SINDROME (Dedicado

EL SNDROME DE CUSHING EN EL PERRO DE a mis pacientes con

CUSHING Cushing)

El sndrome de Cushing se utiliza para denominar a un conjunto de sntomas y de alteraciones biolgicas que son debidas a una elevacin crnica de glucocorticoides en el organismo. Es la alteracin hormonal (endocrinopata) ms frecuente en los perros adultos, de ms de 10 aos, aunque se han descrito numerosos casos en perros a partir de los 6 aos. Hay casos documentados en perros de 1 ao. Se trata de un proceso crnico que puede dar lugar a complicaciones inherentes (particularmente diabetes mellitus). Los sntomas cutneos asociados son inconsistentes, pero en cualquier perro con alopecia cutnea, el sndrome de Cushing debe ser tenido en cuenta. El origen se puede encontrar en la glndula hipfisis, tambin llamada pituitaria, en las glndulas suprarrenales o puede ser secundario a la utilizacin mdica de glucocorticoides para tratar determinadas enfermedades en el perro. En condiciones normales de salud, la glndula hipfisis secreta ACTH que a su vez estimular la produccin de cortisol por la glndula suprarrenal (en realidad son dos glndulas situadas en zonas muy prximas a cada uno de los riones). En circunstancias patolgicas, es decir cuando hay Cushing, esta normalidad en cuanto a la produccin de hormonas se ver alterada, como podris comprobar a lo largo del artculo. Cuando los sntomas tienen su origen en un exceso de produccin de ACTH por la glndula hipfisis, la enfermedad recibe diferentes nombres: hipercorticalismo de origen hipofisario (HCH o HDP), sindrome de Cushing secundario, o enfermedad de Cushing. Podemos decir que es la presentacin ms frecuente, ya que representa el 80-85% de los casos. La presencia en la glndula hipfisis de un adenoma (tumor) o la hipertrofia de la misma, va a dar lugar a un incremento en la produccin de una hormona que recibe el nombre de adreno-crtico-tropa (ACTH). Digamos que esta hormona se fabrica en las cantidades adecuadas en funcin de las necesidades del organismo, pero la presencia de un tumor o de un aumento de tamao de la misma, har que se produzca en mayor cantidad. La consecuencia lgica de este aumento patolgico de ACTH ser que se produzca ms cortisol a nivel de la glndula suprarrenal (ver ilustracin). Casi el 50% de los perros con HCH tienen tumores de menos de 3 mm de dimetro, y la mayora de los restantes perros afectados, presentan tumores de 3-10 mm de dimetro. Un porcentaje reducido de pacientes (10-20%) tienen tumores voluminosos que superan los 10 mm. Estos tumores ms grandes, tienen la capacidad de comprimir o invadir las estructuras adyacentes a la hipfisis y producir signos neurolgicos a medida que se expanden dentro del hipotlamo, glndula prxima a la hipfisis y que produce la hormona precursora de la ACTH, que se reconoce por las siglas CRH. Parece existir una predisposicin gentica en el desarrollo de tumores de hipfisis (adenomas) especialmente en los perros de raza caniche.

