Lukman Aryadi FK YARSI (1102007167) Pemberian Niacin Pada Pasien Dengan Level Kolesterol HDL yang rendah Yang

Mendapatkan Intensive Statin Therapy ABSTRAK

Latar Belakang Pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, yang memiliki residual cardiovascular risk diberikan terapi statin dengan target low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Namun hal ini masih belum dimengerti apakah niasin yang diberikan pada pasien yang sedang mengkonsumsi simvastatin dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL yang rendah lebih unggul dibandingkan dengan terapi simvastatin tunggal saja dalam menurunkan residual risk. Methode Kami membagi pasien yang memenuhi syarat secara random untuk menerima extended-release niacin 1500 hingga 2000 mg per hari, atau matching placebo. Semua pasien mendapatkan 40 hingga 80 mg per desiliter (1.03 hingga 2.07 mmol per liter). The primary end point adalah terjadinya gabungan penyebab kematian akibat coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, hospitalisasi untuk acute coronary syndrome, atau symptom-driven coronary atau revaskularisasi serebral. Hasil Sebanyak 3414 total pasien dibagi secara random untuk menerima niacin (1718) atau placebo (1696). Penelitian dihentikan jika didapatkan mean follow-up period selama 3 tahun menunjukkan kurangnya efektifitas. Pada tahun kedua, terapi dengan niacin meningkatkan secara signifikan nilai median dari level kolesterol HDL dari 35 mg per desiliter (0.91 mmol perliter) hingga 42 mg per desiliter (1.08 mmol perliter) menurunkan level trigliserida dari 164

mg per desiliter (1.085 mmol perliter) hingga 122 mg per desiliter (1.38 mmol perliter) dan menurunkan level LDL kolesterol dari 74 mg per desiliter (1.91 mmol perliter) hingga 62 mg per desiliter (1.60 mmol perliter). The primary end point terjadi pada 282 kelompok pasien yang diberikan niacin (16.4%) dan pada 274 pasien yang berada pada kelompok placebo (16.2%) (hazard ratio 1.02; 95% confidence interval, 0.87 hingga 1.21; P = 0.79 dengan log rank test). Kesimpulan Diantara pasien dengan atherosclerotic cardiovascular disease dan level kolesterol LDL kurang dari 70 mg per desiliter (1.81 mmol per liter) tidak ditemukan adanya clinical benefit dengan penambahan niacin pada statin therapy selama 36 bulan follow-up period, walaupun terdapat perbaikan pada level kolesterol HDL dan trigliserida.

Lebih dari 18 juta orang Amerika Utara mengalami coronary heart disease, dan walaupun terdapat perkembangan dalam penatalaksanaan farmakologi dan intervensinya, tingkat morbiditas dan mortalitasnya cukup besar. Peningkatan low-density lipoprotein level merupakan suatu predictor the risk of coronary heart disease. Multiple primary dan secondary prevention trial telah menunjukkan penurunan signifikan dari 25 hingga 30% terjadinya resiko cardiovascular events dengan statin therapy, akan tetapi residual risk menetap sekalipun telah tercapai target pada level kolesterol LDL. Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa dalam hal peningkatan level kolesterol LDL, rendahnya high-density lipoprotein (HDL) merupakan independent predictor dari resiko coronary heart disease dimana terdapat hubungan yang berbanding terbalik antara level kolesterol HDL dengan nilai insiden coronary heart disease event. Sebelumnya, penelitian dari The Coronary Drug Project menunjukkan bahwa the rate of cardiovascular events menurun pada pasien dengan coronary heart disease yang dikelompokkan secara acak, untuk menerima immediate-release niacin dibandingkan dengan kelompok yang menerima placebo, dan the Veterans Affaris HDL Intervention Trial menunjukkan bahwa meningkatnya level kolesterol HDL yang rendah dengan Gemfibrozil pada pria dengan coronary heart disease dan level kolesterol LDL yang normal dapat disertai dengan penurunan the rate of cardiovascular event. The HDL Atherosclerosis Treatment Study menunjukkan bahwa terapi dengan simvastatin plus niacin memberikan hasil signifikan dari regresi angiographic coronary atherosclerosis yang menurun dan penurunan the rate of clinical events. Paling tidak terdapat dua penelitian yang memfokuskan pada aggressive lowering of lipid level dengan statin dosis tinggi untuk mencapai level kolesterol LDL kurang dari 70 mg per desiliter (1.81 mmol perliter) pada pasien yang sangat beresiko tinggi menunjukkan the major reduction dalm clinical end points. Suatu post hoc analysis dari the treating to the new target trial

