hematom

Penggumpalan darah setempat, umumnya menggumpal dalam organ, rongga atau jaringan akibat pecahnya dinding pembuluh darah.
6. Koagulasi

Proses pembekuan darah yang dibantu oleh faktor-faktor pembekuan darah. 7. Trombosit Keping keping darah yang berfungsi untuk hemostatis

IDENTIFIKASI MASALAH 1. Gadis, 21 tahun, seorang mahasiswi, datang ke Poli Penyakit Dalam dengan keluhan bercak-bercak kebiruan di tungkai atas dan bawah dengan ukuran bervariasi antara 2 3 cm, sebelumnya riwayat mimisan tidak ada. 2. 2 hari sebelumnya Os mengeluh sakit gigi, Os minum obat antibiotik (amoxyllin) dan analgetik (asam mefenamat), sekarang keluhan gigi tidak ada lagi. 3. Pada pemeriksaan fisik : suhu 36,8C, hematom pada lengan dan kaki, hepar dalam batas normal, lien dalam batas normal. 4. Hasil pemeriksaan darah : Hb 12 g/dL, Ht 36,6%, L 7. 10 3 /uL, hitung jenis leukosit : 1/8/55/31/5, trombosit 85.103 /uL, pemeriksaan koagulasi dalam batas normal. 5. Dokter poli meminta obat dihentikan dan tidak memberikan obat baru dan disarankan 1 minggu kemudian datang untuk cek laboratorium, didapatkan hasil : Hb 12 g/dL, Ht 36,1% dan trombosit 149.103 /uL. ANALISIS MASALAH I Gadis, 21 tahun, seorang mahasiswi, datang ke Poli Penyakit Dalam dengan keluhan bercakbercak kebiruan di tungkai atas dan bawah dengan ukuran bervariasi antara 2 3 cm, sebelumnya riwayat mimisan tidak ada. 1. Apa yang menyebabkan Gadis mengalami bercak-bercak kebiruan ditungkai atas dan bawah? Jawab: Gangguan integritas pembuluh darah Gangguan hemoestatis Alergi obat Berkurangnya jumlah trombosit
2. Bagaimana mekanisme gadis mengalami bercak-bercak kebiruan ditungkai atas

dan bawah? Jawab: Obat berikatan erat dengan protein plasma dan merangsang pembentuk antibodi Kompleks imun yang terbentuk dari antibodi dengan antigen (obat-protein plasma) berikatan dengan sel penyaji antigen (makrofag/sel dendritik lain) akan diabsorpsi oleh trombosit melalui reseptor Fab P pembuangan dan penghancuran/destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen yang dipicu oleh antibody oleh makrofag menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen P prod. Antobodi kembali trombositopenia P fungsi trombosit (pembekuan /koagulasi dan fibrinolisis) ggn. Hemostasis akibatnya dinding kapiler tidak dapat dibatasi oleh trombosit + P tekanan jika terjadi trauma atau cedera vascular akibat gerakakn normal perembesan darah dari vascular ke permukaan kulit perdarahan yang lebih luas bercak-bercak perdarahan yang tersebar luas pada kedua tungkai Eritrosit yang keluar dari pembuluh ini dipecahkan dengan cepat dan difagosit oleh makrofag Hb dimetabolisme dalam sel-sel makrofag terbentuk suatu
2

kompleks yang mengandung besi yang dinamakan hemosiderin, bersamaan pula dengan terbentuknya zat yang tidak mengandung besi yang dalam jaringan dinamakan hematoidin (secara kimia identik dengan bilirubin) Hemosiderin berwarna coklat-karat dan hematoidin berwarna kuning muda, interaksi pigmen-pigmen ini berpengaruh pada warna bercak-bercak hitam kebiruan kemudian memudar menjadi coklat dan kuning bercak pada tungkai/purpura 3. Penyakit apa saja yang ditandai dengan bercak-bercak kebiruan? Jawab: Purpura sinelis Demam dengue Scorbut Purpura steroid
4. Mengapa perlu ditanyakan riwayat mimisan?

Jawab: Riwayat mimisan di tanyakan karena untuk menyingkirkan diagnosis diferensial dimana jika terjadi mimisan menandakan sudah terjadi perdarahan hebat dan apabila telah terjadi mimisan atau perdarahan biasanya trombosit turun drastis sekitar 20.00030.000 /ul 5. Mengapa bercak-bercaknya hanya terdapat pada tungkai? Jawab: Karena tekanan gravitasi yang lebih tinggi, ekstremitas bawah juga lebih rentan terhadap benturan/trauma sehingga pada gerakan normalpun dapat mengakibatakan trauma / cedera vascular dan akan menyebabkan bercak bercak. 6. Bagaimana mekanisme mimisan? Jawab: Trombosit gangguan homeostasis ruptur pada venula dan kapiler kecil darah keluar dari pembuluh darah ke jaringan epistaksis. II2 hari sebelumnya Os mengeluh sakit gigi, Os minum obat antibiotik (amoxyllin) dan analgetik (asam mefenamat), sekarang keluhan gigi tidak ada lagi.
1. Apa hubungan pemberian obat dengan muncul bercak bercak merah?