El sndrome de Cushing de origen suprarrenal, tambin llamado sndrome de Cushing primario, es ms raro, y representa el 15-20% de los casos. Se produce como consecuencia de la existencia de un tumor (TS) que afecta a la corteza de la glndula suprarrenal y que provoca la descarga en cantidades excesivas de cortisol. El 40% de los tumores son adenomas, y el 60% son carcinomas. Como curiosidad os dir que, se ha descrito un caso de Cushing inducido por la dieta. Estos carcinomas de la corteza de la glndula adrenal pueden invadir otras estructuras como rin, hgado, vena cava o hacer metstasis hematgenas haca el hgado y pulmn. No es muy frecuente encontrar tumores en las dos glndulas adrenales. La hiperplasia de las adrenales tambin se ha identificado en los perros como causa del Cushing. Los tumores adrenales son autnomos y funcionales, y por tanto secretan grandes cantidades de cortisol independientemente del control de la hipfisis ejercido a travs de la produccin de ACTH. El tercer origen del Cushing es lo que recibe el nombre de iatrognico. Est ligado al uso de corticoesteroides por va oral, parenteral o tpica, y tambin al uso de medicamentos que contienen progesterona o sus derivados. Se trata de perros que han sido tratados con estos frmacos para controlar problemas alrgicos o inmunomediados. Tambin se puede desarrollar como resultado de la administracin de medicamentos oculares, ticos o cutneos que contengan glucocorticoides en especial en perros pequeos (menos de 10 kg) tratados de forma crnica. En estos perros los resultados de la prueba de estimulacin con ACTH (ver diagnstico) son compatibles con un hipoadrenocorticismo espontneo (descenso del cortisol en sangre) a pesar de que las manifestaciones clnicas sean las de un hiperadrenocorticismo. Existe una predisposicin racial en el hipercorticalismo de origen hipofisario (HCH): caniche enano, teckel, Boston terrier, bobtail. Los tumores de corteza suprarenal son ms frecuentes en Yorkshire terrier, caniche enano, teckel, y pastor alemn, y el iatrognico se da ms en pastor de los Pirineos, boxer, y caniche. Podemos decir que, el HCH ocurre con mayor regularidad en perros pequeos (el 75% pesa menos de 20 kg). El sndrome de Cushing se caracteriza por un gran polimorfismo clnico, asociando sntomas generales y cutneos. Los sntomas generales son constantes y variados, pues los glucorticoides actan sobre el metabolismo de distintos rganos. Los sntomas de aparicin progresiva (a lo largo de meses e incluso aos) preceden generalmente a los sntomas cutneos. Lo primero que se suele presentar es un aumento en la ingestin de agua (polidipsia), y un aumento en la eliminacin de orina (poliuria). El perro tendr ms apetito y por tanto comer ms (polifagia). Se podr apreciar lo que se conoce como amiotrofia (atrofia muscular), laxitud de los ligamentos (origen de la ruptura espontnea del ligamento cruzado anterior de la rodilla), letargia, distensin abdominal (abdomen pndulo). La palpacin abdominal revela con frecuencia la existencia del aumento del tamao del hgado (hepatomegalia). Ms raramente se suele observar disnea restrictiva (el perro jadea ms de lo normal), intolerancia al esfuerzo, y alteraciones de la reproduccin (ausencia de celo, atrofia testicular, y a veces virilizacin de las