menunjukkan bahwa diantara pasien yang memiliki nilai kolesterol LDL kurang dari 70 mg perdesiliter. The 5-year rate of cardiovascular events adalah lebih rendah 25% dibandingkan pada pasien dengan the highest quintile dari level kolesterol HDL dan dibandingkan dengan kelompok dengan the lowest quintile. Methode Pengawasan Penelitian The AIM HIGH study adalah suatu investigator-Initiated yang disetujui dan disponsori oleh National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Metode dan organisasi penelitian dan the baseline data telah diuraikan sebelumnya. Abbott laboratories berisi additional support dari suatu unrestricted research grant. The extended-release niacin (Niaspan), the matching placebo, dan Ezetemibe diberikan oleh Abbott laboratories; Merck menyumbangkan simvastatin. Perusahaan yang memiliki financial support atau produk, tidak berperan dalam pengawasan manapun dalam metode penelitian atau dalam analisis maupun interpretasi data. Protocol penelitian tersedia dalam artikel lengkap di NEJM.org telah ditinjau dan disetujui oleh independent protocol review committee dan oleh the institutional review board pada clinical site yang berpartisipasi. Suatu independent dan safety monitoring board mengawasi penelitian dan meninjau keamanan dan efektifitas data. Data management and statistical analyses dilakukan oleh the data coordinating center yang diawasi oleh the executive committee untuk penelitian. Setelah terminasi dari blinded study treatment pada 25 Mei 2011, anggota dari the executive committee memiliki akses penuh terhadap informasi penelitian dan menjamin keakuratan dan kemllengkapan data dan analisis. Design Penelitian Pasien direkrut pada 92 clinical center di United States dan Canada. Setelah menerima informed-consent, pasien yang memenuhi criteria penelitian memasuki 4 hingga 8 minggu open-label phase, selama fase tersebut mereka menerima simvastatin pada dosis 40mg per hari, ditambah niasin pada dosis yang ditingkatkan tiap minggunya dari 500 mg perhari hingga 2000 mg per hari. Pasien yang mengalami efek samping setelah

pemberian niasin perharinya dengan dosis 1500 mg dikelompokkan secara random, dengan ratio 1:1. Randomisasi dilakukan dengan menggunakan secure internet application. Pasien mendapatkan clinical visit pada interval 6 bulan dan dihubungi melalui telepon pada alternate quarterly interval. Populasi Penelitian Kriteria pasien inklusi: 1. Berusia 45 tahun atau lebih dan mengalami cardiovascular disease, yang diartikan memiliki riwayat stable coronary heart disease, cerebrovascular carotid disease, atau peripheral arterial disease. 2. Memiliki baseline level dari kolesterol HDL yang rendah (< 40 mg per desiliter [1.03 mmol perliter] untuk pria; <50 mg per desiliter [1.29 mmol per liter] untuk wanita), peningkatan level trigliserida (150 hingga 400 mg per desiliter [1.69 hingga 4.52 mmol perliter] dan level kolesterol LDL lebih rendah dari 180 mg per desiliter [4.65 mmol per desiliter] dan tidak sedang mengkonsumsi statin. 3. Pasien yang ikut serta dalam penelitian diwajibkan untuk menghentikan lipid-modifying drugs, kecuali untuk statin dan ezetemibe, paling tidak 4 minggu sebelum mendaftar. 4. Pemeriksaan fasting lipid profile untuk menentukan baseline level; dan analisis dilakukan oleh care laboratory.

Kriteria pasien eksklusi : 1. Potential participant tereksklusi jika dalam 4 minggu sebelum pendaftaran, mereka mengalami hospitalisasi untuk acute coronary syndrome atau telah menjalani prosedur revaskularisasi yang terencana atau jika mengalami stroke 8 minggu sebelum mendaftar.