Jawab: Trombositopenia terjadi akibat alergi terhadap obat yang diberikan yaitu obat amoxyllin. Berdasarkan informasi yang didapatkan bahwa amoxylin merupakan derivat semisintetik dari amphicylin yang efektif melawan spektrum bakteri gram positif dan gram negatif yang memberikan efek samping yaitu reaksi hipersensitivitas/alergi, anafilaksis, dan dapat juga menyebabkan gangguan darah seperti anemia, trombositopenia, eosinofilia, serta leukopenia.
3

Obat dianggap sebagai hapten di mana hapten tersebut akan membentuk ikatan kovalen dengan trombosit sehingga terbentuk kompleks antigen yang terdiri dari obat-trombosit. Selanjutnya kompleks ini akan merangsang pembentukan antibodi yang dapat mengenali dan mengikat tombosit dan akan didestruksi oleh RES sehingga terjadi trombositopenia. Trombositopenia akan mengakibatkan hilangnya integritas pembuluh darah sehingga eritorsit keluar dan terjadi purpura.
2. Bagaimana farmakokinetik dan farmakodinamik dari asam mefenamat?

Jawab: Asam Mefenamat Indikasi : Dapat menghilangkan nyeri akut dan kronik, ringan sampai sedang sehubungan dengan sakit kepala, sakit gigi, dismenore primer, termasuk nyeri karena trauma, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri sehabis operasi, nyeri pada persalinan. Kontra indikasi : Pada penderita tukak lambung, radang usus, gangguan ginjal, asma dan hipersensitif terhadap asam mefenamat. Pemakaian secara hati-hati pada penderita penyakit ginjal atau hati dan peradangan saluran cerna. Cara kerja : Asam Mefenamat merupakan anti inflamasi non-steroid, bekerja dengan cara menghambat sintesa prostaglandin dalam jaringan tubuh dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga mempunyai efek analgetik dan antiinflamasi. Dosis : Digunakan melalui mulut (per oral), sebaiknya sewaktu makan. Dewasa dan anak di atas 14 tahun : Dosis awal yang dianjurkan 500 mg kemudian dilanjutkan 250 mg tiap 6 jam. Interaksi obat : Obat-obat anti koagulan oral seperti warfarin; asetosal (aspirin) dan insulin. ESO : Dapat terjadi gangguan saluran cerna, antara lain iritasi lambung, kolik usus, mual, muntah dan diare, rasa mengantuk, pusing, sakit kepala, penglihatan kabur, vertigo, dispepsia. Pada penggunaan terus-menerus dengan dosis 2000 mg atau lebih sehari dapat mengakibatkan agranulositosis dan anemia hemolitik.
3. Apa saja efek samping dari asam mefenamat?

Jawab: Dapat terjadi gangguan saluran cerna, antara lain iritasi lambung, kolik usus, mual, muntah dan diare, rasa mengantuk, pusing, sakit kepala, penglihatan kabur, vertigo, dispepsia. Pada penggunaan terus-menerus dengan dosis 2000 mg atau lebih sehari dapat mengakibatkan agranulositosis dan anemia hemolitik.
4

III Pada pemeriksaan fisik : suhu 36,8C, hematom pada lengan dan kaki, hepar dalam batas normal, lien dalam batas normal. 1. Bagaimana interpretasi dari pemeriksaan fisik? Jawab: Normal interpretasi Suhu 36,8C 36,5 37,2C Normal Lengan dan Tidak ditemukan hematom abnormal Tungkai,hematom Hepar Tidak Normal Lien Teraba Apa saja penyebab hematom dan bagaimana mekanisme terjadinya? Jawab: Penyebab : trauma, gangguan vaskuler,trombositopenia,gangguan hemostatis Mekanismenya : penurunan jumlah trombosit gangguan hemostatis akibat gerakan normal ( terjadi ruptur pada venule dan kapiler kecil) drag keluar dari pembuluh darah ke jaringan bintik-bintik hematom
2.

IV Hasil pemeriksaan darah : Hb 12 g/dL, Ht 36,6%, L 7. 103 /uL, hitung jenis leukosit : 1/8/55/31/5, trombosit 85.103 /uL, pemeriksaan koagulasi dalam batas normal. 1. Bagaimana interpretasi dari pemeriksaan darah? Jawab: Hasil lab Normal Interpretasi Hb 12 gr/ dL 11,5 15,5 gr/ dL Normal Ht 36.6 % 36 48 % Normal Leukosit 7.000 /uL 4.000 11.000 / uL Normal Jumlah Leukosit :: Basofil 1 0,01 0,1 x 109 /L Normal 9 Eosinofil 8 0,04 0,44 x 10 /L meningkat 9 Nutrofil 55 2,5 7,5 x 10 /L normal 9 Limfosit 31 1,5 3,5 x 10 /L normal 9 Monosit 5 0,2 0,8 x 10 /L normal Trombosit 85.000/ uL 150.000 400.000 / uL trmbositopenia

2. Apa tujuan dari pemeriksaan koagulasi?

Jawab: Tujuan Pemeriksaan Koagulasi Untuk mendeteksi adanya kelainan dalam proses homeostasis/ trombosis dan agar mengetahui letak kelainannya
3. Bagaimana cara pemeriksaan koagulasi?