hembras). Las complicaciones pueden constituir a veces el nico signo indicador (hipertensin arterial, tromboembolia, diabetes mellitus, alteraciones nerviosas y del comportamiento, y sntomas ligados a endocrinopatas asociadas (hipotiroidismo secundario). En los caniches pueden aparecer miotonias (contraccin prolongada e indolora de ciertos msculos) de las que el perro no se recupera cuando se controla el hiperadrenocorticismo. Los signos neurolgicos pueden aparecer en perros con HCH como resultado de la presencia de una masa en la hipfisis en crecimiento o expansin dentro del tlamo o del hipotlamo. Estos signos se traducen en embotamiento e indiferencia, inapetencia, andar desorientado, ataxia, presin de la cabeza contra objetos, marcha en crculos y alteraciones del comportamiento. En caso de que haya una compresin marcada del hipotlamo, se presentan las anormalidades relacionadas con la disfuncin del sistema nervioso autnomo, incluyendo adipsia (inhibicin en el deseo de ingerir agua), prdida de la regulacin trmica, frecuencia cardiaca errtica e incapacidad para despertarse de un estado soporfero. Otras complicaciones que puede presentar un perro con sndrome de Cushing son tromboembolismo sistmico, pielonefritis (infecciones de rin), clculos vesicales, glomerulopata, insuficiencia cardiaca congestiva, pancreatitis, diabetes mellitus, y tromboembolismo pulmonar. El tromboembolismo pulmonar provocar afliccin respiratoria aguda, ortopnea ( sensacin subjetiva de falta de aire con incapacidad de respirar correctamente en decbito supino), y con menor asiduidad pulso yugular. Las placas de trax normales en un perro que presenta disnea deben hacernos sospechar de tromboembolismo pulmonar. Sobre los sntomas cutneos os puedo decir que la epidermis se har ms fina, los vasos drmicos se vuelven ms frgiles, la cicatrizacin est retardada, y por ltimo la inmunosupresin inducida por los glucocorticoides favorece la aparicin de sobreinfecciones bacterianas o fngicas. Los sntomas cutneos en el 60-70% de los casos son inconstantes y variados. Se caracterizan por una alopecia bilateral, simtrica y no pruriginosa que afecta principalmente al tronco, pero pueden estar afectadas adems otras zonas (alopecia del puente nasal, frecuentemente observada en el caniche y Yorkshire) piel fina e hipotnica, estrias, comedones parduzcos en el vientre, flebectasia (dilatacin y proliferacin de vasos sanguneos) caracterizada por mculas hemorrgicas, calcinosis cutnea (presencia de ppulas y placas muy eritematosas e inflamatorias duras, pruriginosas y dolorosas, sobre las que resaltan concreciones amarillentas que son sales clcicas). Se observa con frecuencia hipermelanosis localizada o difusa (oscurecimiento de la piel). Las complicaciones cutneas son frecuentes y constituyen a veces un signo indicativo de la enfermedad. Las ms frecuentes son las infecciones bacterianas (foliculitis, pioderma superficial extensa, celulitis) o fngicas (dermatofitosis generalizada, dermatitis por Malassezia), demodicosis. En las hembras la presencia de circunmalanomas debe hacer sospechar de un

sndrome

de

Cushing.

El picor o prurito est presente en el 25% de los casos, y es consecuencia de las complicaciones comentadas: pioderma, demodicosis, Malasezzia, y sobre todo calcinosis. El diagnstico incluye adems de los sntomas que presenta el perro, una seria de pruebas muy especficas. Se debe de realizar un recuento celular en donde normalmente nos vamos a encontrar alteraciones en el nmero de los diferentes tipos de glbulos blancos: aumento de los neutrofilos (neutrofilia), descenso del nmero de linfocitos (linfopenia) y descenso de nmero de eosinofilos (eosinopenia). En la bioqumica general es frecuente encontrarnos con aumento de la fosfatasa alcalina (ALKP) hasta en el 90% de los casos. Otras anomlias bioqumicas incluyen la elevacin de la ALT (alanino-amino-transferasa), moderado aumento de la glucosa (por insulinoresistencia perifrica, de donde viene la predisposicin a la diabetes mellitus de los perros afectados por Cushing), aumento del colesterol y de los trigliceridos, descenso de la urea (por aumento de la diuresis) e hipotiroxinemia (valores de hormonas tiroideas por debajo del rango normal), en el 70% de los casos. El anlisis de orina indicar disminucin de la densidad urinaria (inferior a 1010) en aproximadamente el 85% de los casos, y con mucha frecuencia aparecer glucosa en la orina, infeccin urinaria y la presencia de cristales de oxalato clcico. La radiografa abdominal permite visualizar en el 30% de los casos, la calcificacin de los TS (tumor de la corteza de la glndula adrenal) y el aumento del tamao del hgado. En determinados casos, las placas de torax, permiten identificar calcificaciones ectpicas traqueo-bronquiales y posibles metstasis de tumores suprarenales. La biopsia de las lesiones cutneas nos permitir en algunas ocasiones establecer si son o no provocadas por un Cushing, pero no nos permitirn saber si la causa est en la hipfisis, en las adrenales o es iatrognico. Dado que los valores del cortisol a lo largo del da son muy variables, una determinacin aislada de esta hormona no tiene ningn valor diagnstico. Por ello son necesarias pruebas muy especializadas: -Determinacin de cortisol, estimulacin con ACTH, y posterior determinacin de cortisol en el tiempo y forma que est protocolizado. -Ratio cortisol libre urinario respecto a creatinina urinaria (RCCU) -Inhibicin con dexametasona a dosis bajas: Determinacin de cortisol antes y despus de la inyeccin de dexametasona respetando los tiempos establecidos para este tipo de prueba. -Inhibicin o supresin con dexametasona a dosis altas: la prueba es semejante a la anterior pero la dosis de dexametasona inyectada es mayor.