Intervensi Penelitian Sekelompok pasien menerima niacin dengan dosis 1500 hingga 2000 mg per hari plus simvastatin. Kelompok pasien yang menerima simvastatin plus matching placebo yang mengandung dosis kecil (50mg) dari immediate-release niacin pada tiap 500mg tablet yang bertujuan untuk menyamarkan identitas dari suatu blinded treatment terhadap pasien dan personel penelitian. Pada kedua kelompok, dosis simvastatin yang ditambahkan sesuai dengan algoritma yang terdapat pada protocol untuk mempertahankan level kolesterol LDL selama pengobatan pada kisaran 40 hingga 80mg per desiliter (1.03 hingga 2.07 mmol per desiliter). Subjek pada kedua kelompok dapat menerima ezetemibe, dengan dosis 10 mg per hari untuk mencapai target dari level kolesterol LDL untuk mempertahankan the masking of therapy, hanya level kolesterol LDL yang dilaporkan pada clinical sites.

End points The primary end points adalah gabungan dari kejadian awal kematian akibat coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, mengalami hospitalisasi (selama > 23 jam) yang dikarenakan akibat acute coronary syndrome, atau symptomdriven coronary atau revaskularisasi serebral. Secondary composite end points termasuk kematian akibat coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic infarction, atau hospitalisasi pada peserta yang mengalami resiko tinggi untuk mengalami acute coronary syndrome (dimana resiko tinggi tersebut dikarakteristikkan dengan adanya gejala iskemik yang mengalami akselerasi, atau chest pain yang berlangsung lama denghan hasil elektrokardiografi adanya tanda iskemik atau adanya peningkatan nilai biomarker lebih besar dari nilai batas atas kisaran normal tapi lebih rendah dua kali nilai batas atas); kematian akibat coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, atau ischemic stroke; dan kematian akibat gangguan kardiovaskular.

Tertiary end points termasuk kematian akibat penyebab lain, komponen individu dari primary end points; sebelum penetapan subgroup dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, adanya atau tidak adanya riwayat diabetes, dan ada atau tidak adanya syndrome metabolic.

Penentuan end points Suatu clinical events committee meninjau primary end points (termasuk silent myocardial infarction) dengan informasi yang mendukung, yang tidak disertai dengan adanya pengobatan. Elektrokardiogram dianalisa pada central reading facility at Saint Louis University; analisa dari semua lipid dan kimia serum dilakukan di Northwest Lipid Metabolism and Diabetes Research Laboratory.

Analisis statistika Suatu formal interim analysis merencanakan suatu asimetris boundaries untuk menghentikan penelitian jika ditemukan kurangnya efektifitas. Batasan untuk mengetahui kurangnya efektifitas memerlukan suatu pengamatan dari hazard ratio sebesar 1.02 atau lebih dengan suatu P value < 0,001 pada 50% kejadian yang dilaporkan dan hal ini menunjukkan kegagalan. Follow-up review dijadwalkan pada akhir desember 2012. Karakteristik dasar pasien, data yang sesuai dengan drug study, perbedaan persentase dari perubahan level lipid dibandingkan pada tiap kelompok penelitian dengan menggunakan chi-square test atau two-sample t-test. Signifikansi dari perubahan pada nilai lipid diantara peserta pada kelompok niacin diuji dengan menggunakan Wilcoxon signed-rank test. Tingkatan data seperti dosis statin dibandingkan dengan menggunakan Spearman rank correlation. Analisa efektifitas end points dilakukan dengan menggunakan time-to-events methods. Kami menggunakan unadjusted log-rank statistic untuk membandingkan kedua

kelompok

pengobatan

dan

suatu

cox-proportional

hazard

model

untuk

mengestimasikan hazard ratio, confidence interval, dan the adjusted Wald Statistic untuk beragam end points. Dan peserta diatur berdasarkan ada atau tidaknya riwayat diabetes dan jenis kelamin. Analisis sebelum subgroup ditentukan, dan dilaporkan tanpa disesuaikan dengan keragaman yang ada. Kami menggunakan suatu cox model untuk menguji signifikansi dari interaksi antara pengobatan yang diberikan dan subgroup variable yang mengacu pada primary outcome.