Jawab: Jenis Jenis Pemeriksaan Koagulasi

5

1)

2)

3)

4)

5) 6) 7) 8)

Rumple Leed Pemeriksaan ini memprovokasi terjadinya pendarahan dengan memakai tensimeter. Yaitu, dengan menahan tekanan tensimeter diantara tekanan sistol dan diastol lalu dihitung banyaknya petekie yang timbul. Normalnya adalah < 10. Jumlah Trombosit Dengan mengambil sekitar 1cc darah vena dan kemudian menariknya ke dalam pipet erirosit hingga angka 1 dan dicampur dengan ammonium oxalat 1% hingga angka 1,1. Buang beberapa tetes lalu teteskan di kamar hitung. Baca hasilnya di mikroskop. Waktu Pendarahan Pemeriksaan dapat dilakukan dengan metoda Ivy , yaitu dilakukan insisi dengan lanset sepanjang 10 mm dan kedalaman 1 mm di lengan bawah kemudian setiap 30 detik darah dihapus dengan kertas filter sampai perdarahan berhenti, atau dengan metoda Duke dengan cara yang sama insisi di lokasi cuping telinga sedalam 3-4 mm. Waktu Pembekuan Pemeriksaan dilakukan denan metode gelas arloji dimana dengan mengambil beberapa tetes darah perifer dengan lancet lalau taruh di 2 obyek glass, kemudian dengan bantuan lancet tersebut kita lihat benang fibrin setiap 30 detik. Hitung waktunya sampa benang fibrin menghilang. Atau dengan metode lee and white. Retraksi dan Konsistensi bekuan Lisis bekuan PPT APPT

4. Faktor- faktor koagulasi?

Jawab:
-

I-Fibrinogen II-Prothrombin III-Tissue Thromboplastin IV-Calcium V-Labile Factor VII-Proconvertin, Stable Factor VIII-Antihemophilic Globlulin IX-Plasma Thromboplastin Component X-Stuart-Power Factor XI-Plasma Thromboplastin Antecedent XII-Hagemann Factor XIII-Fibrin Stabilizing Factor

5. Mengapa trombosit nya menurun? Jawab :

6

Pada kasus ini kemungkinan terjadi destruksi trombosit yang berlebihan akibat induksi obat antibitik amoxycillin (derivat penicilin). Obat ini akan membentuk Hapten yang akan berikatan dengan reseptor pada membran trombosit dan mengubahnya menjadi antigen. Setelah itu makrofag akan melakukan fagositosis trombosit sehingga terjadi destruksi trombosit
6. Bagaimana mekanisme trombositopenia?

Jawab: Sel induk pluripotensial megakarioblast promegakarioblast megakariosit (sumsum tulang) terjadi pematangan replikasi inti endometolik memperbesar sitoplasma penambahan lobus inti menjadi kelipatan kelipatannya sitoplasma garnuler trombosit siap di lepaskan. 7. Apa akibat dari trombosit menurun? Jawab: Petekhia, Purpura, Ekismosis, Hematoma, Epistaksis, Metroragia, Perdarahan gusi, Hematemesis, Melena, Hemartrosis. V.Dokter poli meminta obat dihentikan dan tidak memberikan obat baru dan disarankan 1 minggu kemudian datang untuk cek laboratorium, didapatkan hasil : Hb 12 g/dL, Ht 36,1% dan trombosit 149.103 /uL. 1. Bagaimana interpretasi hasil laboratorium setelah pemakaian obat di hentikan? Hasil lab Nilai normal interpretasi Hb 12 g/dL 11,5 15,5 gr/ dL Normal Ht 36,1% 36 48 % Normal 3 trombosit 149.10 /uL 150.000-400.000/uL Normal
2. Apa tujuan dokter meminta obat dihentikan dan tidak memberikan obat baru?

Jawab: Tidak diberikan obat baru Trombosit menurun gangguang homeostasis akibat gerakan normal (terjadi rupture pada venula dan kapiler kecil ) darah keluar dari pembuluh darah ke jaringan ditangkap oleh makrofag bintik bintik merah dan biru makrofag menghilang pemulihan jaringan sempurna tanpa diobati Dokter meminta obat dihentikan: Karena ada beberapa obat yang merupakan factor predisposisi terjadinya trombositopenia karena beberapa dari obat-obatan tersebut dapat meningkatkan destruksi trombosit oleh produksi antibody yang diinduksi oleh obat atau oleh antibody dan menghambat agregasi dan reaksi pelepasan trombosit sehingga menyebabkan terjadinya perdarahan yang memanjang.
3. Mengapa dokter menyaranakan 1 minggu kemudian setelah penghentian obat

untuk cek labor ulang? Jawab:

7

Untuk menilai kadar trombositnya, adakah perubahan atau tidak. Dan untuk memastikan diagnosa yaitu trombositopenia drug induced. 4. Mengapa setelah dihentikan obat trombositnya menjadi normal? Jawab Kasus ini disebabkan karena adanya induksi obat amoxicylin yang menyebabkan destruksi trombosit meningkat. Setelah obat dihentikan maka faktor pembentukan. 5. Bagaimana fisiologi dari trombosit/ trombopoesis? Jawab:

