FACIMP

BASES GENTICAS DAS DOENAS

Orientadora: Adriana Oliveira

Ana Cludia Camila Fernanda Carla Castro Eslyana Souza Hiana Caroline Karen Priscila Marlia Brito

PATOGNESE GENTICA
As conseqncias fenotpicas das mutaes dependem de diversos fatores, sobretudo, do gene acometido, da sua importncia funcional e da intensidade e o tipo de anomalia.

O sistema nervoso e o desenvolvimento embrionrio so os mais sensveis s genopatias.

Quanto s anormalidades funcionais, as mutaes so classificadas:
- Perda Parcial ou total da funo (caracteres recessivos); - Disfuno ou ganho qualitativo de funo (caracteres dominante).

PATOGNESE GENTICA
A alterao em uma subunidade de protena pode alterar todo o conjunto da protena.

Em doenas como a doena da vaca louca (encefalopatia espongiforme) e outras sndromes genticas humanas relacionadas, as leses parecem decorrer de efeitos cooperativos entre protenas.
A mutao produz uma protena que adquire conformao anmala, capaz de induzir sua homloga normal a assumir a mesma conformao. Vrias dessas situaes podem ser encontradas no cncer.
1 gene 1 protena ou polipeptdeo 1 gene vrios tipos de produto e vice-versa

MUTAES CAUSADORAS DE DOENAS

Grande parte dos cerca de 10% de casais infrteis e dos 50 a 70% de abortamentos espontneos e precoces decorrem de alteraes genticas complexas e letais para os gametas e embries Cerca de 7% dos nascidos vivos nesses casos, 0,1% corresponde a cerca de 400 tipos de deficincias enzimticas simples (monognicas) que produzem bloqueios metablicos, chamados genericamente erros inatos do metabolismo.
Doenas oligognicas alguns genes tm atuao reconhecidamente forte. Doenas polignicas no se consegue discriminar os genes.

FENTIPOS SIMPLES E COMPLEXIDADE GENTICA

As ritinites pigmentos degenerativas da retina. (RP) conjunto de doenas

A RP parece ser um fentipo simples, porm est associado a praticamente todos os mecanismos de herana gentica. Existem famlias com RP de herana autossmica dominante; autossmica recessiva; recessiva ligada ao cromossomo X; ligada ao cromossomo Y e aberraes cromossmicas. Em famlias com RP foram descritos dois novos mecanismos de herana: doena dependente de dois alelos, dignica, que surge quando duas mutaes recessivas em genes diferentes ocorrem no mesmo indivduo; e de trs alelos (triallica).

MUTAES FREQUENTES
Caracteres patolgicos de herana dominante que prejudicam a eficcia reprodutiva so excludos rapidamente; por isso mesmo, as doenas de alta freqncia resultam de elevadas taxas de mutao. Caracteres de herana recessiva acumulam-se como heterozigotos at um ponto de equilbrio com a taxa de eliminao, que atua sobre os homozigotos.
A taxa limite de prevalncia de alelos raros (1%) utilizada para identificar os chamados polimorfismos genticos. Quando um loco apresenta pelo menos duas formas allicas, uma delas com freqncia maior que 1%, ele considerado polimrfico.

No caso de doenas recessivas, a freqncia elevada de heterozigotos indica que estes so adaptativamente superiores a ambos os tipos de homozigotos.

METILAO DO DNA: SEXO E MARCAO GENTICA

Os efeitos do sexo dos indivduos afetados ou de seus genitores sobre a manifestao de caracteres genticos so importantes e multifacetados (possuem diversos aspectos).
A monossomia (45, X, sndrome de Turner) do cromossomo X resulta em at 99% de letalidade intra-uterina, certamente por necessidade de dose dupla de alguns alelos, alm de outros genes distribudos ao longo do cromossomo e que no esto sujeitos a inativao. A trissomia do X tem poucas conseqncias fenotpicas, em decorrncia da inativao quase total de todos os cromossomos X, exceto um em cada clula,

METILAO DO DNA: SEXO E MARCAO GENTICA

O processo de inativao desencadeado por um gene expresso apenas no cromossomo X, que depois inativado (XIST, ou transcrito do X inativo).
A base molecular da inativao do X parece ser metilao do DNA, que uma marcao regulatria, no mutacional, essencialmente reversvel, mas praticamente estvel, pois os clones formados perpetuam o estado original. A metilao iniciada por um evento regulatrio especfico, mas sua manuteno quase automtica. Aps a replicao, somente uma das fitas do DNA est metilada; essa hemimetilao imediatamente reconhecida e induz metilao da outra fita. A expresso de genes autossmicos em um individuo pode depender do sexo do genitor, de modo que as regras mendelianas so contornadas

METILAO DO DNA: SEXO E MARCAO GENTICA

Quando um indivduo do sexo masculino transmite o cromossomo que herdou de sua me, necessrio transform-lo para o padro paterno. Quando uma mulher transmite o cromossomo que herdou de seu pai, precisa transform-lo em materno. Esse fenmeno conhecido como impresso genmica.
O estudo de raras famlias portadoras de mutaes no centro de impresso leva a uma hiptese sobre seu funcionamento. Se uma mulher portadora de uma mutao no centro de impresso e a transmite para seus filhos, os filhos de suas filhas sero normais, enquanto metade dos filhos dos seus filhos, os que receberam o cromossomo onde a troca de padro de impresso no funciona, ter sndrome de Prader-Willi.