Populasi Penelitian Diantara 8162 pasien yang diberikan informed-consent, 4273 (52.4%) memulai open-label niacin run-in phase, dan 4273 pasien ( 79.9%) dibagi secara random pada kelompok penelitian. 1718 pada niacin group dan 1696 pada placebo group. Nilai mean (SD) dari usia pasien adalah 649 tahun; 85.2% adalah laki-laki, 92.2% berkulit putih, 33.9% mengalami diabetes (tipe I dan II), 71.4% mengalami hipertensi, dan 81.0% mengalami sindrom metabolic.

Level Lipid The end points dapat dipastikan untuk semua kecuali pada 52 pasien selama periode follow-up, dosis obat pada penelitian diturunkan 6.3% pada kelompok niacin dan 3.4% pada kelompok placebo (P<0.001). Penelitian obat dihentikan pada 25.4% pasien dikelompok niacin dan 20.1% pasien dikelompok placebo namun untuk keseluruhan persentase pasien yang tetap menjalankan pengobatan ada sekitar 75%. Lebih dari 86% pasien tetap mendapatkan simvastatin, dan kira-kira 50% mendapatkan 40 mg per hari. Lebih banyak pasien pada kelompok placebo dibandingkan pada kelompok niacin yang mendapatkan 80 mg per hari (24.7% vs. 17.5%, P = 0.02) yang merupakan dosis maksimal untuk simvastatin. Lebih banyak pasien pada kelompok placebo dibandingkan pasien pada kelompok niacin yang mengkonsumsi ezetemibe (21.5% vs. 9.5%, P<0.001). Proporsi pasien yang menerima cardiac preventive

therapy (seperti aspirin dan terapi antiplatelet lain, beta bloker, ddan inhibitors of renninangiotensin system) cukup tinggi dan sama pada kedua kelompok selama periode follow-up. Primary and secondary end points The primary end points terjadi pada 282 pasien dikelompok niacin (16.4%) dan 274 pada kelompok placebo (16.2%) (hazard ratio dengan niacin 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.87 hingga 1.21; P = 0.80) untuk melihat keunggulan niacin therapy dengan menggunakan suatu Proportional-hazard model dan P = 0.79 dengan the log-rank test. Terapi dengan niacin memiliki efek yang minimal terhadap the composite secondary end points of death dari coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke atau hospitalisasi untuk resiko tinggi acute coronary syndrome (hazard ratio, 1.80; 95% CI, 0.87 hingga 1.34; P = 0.49) dan pada the composite secondary end point of death dari coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, atau ischemic stroke (hazard ratio 1.13; 95% CI, 0.90 hingga 1.42; P = 0.30). Jumlah pasien yang meninggal akibat cardiovascular causes cukup rendah pada kelompok niacin dan placebo (45 pasien [26%]; 38 pasien [2.2%]; P = 0.47). Tidak ditemukan adanya interaksi yang signifikan pada primary end point antara the treatment assignment dan prespecified subgroups yang berdasarkan usia (< 65 tahun vs > 65 tahun), jenis kelamin, ada atau tidaknya riwayat diabetes, ada atau tidaknya sindrom metabolic, ada atau tidaknya myocardial infarction, ada atau tidak adanya riwayat penggunaan statin diawal pendaftaran. Efek Samping Gejala yang menyebabkan dihentikannya penelitian obat ini terdapat pada tabel 3. Efek samping cukup jarang terjadi dan termasuk abnormalitas fungsi liver (0.5% pada kelompok placebo dan 0.8% pada kelompok niacin), gejala otot atau miopati (0.3% dari keseluruhan pasien), dan rhabdomiolisis (1 pasian pada kelompok placebo dan 4 pasien pada kelompok niacin.

Pembahasan Penelitian ini melibatkan pasien dengan nonacute cardiovascular disease dan level baseline dari kolesterol HDL yang rendah yang mendapatkan intensive statin treatment, dimana pasien ini mendapatkan extended-release niacin plus simvastatin yang dibandingkan dengan kelompok yang hanya menggunakan simvastatin saja yang disertai dengan peningkatan yang signifikan dari level kolesterol HDL dan penurunan level trigliserida, namun tidak ditemukan adanya penurunan yang signifikan dari primary composite end point of cardiovascular events yang melebihi nilai mean follow-up period dalam 36 bulan. Pada tahun kedua follow-up diantara pasien yang diberikan niacin saat penelitian, level kolesterol LDL menurun dengan penambahan 12.0% median dari 60 mg per desiliter dan level kolesterol HDL telah meningkat 25.0% dari 42 mg per desiliter, dimana pada kelompok penelitian dengan placebo, level kolesterol LDL menurun minimal hingga median dari 68 mg per desiliter dan level kolesterol HDL meningkat 9.8% dari 38 mg per desiliter.