6. Bagaimana fisiologi proses homeostasis? Jawab:

8

Hemostasis adalah Kemampuan darah mengalir sebagai cairan di dalam tubuh dan membeku bila kita mendapat luka tergantung pada keseimbangan antara bentuk bekuan dan lisis. Tiga sistem yang berperan dalam hemostasis :: Vasculer system Beberapa detik setelah terjadinya luka pada pembuluh darah, maka akan terjadi kontraksi secara reflek dari pembuluh darah yang luka tersebut & pembuluh darah di sekitarnya. Platelets/Thrombosit Platelets yang beredar di dalam pembuluh darah mengenali endotel yang rusak melalui reseptornya dan menyerang bagian yang luka membentuk sumbat trombosit.Tahapan: Adhesi, agregasi & reaksi pelepasan. Plasma Coagulation System Setelah terjadi luka koagulasi dapat dicetuskan oleh dua mekanisme: intrinsic and extrinsic pathways

7. Apa diagnosis banding dari penyakit gadis? Jawab: DIT (Drug Induced Trombocytophenia) ITP (Idiopathic Trombositopenia Purpura) TTP (Trombositic Trombolisis Purpura)

8. Apa yang terjadi pada Gadis? Jawab: Nn. Gadis (21 tahun) merupakan trombositopenia drug induced et causa obat amoxylin dan asam mefenamat. 9. Apa definisinya? Jawab: Drug Induced Trombositopenia adalah terjadinya penurunan trombosit didalam darah yang di akibatkan oleh penggunaan obat. 10. Apa saja etiologinya? Jawab: a. Jumlah trombosit yang rendah ini dapat merupakan akibat berkurangnya produksi atau meningkatnya penghancuran trombosit. b. Penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. Dapat menyebabkan splenomegali (lien yang jelas membesar) dapat disertai trombositopenia, meliputi keadaan seperti sirosis hati, limfoma,dan penyakit-penyakit mieloproliferatif. c. Trombosit dapat juga dihancurkan oleh produksi antibodi yang diinduksi oleh obat, antibodi-antibodi ini dapat ditemukan pada penyakit-penyakit seperti lupus
9

eritematosus, leukimia limfositis kronis, limfoma tertentu, dan purpura trombositopenik idiopatik (ITP). ITP, terutama ditemukan pada perempuan muda d. Perusakan atau penekanan pada sumsum tulang, (misalnya, karena keganasan atau beberapa macam obat) yang berakibat kegagalan pembentukan trombosit. e. trombositopenia juga bisa disebabkan oleh kemoterapeutik yang bersifat toksik terhadap sumsum tulang, sehingga produksi trombosit mengalami penurunan. f. Trombosit menjadi terlarut Penggantian darah yang masif atau transfusi ganti (karena platelet tidak dapat bertahan di dalam darah yang ditransfusikan) Pembedahan bypass kardiopulmoner. g. Obat-obatan - Antibiotik: Penisilin dan beberapa sefalosforin - Analgesik: Acetaminophen, diclofenak, ibuprofen, naproxen - Antiinflamasi: D-penicillamine - Heparin: heparin berat molekul rendah - Platelet inhibitor: abciximab, eptifibatida, tirofiban - Antagonis reseptor heparin: cimetidin, ranitidine 11. Bagaimana Epidemiologi? Jawab: Berdasarkan laporan 4 survei nasional yang dikutip oleh George et.al. insiden tahunan DIT berkisar antara 0,6-1,8/100.000 populasi namun karena data yang diperoleh hanya berdasarkan hasil survei nasional dan catatan medis di rumah sakit maka angka ini akan mungkin lebih rendah dari yang sebenarnya. Oleh karena itu tidak semua pasien DIT memerlukan perawatan di rumah sakit sehingga mungkin tidak ada catatan medisnya di rumah sakit.
12.

Bagaimana patogenesis dan patofisiologinya?

Jawab:

Trombositopenia pada pasien dapat disebabkan oleh DIT. Amoxycillin yang merupakan golongan penisillin dianggap sebagai hapten yang akan membentuk ikatan kovalen dengan trombosit sebagai kompleks antigen. Hal ini akan merangsang pembentukan antibody yang akan mengenali dan mengikat trombosit kemudian difagosit
10

oleh RES sehingga menyebabkan trombositopenia. AINS dapat menginduksi antibodi pada membran protein trombosit sehingga akan merangsang untuk didestruksi oleh RES dan menyebabkan trombositopenia. Penyebab ITP pada trombositopenia dapat disebabkan oleh infeksi virus influenza yang kemungkinan terjadi juga pada pasien ini. Infeksi ini dapat memicu pembentukan autoantibodi IgG yang melapisi trombosit dan merangsang untuk didestruksi oleh RES sehingga trombositopenia. Eosinofilia pada pasien kemungkinan disebabkan oleh adanya reaksi alergi pada pasien atau infeksi virus. Jumlah basofil normal atau tidak meningkat kemungkinan dikarenakan basofil dalam melawan allergen berubah terlebih dahulu sel mast yang masuk ke jaringan-jaringan sehingga menimbulkan reaksi alergi oleh basofil lambat. Jumlah trombosit dan kadar hematokrit sedikit menurun setelah penghentian obat selama 3 hari dapat disebabkan masa hidup trombosit dalam sirkulasi sekitar 10 hari dan adanya peningkatan destruksi trombosit sehingga 3 hari tidak cukup untuk menilai apakah adanya drug induced thrombocytopenia pada pasien. Selain itu juga bahwa pembentukan trombosit (trombopoesis) berlangsung sekitar 7-10 hari.