-Determinacin de valores basales de ACTH por radioinmunoensayo (RIE), anlisis inmunorradiomtrico (IRMA) y anlisis inmunominomtrico (ILMA). Pese a la mejora de la sensibilidad y especificidad de las nuevas tcnicas de medida de la ACTH, hay pocos estudios sobre la eficacia de este parmetro para el diagnstico del Cushing. La determinacin de la ACTH inmunoluminomtrica (Inmulite ACTH) se utiliza para diferenciar entre Cushing de origen adrenal o hipofisario. La ecografa de las glndulas suprarenales requiere de un ecografista muy experimentado, pero los progresos tcnicos realizados en el mbito del diagnstico por imagen hacen de ella una tcnica de primer orden en el establecimiento de un diagnstico diferencial. Evidentemente no debe ser realizada antes de que se hayan realizado las pruebas anteriormente citados, sino cuando estas indiquen que hay un sndrome de Cushing. La tomografa computerizada, y la resonancia magntica pueden resultar tambin sumamente tiles para la visualizacin de la hipfisis y de las suprarrenales. El pronstico depender de la causa que origine el sndrome:

El hiperadrenocorticismo de origen hipofisario dar lugar a una supervivencia media de 2 aos (3 semanas a 7 aos) tras el diagnstico. Las recaidas en el tratamiento son frecuentes (57%). Es importante apuntar que el 60% de los perros tratados muere por otro problema diferente del sndrome de Cushing. Si la causa es un tumor suprarrenal, el pronstico depender de la naturaleza del tumor y de su localizacin. El 75% de los perros intervenidos quirrgicamente sobrevive. En caso de ausencia de metstasis, y tras la eliminacin mediante ciruja, el pronstico es el mismo para los adenomas o los carcinomas (4 aos de supervivencia media). Si el origen es iatrognico el pronstico es bueno, si bien la curacin puede ser lenta (varios meses). En el sndrome de Cushing de origen hipofisario existen varias opciones teraputicas: reduccin de la capacidad secretora de las glndulas suprarrenales (o.pDDD), destruccin qumica de la corteza de las glndulas suprarrenales que es donde se produce el cortisol (o.pDDD), reduccin de los signos clnicos mediante tratamientos hipocortisolemiantes (trilostano, ketoconazol), destruccin de adenomas hipofisarios por radioterapia tras la identificacin del tumor por tomografa, que se podra asociar a la eliminacin parcial o total de la hipfisis. El o.pDDD (mitotane o lisodren) acta destruyendo selectivamente determinadas zonas de la corteza de la glndula adrenal. Es un frmaco derivado del DDT y es un potente adrenocorticoltico. El trilostano es un esteroide sinttico sin ninguna actividad hormonal que bloquea la sntesis de cortisol por parte de la suprarrenal, adems de los