Walaupun penelitian mengenai niacin sebelumnya telah menunjukkan manfaat yang nyata dalam outcome measure (perbaikan pada ketebalan carotid intima-media dan regresi dari angiographic coronary-artery stenosis) dan pada clinical outcomes, kami mengamati bahwa tidak ada clinical benefit (manfaat klinis) dari extended-release niacin pada pasien dengan baseline level kolesterol HDL. Dalam penelitian the original placebo-controlled coronary drug project, pengobatan dengan immediate-release niacin dalam dosis tinggi (3000 mg per hari) disertai dengan penurunan (14%) the rate of death dari coronary heart disease atau myocardial infarction dan suatu penurunan dari 26% dalam the rate of stroke atau transient ischemic attacks.

Selain pentingnya peran statin dalam secondary prevention of cardiovascular events, adanya suatu perkembangan dalam medical therapy selama beberapa decade sebelumnya, dengan perkembangan dari disease-modifying interventions seperti terapi dengan anti-platelet, betablokers untuk pasien yang mengalami myocardial infarction, dan inhibitor dari renninangiotensin system dimana kesemua ini mengalami perbaikan dalam hal outcome dan sering kami gunakan dalam penelitian. Keseluruhan efek dari contemporary medical therapy, khususnya jika terapi yang menggabungkan penggunaan statin secara intensif dengan penurunan level kolesterol LDL hingga kira-kira mencapai 60 mg per desiliter (1.55 mmol per liter) kedua kelompok dapat mengurangi the rate of incident cardiovascular event selama periode follow-up. Hal ini dapat menyebabkan terjadinya kesulitan dalam menunjukkan clinical benefit yang lain terhadap penggunaan therapeutic lipid-modifying interventions seperti niacin, fibrat, dan inhibitor dari cholesterol ester transfer protein.

The unexpected rate of ischemic stroke pada pasien dalam kelompok niacin masih memerlukan ulasan kembali. Walaupun jumlah ischemic stroke masih lebih tinggi pada kelompok niacin, dan nilai keseluruhannya masih rendah, dan kami masih belum yakin apakah pengamatan ini mencerminkan suatu hubungan dari penyebab atau menunjukkan the statistical play of chance.

Penelitian saat ini telah gagal untuk menunjukkan bukti bahwa terdapat hubungan penyebab antara extended-release niacin dan ischemic stroke, penemuan ini akan diperiksa dalam additional analyses dan pada penelitian mengenai niacin yang lain dapat melibatkan pasien yang mengalami cardiovascular disease.

Keterbatasan penelitian : 1. Pertama penemuan kami tidak seharusnya digeneralisasikan pada semua pasien dengan level kolesterol HDL yang rendah, walaupun hasil penelitian dapat menunjukkan keraguan terhadap kepentingan klinis dari therapeutic interventions untuk pengaturan level kolesterol HDL yang rendah dan peningkatan kadar trigliserida setidaknya niacin therapy pada pasien dengan cardiovascular disease dan dislipidemia yang kondisinya stabil namun masih belum jelas apakah populasi lain dapat merasakan manfaat dari terapi tersebut.

2. Hanya 6% dari pasien pada penelitian ini yang tidak mengkonsumsi statin pada saat

mendaftar, dan pasien ini memiliki level kolesterol LDL yang tinggi dan level kolesterol HDL yang rendah pada baseline period daripada pasien yang telah sebelumnya mengkonsumsi statin. Oleh karena itu, masih belum dimengerti apakah 94% pasien yang mengkonsumsi statin saat mendaftar dan memiliki level kolesterol LDL pada baseline beresiko rendah terhadap terjadinya cardiovascular event atau apakah penelitian saat ini menunjukkan bahwa penggunaan statin yang intensif selama 1 tahun atau lebih menyebabkan delipidation dari lipid rich necrotic core dan merubah coronary plaque yang berpotensi untuk rupture menjadi stabil.