13. Apa saja manifestasi klinisnya? Jawab: Ekimosis, petechi, purpura, pada umumnya berat dan frekuensi perdarahan berkolerasi dengan jumlah trombosit. AT >50.000 /L maka biasanya asimtomatik AT 30.000-50.000/L terdapat luka memar/hematoma AT 10.000-30.000/L terdapat perdarahan spontan, menoragia dan perdarahan memanjang bila ada luka AT <10.000/L terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gastrointestinal, dan genitourinaria) dan resiko perdarahan sistem saraf pusat
14.

Bagaimana penegakan diagnosisnya?

Jawab: a. Anamnesis b. Pemeriksaan Fisik c. Pemeriksaan Laboratorium Untuk menegakkan diagnosis secara pasti DIT pada pasien diperlukan beberapa tindakan maupun pemeriksaan penunjang yaitu: - Obat pada pasien dihentikan dan dilakukan pemeriksaan jumlah trombosit setelah 10 hari. - Terapi obat yang diberikan pada pasien hanya obat yang bersangkutan - Penyingkiran penyebab trombositopenia lain. - Pemeriksaan antibodi terhadap glikoprotein trombosit, misalnya dengan modified antigen-capture enzyme linked immunosorbent assay (MACE) dan monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens (MAIPA).
11

Terdapat 4 Kriteria untuk menentukan DIT, yaitu : 1. Terapi dengan obat kandidat mendahului terjadinya trombositopenia dan setelah terapi dihentikan, jumlah trombosit menjadi normal dan hal ini menetap. 2. Obat kadidat adalah satu-satunya obat yang diberikan sebelum onset trombositopenia, atau jika obat lain terus diberikan setelah penghentian obat kandidat jumlah trombosit tetap normal. 3. Penyebab trombositopenia lain sudah disingkirkan. 4. Trombositopenia akan kembali terjadi jika obat kandidat diberikan lagi. Tingkatan Bukti I (Definite) Pasti II (Probable) III (Possible) IV (Unlikely)

= jika kriteria 1,2,3,4 terpenuhi = jika kriteria 1,2,3 terpenuhi = jika hanya kriteria 1 terpenuhi = jika kriteria 1 pun tidak terpenuhi.

15. Bagaimana penatalaksanaannya? Jawab: a) Segera menghentikan obat penyebab. b) Pemberian obat preparat steroid (prednisone 1 mg/ kg BB/ hari). c) Pemakaian immunoglobulin intravena (0,4 1,0 mg/ kg BB/ 1 2 hari) d) Bila perlu pemberian transfusi trombosit. Indikasi transfusi yaitu adanya pendarahan akut. e) Bila disebabkan obat heparin, maka heparinnya harus dihentikan namun segera memberikan obat pengganti heparin. f) Jika dalam bulan tidak memberi respon pada kortikosteroid (thrombosit < 30x109/l ) atau perlu dosis pemeliharaan yang tinggi maka diperlukan: - Splenektomi, sebagian besar memberi respon baik - Obat-obat imuno supresif lain: vincristine, cyclophosphamide atau azathioprin. g) Terapi suportif, terapi untuk mengurangi pengaruh thrombositipenia. a. Pemberian androgen (danazol) b. Pemberian high dose imunoglobulin untuk menekan fungsi makrofag c. Transfusi konsentrat trombosit hanya dipertimbangkan pada penderita dengan resiko perdarahan major. 16. Bagaimana pencegahannya? Jawab Tidak menggunakan obat tersebut lagi. Mengkonsumsi makanan atau suplemen yang dapat meningkatakan jumlah trombosit. Tidak mengkonsumsi alkohol. Mambatasi gerakan fisik yang dapat menyebabkan pecahnya pembuluh darah.
12

 Mencegah terjadinya treuma.

17.

Apa saja komplikasinya?

Jawab: Gangguan neurologik, anemia, gagal ginjal, trombosis, dan pendarahan spontan 18. Bagaimana prognosisnya? Jawab: Quo at Vitam : Dubia at Bonam Quo at Functionam : Dubia at Bonam Pada anak-anak 89% sembuh, 54% sembuh dalam 4-8 minggu, 2% meninggal. Pada dewasa 64% sembuh, 30% penyakit kronik, 5% meninggal. Bila pasien tidak mengalami perdarahan dan memiliki jumlah trombosit diatas 20.000 /uL, harus dipertimbangkan untuk tidak memberikan terapi karena banyak pasientrombositopenia kronik yang parah dapat hidup selama dua sampai tiga dekade.

13

KERANGKA KONSEP
Gadis (21 tahun) Datang ke poli PD (Bercak kebiruan) PEMERIKSAAN LAB HB : 12 gr/ dL HT : 36,6 % ANAMNESA Riwayat konsumsi Analgesik + antibiotik Mimisan (-) Leukosit : 7000 /L PF T : 36,8 Hematom Hepar, lien DBN Jumlah leukosit : 1/8/55/31/5 (%) Trombosit : 85.103 (sebelum) 149.103 (setelah) Diagnosis banding 85

Diagnosis

HIPOTESIS Gadis (21 tahun) merupakan Trombositopenia Drug Induced (DIT) et causa obat amoxyllin dan asam mefenamat.