CATEGORIAS PRINCIPAIS DE DOENAS GENTICAS

Doenas Monognicas;

Anomalias Cromossmicas;
Doenas de herana multifatorial;

Doenas de herana no-clssica.

DOENAS MONOGNICAS
Compreende as doenas que decorrem da expresso de um gene mutante ou da falta de expresso de um gene provocada por mutao.

DOENAS DE HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA

Compreende as doenas que ocorrem devido existncia de dois alelos mutantes em um loco autossmico. Pela ausncia dos alelos normais, a manifestao clnica da doena se faz pela expresso dos alelos mutantes. Percebe-se que pessoas heterozigticas para esse tipo de gene no apresentam sintomas.

DOENAS MONOGNICAS
FIBROSE CSTICA
Na fibrose cstica (FC) uma pessoa deve herdar uma cpia mutante do gene FC (um de cada progenitor) para ter a doena. causada por um distrbio nas secrees de algumas glndulas, nomeadamente as glndulas excrinas O cromossomo afetado o 7, sendo este responsvel pela produo de uma protena que vai regular a passagem de cloro e de sdio pelas membranas celulares.

DOENAS MONOGNICAS
FIBROSE CSTICA
Os sintomas respiratrios e gastrointestinais so, com freqncias, a principal manifestao da Fibrose Cstica. O tratamento visa a manuteno adequada da nutrio e crescimento normal; preveno e teraputica agressiva das complicaes pulmonares; estimular a atividade fsica e fornecer suporte psicossocial.

DOENAS MONOGNICAS
DOENAS COM HERANA RECESSIVA LIGADA AO CROMOSSOMO X
So devidas a genes mutantes localizados no cromossomo X. O mais caracterstico que a expresso clnica, em mulheres, somente ocorre quando os dois alelos mutantes esto presentes, um em cada cromossomo X. Nos homens que s possuem um cromossomo X, sempre que existe o gene mutante h expresso clnica da doena.
Mulheres portadoras (heterozigticas) tem 50% dos seus filhos homens afetados, e os homens afetados, se tiverem eficincia reprodutiva, no tem filhos ou filhas afetados, mas 50% dos seus netos podem ser comprometidos. A distrofia muscular tipo Duchenne (DMD) - afeco da musculatura estriada, com incio na regio podlica e progresso no sentido ceflico - uma das afeces mais importantes nesse grupo.

ANOMALIAS CROMOSSMICAS

Durante o processo de diviso celular, os cromossomos podem sofrer alteraes cromossmicas numricas e estruturais.
Alteraes numricas - perda ou ganho de cromossomos do conjunto diplide, resultando em aneuploidia. - Monossomias (perda de um cromossomo do par); Trissomias (ganho de um cromossomo no par) e assim por diante. Alteraes estruturais - anormalidades na estrutura de um ou mais cromossomos, devido a quebras que ocorrem durante a reproduo celular. - Delees, translocaes, inverses, duplicaes,

ANOMALIAS CROMOSSMICAS
SNDROME DE TURNER
Ausncia de um cromossomo sexual (X ou Y), por nodisjuno, e seu caritipo expresso por 45, X.
Principais caractersticas clnicas: infantilismo sexual, baixa estatura e trax em escudo. O desenvolvimento neurolgico geralmente normal, embora existam casos com deficincia mental.

ANOMALIAS CROMOSSMICAS
O caritipo aneuplide (45, X) encontrado em 55% dos casos. Cerca de 30% das pessoas afetadas tm caritipo com alteraes estruturais do brao curto de um cromossomo X;

SNDROME DE TURNER

10% apresentam caritipo em mosaico, com uma linhagem 45,X acompanhada de outra com dois ou mais cromossomos X.
Os 5% restantes so pacientes com alteraes estruturais do cromossomo Y, envolvendo perda da regio pseudo-autossmica, ou rearranjos cromossmicos em mosaico com pelo menos uma linhagem 45,X.

DOENAS DE HERANA MULTIFATORIAL

O sistema de interao gentico-ambiental, em que atuam mltiplos fatores, denominado multifatorial. Clulas e indivduos so sistemas biolgicas semi-abertos e bastante interativo com o ambiente. Os caracteres normais e patolgicos se desenvolvem a partir de interaes entre os componentes que a clula herda e todas as experincias pelas quais passa. Caractersticas: maior freqncia de recorrncia em parentes de primeiro grau em relao freqncia na populao geral; queda muito acentuada de freqncia com o decrscimo da relao de consanginidade com o propsito; aumento do risco de recorrncia com o aumento de gravidade do defeito. Como exemplos desse grupo pode-se citar os erros de fechamento do tubo neural, que so anomalias que se apresentam com um espectro bastante amplo de manifestaes clnicas, que vo da espinha bfida anencefalia

REFERNCIA BIBLIOGRFICA

BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo: Patologia Geral. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.

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