mineralocorticoides y hormonas sexuales suprarrenales. Es el tratamiento de eleccin en los pases en los que est autorizado su uso (Francia, Gran Bretaa, y Espaa). En la actualidad se recomienda administrarlo por la maana con un poco de comida. La mejora en los perros se observa muy rpidamente en el 70% de los casos, pero debemos decir que la dosis til es sumamente variable, tanto que oscila entre 6 y 50 mg/kg da (media final de 16 mg/kg). Las dosis iniciales son las establecidas por el fabricante en una sola toma al da, pero en caso de tener que aumentarlas por no conseguir el efecto esperado, se recomienda suministrarlo cada 12 horas. Curiosamente su uso produce un aumento del tamao de las glndulas adrenales, dato que debe ser tenido en cuenta en los perros que estn recibiendo este tipo de medicacin, y que son controlados por ecografa. Los efectos secundarios son muy raros, aunque se han descrito muertes bruscas en teckel con insuficiencia cardiaca y con necrosis suprarrenal aguda. En la mayora de los perros, los efectos secundarios son leves y autolimitantes: diarrea, vmito, letargo, y alteraciones en los electrlitos. El efecto hipocortisolemiante producido por el trilostano es interesante en el caso de tumores suprarrenales que no puedan ser extirpados. En estos perros se suele observar una clara mejora clnica en al menos, 80 semanas. El problema del uso del trilostano est en su alto precio. El ketoconazol, es caro a la dosis que debe utilizarse para tratar el Cushing (15 mg/kg/12 horas), y el riesgo de toxicidad tampoco es desdeable. Por otro lado los resutados obtenidos suelen ser decepcionantes, aunque su uso para el tratamiento paliativo de las metstasis tumorales y para la estabilizacin preoperatoria puede resultar interesante. Debo decir que una presentacin de un medicamento veterinario que contena est molcula ha sido retirado recientemente. L-deprenil: es un frmaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en el hombre. No es aconsejable su uso para tratar el Cushing hipofisario (HCH). Podemos decir que tan slo resulta efectivo en el 20% de los casos. La radioterapa hipofisaria se reserva para los animales afectados de macroedemas hipofisarios diagnosticados por tomografa o por resonancia y con riesgos de complicaciones neurolgicas, y adems no dispensa del tratamiento mdico. Ciruga: la extirpacin de la hipfisis (hipofisectoma) se considera el tratamiento principal en la universidad de Utrech para el tratamiento de microadenomas o de las hiperplasias hipofisarias. Teniendo en cuenta la agresividad de este tipo de cirugas, y analizando los resultados publicados, preferimos no proponer este tipo de tratamiento y optar por los medicamentos o la radioterapia hipofisaria, a pesar de que en medicina humana es el tratamiento de eleccin y sus resultados suelen ser excelentes. Debo aadir que la radioterapia en Espaa, es por el momento, muy difcil de realizar por la falta de centros con la infraestructura necesaria. En caso de tumores suprarrenales el tratamiento de eleccin es la ciruga,

despus de analizar su grado de extensin, pero la terapa mdica tambin puede ser eficaz. Tras la extirpacin el perro padecer hipocorticismo pues la glndula suprarrenal contralateral a la tumoral est atrofiada y por tanto no es funcional. Hasta que haya una recuperacin de la funcionalidad de la glndula operada, el perro tendr que estar muy bien controlado, y tratado con corticoesteroides ya que se le habr provocado un Adisson temporal. Cuando la ciruga es imposible se tratar con o.pDDD o con trilostano. El Cushing iatrognico no requiere ningn tratamiento, salvo la interrupcin de la administracin de corticoesteroides, pero de forma lenta y bajando las dosis lentamente. En caso de imposibilidad de cesar la corticoterapia, es aconsejable establecer un protocolo de das alternos. En conclusin: si vuestro perro tiene ms de 6 aos, y en un momento determinado comienza a beber ms agua de lo habitual, lo que conducir a un aumento de la diuresis, os pide ms comida de la que debera ingerir, presenta zonas del cuerpo con una alarmante falta de pelo, y jadea ms de lo normal sin causa que lo justifique, necesitar una visita al veterinario, que seguro tendr en cuenta la posibilidad de que padezca un sndrome de Cushing.