SINTESIS
14

TROMBOPOESIS

Trombosit bukan merupakan suatu sel utuh tapi merupakan fragmen sitoplasma megakariosit yang terlepas keluar sel megakariosit. Trombosit berasal dari sel megakariosit yang berada dalam sumsum tulang sehingga pembentukannya terdapat dalam organ tersebut. Trombosit tidak mempunyai inti dan dilengkapi organel dan system enzim sitosol untuk menghasilkan energy dan mensintesis produksi sekretorik yang disimpan di granula-granula yang tersebar di seluruh sitosolnya.Umur trombosit dalam sirkulasi sekitar 7-10 hari pada manusia. Hitung trombosit normal adalah 150.000-400.000/l. Trombopoesis dipengaruhi oleh hormone trombopoetin yang dihasilkan di hati dan ginjal dan sejumlah sitokin seperti: IL-11, IL-3, dan IL-6. Trombopoetin meningkatkan kecepatan dan jumlah maturasi megakariosit

Hemostasis
15

Hemostasis adalah kemampuan darah mengalir sebagai cairan di dalah tubuh dan membeku bila kita mendapa luka tergantung pada keseimbangan antara bentuk bekuan dan lisis. 3 sistem yang berperan dalam hemostasis 1. Vascular system 2. Thrombosit system 3. Plasma coagulation system

HIPERSENSITIVITAS 1. Tipe I (Hipersensitivitas tipe segera) Bila antigen, khususnya allergen, berikatan dengan molekul IgE yang sebelumnya telah melekat pada permukaan mastosit atau basofil, maka hal tersebut akan menyebabkan dilepaskannya berbagai mediator oleh mastosit dan basofil secara kolektif mengakibatkan peningkatan permeabilitas kapiler, vasodilatasi, kontraksi otot polos bronkus dan saluran cerna serta inflamasi lokal. Manifestasi renjatan anafilaktik dapat terjadi dalam waktu 30 menit setelah pemberian obat. Penyebab tersering adalah penisilin. Tipe I ini terdiri dari beberapa fase Produksi IgE oleh sel B sebagai respon terhadap antigen paparan pertama Pengikatan IgE pada reseptor Fc pada permukaan sel mastosit dan basofil Interaksi antigen-IgE mengakibatkan degranulasi sel tersebut 2. Tipe II Tipe II merupakan reaksi sitotoksitas yang melibatkan IgG dan IgM. Ikatan antara antibodi dengan antigen yang terdapat pada permukaan sel atau jaringan tertentu juga akan mengaktifkan komplemen melalui reseptor komplemen. Manifestasi klinisnya berupa kelainan darah berupa anemia hemolitik, trombositopenia, eosinofilia, dan granulositopenia. 3. Tipe III (reaksi kompleks imun) Pemaparan pada antigen dalam jangka panjang dapat merangsang pembentukan antibodi IgG. Antibodi bereaksi dengan antigen membentuk kompleks antigen-antibodi
16

(kompleks imun) yang kemudian mengendap pada jaringan dan akan mengaktifkan pertahanan tubuh dengan penglepasan komplemen serta menimbulkan reaksi inflamasi. Gejala ini timbul 5-20 hari setelah pemberian obat, tetapi bila sebelumnya pernah mendapat obat tersebut, gejala dapat timbul dalam waktu 1-5 hari. 4. Tipe IV (reaksi imun seluler) Reaksi ini tidak melibatkan antibodi, tetapi melibatkan sel-sel limfosit T yang telah disensitisasi oleh antigen tertentu. Manifestasi klinis berupa reaksi paru akut seperti demam, sesak, batuk. TROMBOSITOPENIA Trombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit yang merupakan bagian dari pemberkuan darah. Pada orang normal jumlah trombosit dalam sirkulasi berkisar antara 150.000-450.000/ul, dengan umur kisaran 7-10 hari. Kira-kira 1/3 dari jumlah trombosit dalam sirkulasi darah mengalami penghancuran di limfa, oleh karena itu untuk mempertahankan trombosit agar tetap dalam batas normal, diproduksi 150.000-450.000 trombosit/hari. Jika jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, dapat terjadi pendarahan spontan yang abnormal meskipun gangguan biasanya baru timbul jika jumlah trombosit kurang dari 10.000/mL. Trombositopenia juga didefinisikan sebagai jumlah trombosit yang kurang dari 100.000/mm3. Jumlah trombosit yang rendah ini akibat berkurangnya produksi atau meningkatnya destruksi trombosit. Namun umumnya tidak ada manifestasi hingga jumlahnya kurang dari 100.000/mm3 dan lebih lanjut dipengaruhi oleh keadaan lain yang mendasari atau menyertai seperti penyakit hati atau leukimia. Ekimosis yang bertambah dan pendarahan yang memanjang akibat trauma ringan terjadi pada trombosit yang kurang dari 50.000mm3. Petekie merupakan manifestasi utama dengan jumlah trombosit yang kurang dari 30.000mm3. Pendarahan mukosa, jaringan dalam, dan intrakranial dengan jumlah trombosit kurang dari 20.000, dan memerlukan tindakan segera untuk mencegah pendarahan dan kematian.

Drug-Induced Trombositopenia Drug Induced Trombositopenia adalah terjadinya penurunan trombosit didalam darah yang di akibatkan oleh penggunaan obat

Klasifikasi Klasifikasi Haptendependent antibody Mekanisme Kejadian Hapten menyambung secaraSangat cepat kovalen pada membrane protein dan menginduksi obat dengan respon imun Contoh obat Penisilin, Kemungkinan beberapa antibiotic sefalosporin
17

Kuinin

Obat tipe Fiban

Obat-antibodi spesifik

Autoantibodi

Kompleks imun

spesifik Obat menginduksi antibodi26 dari satu jutaKuinin, sulfonamide, yang mengikat kepengguna kuinin peranti-inflamasi membrane protein dalamminggu, mungkin lebihnonsteroid (AINS) keadaan obat terlarut sedikit kasusnya pada obat lainnya Obat bereaksi dengan GP0,2-0,5 % Tirofiban, eftifibatide IIb/IIIa untuk menginduksi adanya perubahan bentuk (neoepitop) obat Antibody mengenali0,5-1,0 % setelahAbciximab komponen murin daripaparan, 10-14% fragmen Fab untuksetelah paparan kedua membrane trombosit GP IIIa Obat menginduksi antibody1,0% dengan emas,Garam emas, yang bereaksi dengansangat cepatprokainamida trombosit autologi dalamprokainamida dan obat kehilangan obat lainnya. Obat mengikat pada platelet3-6 % diantara pasienHeparin factor 4 (PF4),diterapi dengan heparin memproduksi kompleksselama 7 hari, cepat imun untuk antibody yangdengan heparin berat spesifik, kompleks imunmolekul rendah mengaktifkan trombosit melalui reseptor Fc

Etiologi

Produks i

TROMBOSI TOPENIA

Destruk si

Penekanan Megakariosit Selektif, Defek Kongenital, Obat-obatan, Infeksi Virus, Pasca Chemoteraphy, Leukimia, Anemia Megaloblastic, Mielofibrosis, Gangguan Sumsum , tulang

Autoimmune, SLE, Leukimi Limfositik, Infeksi, Heparin, Purpura pasca transfusi, Koagulasi intravascular disaminata

18 Gangguan Distribusi (Splenomegali)

Obat-obatan yang menyebabkan DIT :: Kategori Obat Obat yang meliputi 5 atau lebih Obat lainnya laporan Heparin Cinchona alkaloids Platelet inhibitor Agen antirematik Agen antimikrobial Unfractionated heparin, Heparin berat molekul rendah Kuinin, Kuinidin Abciximab, eptifibatida, tirofiban Garam emas Linezolid, rifampin, sulfonamide, varicomycin phenytoin, Diazepam Ranitidine diclofenak, Ibuprofen Hidroklorotiazida Siklosporin, rituximab D-penicillamine

Agen antikonvulsan dan Carbamazepine, sedative valproic acid Antagonis heparin Agen analgesik Agen diuretik Imunosupresan kemoterapi reseptor- Cimetidine Acetaminophen, naproxen Klorotiazida dan Fludarabine, oxaliplatin

Epidemiologi DIT berkisar antara 0,6-1,8 per 100.000 populasi. Namun karena data yang diperoleh hanya berdasarkan hasil survey nasional dan catatan medis di rumah sakit saja, maka angka ini mungkinlebih rendah dari yang sebenarnya. Oleh karena tidak semua passion DIT memerlukan perawatan di rumah sakit sehingga mungkin tidak ada catatan medisnya di rumah sakit. Negara Swedia Tahun 1966 1970 Metode Insiden tahunan Hasil laporan komite efek 1 : 100.000 samping obat Swedia
19

Denmark USA

1968 1991 1972 1981

USA

1983 1991

Hasil laporan komite efek 1 : 100.000 samping obat Denmark Hasil rekam medis rumah 0,6 : 100.000 sakit, oleh badan kesehatan Puget Sound Group Hasil rekam medis 1,8 : 100.000

Manifestasi Klinis Ekimosis, petechi, purpura, pada umumnya berat dan frekuensi perdarahan berkolerasi dengan jumlah trombosit. AT >50.000 /L maka biasanya asimtomatik AT 30.000-50.000/L terdapat luka memar/hematoma AT 10.000-30.000/L terdapat perdarahan spontan, menoragia dan perdarahan memanjang bila ada luka AT <10.000/L terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gastrointestinal, dan genitourinaria) dan resiko perdarahan sistem saraf pusat Gejala sistemik seperti mengigau, dingin, demam, sakit kepala dan muntah sering mendahului gejala perdarahan. Pada pasien berat mempunyai purpura dan perdarahan dari hidung, gusi, dan gastrointestinal. Patogenesis Amoxycillin yang merupakan golongan penisillin dianggap sebagai hapten yang akan membentuk ikatan kovalen dengan trombosit sebagai kompleks antigen. Hal ini akan merangsang pembentukan antibody yang akan mengenali dan mengikat trombosit kemudian difagosit oleh RES sehingga menyebabkan trombositopenia. AINS dapat menginduksi antibodi pada membran protein trombosit sehingga akan merangsang untuk didestruksi oleh RES dan menyebabkan trombositopenia. Penyebab ITP pada trombositopenia dapat disebabkan oleh infeksi virus influenza yang kemungkinan terjadi juga pada pasien ini. Infeksi ini dapat memicu pembentukan autoantibodi IgG yang melapisi trombosit dan merangsang untuk didestruksi oleh RES sehingga trombositopenia.

1. 2. 3.

Membentuk komleks imun antibodi obat yang larut dan melekat secara longgar pada permukaan trombosit, melekat kuat pada komplemen dan merusak (destruksi) sel. Melekat pada permukaan sel dan bekerjaj sebagai hapten Dengan merangsang produksi antibodi yang akan bereaksi silang dengan antibodi yang akan bereaksi silang dengan antibodi permukaan sel yang menimbulkan trombositopenia.

Penegakan Diagnosa - Anamnesis: o Lamanya perdarahan membedakan PTI akut dan kronik o Gejala sistemik untuk menyingkirkan bentuk sekunder dan diagnosa lain.
20

o Pemakaian obat-obatan yang dapat menyababkan trombositopenia. o Purpura trombositopeni imun dewasa umumnya terjadi pada usia 18-40 tahun dan 2-3 kali lebih sering mengenai perempuan dari pada pria. Pemeriksaan fisik o petechi, purpura, perdarahan konjungtiva, dan perdarahan selaput lendir yang lain. Splenomegali ringan , tidak ada limfadenopati. Pemeriksaan penunjang: o Trombositopenia hitung darah yang lain normal. o Pemeriksaaan darah tepi menyingkirkan pseudotrombositopenia daan kelainan hematologi yang lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh flow sitometri berdasarkan messenger RNA yang menerangkan bahwa pardarahan pada PTI tidak sejelas pada gambaran kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit yang serupa. o Diagnosis penting pungsi sumsum tulang megakariosit ,agranuler, tidak mengandung trombosit.

Terdapat 4 Kriteria untuk menentukan DIT, yaitu : 1. Terapi dengan obat kandidat mendahului terjadinya trombositopenia dan setelah terapi dihentikan, jumlah trombosit menjadi normal dan hal ini menetap. 2. Obat kadidat adalah satu-satunya obat yang diberikan sebelum onset trombositopenia, atau jika obat lain terus diberikan setelah penghentian obat kandidat jumlah trombosit tetap normal. 3. Penyebab trombositopenia lain sudah disingkirkan. 4. Trombositopenia akan kembali terjadi jika obat kandidat diberikan lagi.

Tingkatan Bukti I (Definite) Pasti II (Probable) III (Possible) IV (Unlikely)

= jika kriteria 1,2,3,4 terpenuhi = jika kriteria 1,2,3 terpenuhi = jika hanya kriteria 1 terpenuhi = jika kriteria 1 pun tidak terpenuhi.

Penatalaksanaan a) Segera menghentikan obat penyebab. b) Pemberian obat preparat steroid (prednisone 1 mg/ kg BB/ hari). c) Pemakaian immunoglobulin intravena (0,4 1,0 mg/ kg BB/ 1 2 hari) d) Bila perlu pemberian transfusi trombosit. Indikasi transfusi yaitu adanya pendarahan akut. e) Bila disebabkan obat heparin, maka heparinnya harus dihentikan namun segera memberikan obat pengganti heparin.
21

f) Jika dalam bulan tidak memberi respon pada kortikosteroid (thrombosit < 30x10 9/l )

atau perlu dosis pemeliharaan yang tinggi maka diperlukan: - Splenektomi, sebagian besar memberi respon baik - Obat-obat imuno supresif lain: vincristine, cyclophosphamide atau azathioprin. g) Terapi suportif, terapi untuk mengurangi pengaruh thrombositipenia. d. Pemberian androgen (danazol) e. Pemberian high dose imunoglobulin untuk menekan fungsi makrofag f. Transfusi konsentrat trombosit hanya dipertimbangkan pada penderita dengan resiko perdarahan major. Pencegahan # Tidak menggunakan obat tersebut lagi. # Mengkonsumsi makanan atau suplemen yang dapat meningkatakan jumlah trombosit. # Tidak mengkonsumsi alkohol. # Mambatasi gerakan fisik yang dapat menyebabkan pecahnya pembuluh darah. # Mencegah terjadinya treuma. Komplikasi Gangguan neurologik, anemia, gagal ginjal, trombosis, dan pendarahan spontan Prognosis Pada anak-anak 89% sembuh, 54% sembuh dalam 4-8 minggu, 2% meninggal. Pada dewasa 64% sembuh, 30% penyakit kronik, 5% meninggal. Bila pasien tidak mengalami perdarahan dan memiliki jumlah trombosit diatas 20.000 /uL, harus dipertimbangkan untuk tidak memberikan terapi karena banyak pasientrombositopenia kronik yang parah dapat hidup selama dua sampai tiga dekade.

22

DAFTAR PUSTAKA
Dorlan,W.A.Newman ; alih bahasa , Huriawati, Hartanto, dkk ;editor edisi bahasa indonesia, Huriawati, Hartanto, dkk; 2002:Kamus Kedokteran Dorland, Edisi 29, Jakarta, EGC HoffBrand AV et all. 2005. Kapita Selekta Hematologi, Edisi 4. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 1 3, 234 - 236 Price, Sylvia A. 2006. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses Proses Penyakit Edisi 6. Penerbitan Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 472 493. Setiabudy, RD. 2009. Homeostasis dan Trombosis, Edisi 4. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 154 171. Katzung,Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi IV. Jakarta:EGC Gunawan Gan, Sulistia. 2007. Farmakologi dan Terapu Edisi 5. Jakarta: FKUI

23