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Introduccin Desde la aparicin de la vida, los factores ambientales han contribuido a diversificar a los seres vivos.

Al igual que todos los organismos, los seres humanos estamos expuestos en el ambiente a agente qumicos y fsicos, que puede ser naturales antropognicos o xenobiticos. Los estudios epidemiolgicos han demostrado que la exposicin a ciertas clases de radiacin o de compuestos qumicos, entre otros, aquellos capaces de modificar el ADN y, por lo tanto, de producir alteraciones genticas (mutaciones). El estudio de las mutaciones se inici a principios de 1900, En 1927, Muller demostr la capacidad de los rayos X para producir mutaciones en Drosophila melanogaster, por lo que estos rayos fueron el primer mutgeno descubierto. En 1973, Ehrenberg introdujo el trmino genotxico para referirse a los efectos toxicolgicos letales y hereditarios, tanto en las clulas germinales como en las somticas. Mutagenesis

http://www.bvsde.ops-oms.org/bvstox/fulltext/toxico/toxico-01a6.pdf Las mutaciones se producen tanto en las clulas germinales como en las clulas somticas. Las consecuencias de una y otra son distintas, en trminos de la poblacin y del individuo. Los cambios que se generan en los gametos pueden provocar esterilidad en el individuo portador o bien fijarse en el material gentico, lo cual se traduce en cambios heredables (mutagnesis). Si las mutaciones se producen en clulas somticas el individuo puede desarrollar enfermedades, o bien iniciar el proceso canceroso (carcinognesis). Los cambios genticos tambin pueden provocar durante el desarrollo embrionario alteraciones en el embrin, proceso conocido como teratognesis. http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_7.html

Mutgeno: son agentes fsicos o qumicos capaces de inducir en los seres vivos varias clases de cambios que son heredables.

Mutacin somtica: aparecen individuos mosaico que poseen dos lneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una clula sufre una mutacin, todas las clulas que derivan de ella por divisiones mitticas heredarn la mutacin (herencia celular). En el supuesto de que la mutacin se hubiera dado despus de la primera divisin del cigoto (en estado de dos clulas), la mitad de las clulas del individuo adulto tendran un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las clulas de la lnea somtica no se transmiten a la siguiente generacin. Mutaciones en la lnea germinal: afectan a las clulas productoras de gametos apareciendo gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generacin y tienen un mayor importancia desde el punto de vista evolutivo. http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm

http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_7.html

NIVELES MUTACIONALES Es una clasificacin de las mutaciones basada en la cantidad de material hereditario afectado por la mutacin: Mutacin gnica: mutacin que afecta a un solo gen. Mutacin: cromosmica: mutacin que afecta a un segmento cromosmico que incluye varios genes.

Mutacin genmica: mutacin que afecta a cromosomas completos (por exceso o por defecto) o a juegos cromosmicos completos. MUTACIONES GNICAS Sustituciones de bases: cambio o sustitucin de una base por otra en el ADN.

Transiciones: cambio de una purina (Pu) por otra purina, o bien cambio de una pirimidina (Pi) por otra pirimida. Transversiones: cambio de una purina (Pu) por una pirimidina (Pi) o cambio de una pirimidina (Pi) por una purina (Pu).

Inserciones o adiciones y deleciones de nucletidos: se trata de ganancias de uno o ms nucletidos (inserciones o adiciones) y de prdidas de uno o ms nucletidos (deleciones). Tienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el nmero de nucletidos ganado o perdido no es mltiplos de tres. Duplicaciones: consiste en la repeticin de un segmento de ADN del interior de un gen. Inversiones: un segmento de ADN del interior de un gen se invierte, para ello es necesario que se produzcan dos giros de 180 , uno para invertir la secuencia y otro para mantener la polaridad del ADN. Transposiciones: un segmento de un gen cambia de posicin para estar en otro lugar distinto del mismo gen o en otro lugar del genoma.

MECANISMOS DE MUTAGNESIS Los principales mecanismos por los que se producen las mutaciones son los siguientes:

Remplazar una base en el ADN. Mutgenos que alteran las bases produciendo emparejamientos errneos especficos. Agentes de tipo intercalante. Mutgenos que producen prdida del emparejamiento especfico.

Remplazar una base en el ADN: Los anlogos de bases son compuestos qumicos que pueden remplazar a una base determinada. Por ejemplo, el 5Bromouracilo (5BU) es anlogo de la Timina (T) y puede remplazarla. El 5BU en su forma cetnica empareja con la Adenina (A) mientras que en su forma enlica (5BU*) empareja con la Guanina (G). El 5BU es ms inestable y produce transiciones. La 2-Aminopurina (2AP) es anlogo de la Adenina (A) y puede remplazarla. La 2AP aparea con la Timina (T) pero en su forma imno (2AP*) empareja con la Citosina (C). Esta alteracin produce transiciones. Mutgenos que alteran las bases produciendo emparejamientos errneos especficos: existen varios tipos de agentes mutagnicos que alteran las bases nitrogenadas produciendo emparejamientos errneos

Agentes alquilantes: como el EMS que aade radicales etilo y produce transiciones GCAT. La NG aade radicales metilo y produce tambin transiciones GCAT. Hidroxilamina (HA): produce especficamente transiciones GCAT.

Iones bisulfito y cido nitroso: producen desaminacin. El cido nitroso transforma la Citosina (C) en Uracilo (U), el Uracilo (U) empareja con la Adenina (A) produciendo transiciones. La desaminacin de las Adenina (A) la convierte en hipoxantina (H) que empareja con la Citosina (C) produciendo transiciones.

Agentes de tipo intercalante como la Proflavina, Naranja de acridina y Compuestos ICR: son compuestos con estructuras planas que se meten o intercalan entre las bases nitrogenadas del ADN produciendo adiciones o deleciones de un solo par de nucletidos. Mutgenos que producen prdida del emparejamiento especfico: estos mutgenos daan muchas bases nitrogenadas y producen como consecuencia un bloqueo de la replicacin del ADN. La mayora de los compuestos cancergenos producen este tipo de alteraciones. Debido a la gran cantidad de alteraciones que producen en el ADN como primera medida se produce un bloqueo de la replicacin y se ponen en marcha un sistema de emergencia denominado abreviadamente SOS para reparar los daos y permitir que la clula se replique y pueda seguir viviendo. El sistema SOS consta de al menos tres genes denominados recA, umuC y umuD. Este sistema produce un relajamiento de la especificidad de apareamiento de la ADN polimerasa III de E. coli. Algunos ejemplos de esta situacin son:

Luz ultravioleta (UV): produce dmeros de pirimidinas. Cuando hay dos pirimidinas sucesivas en la misma hlice la luz UV hace que se produzcan puente de hidrgeno entre ambas. Los ms frecuentes son los dmeros de Timinas. Aflatoxina B1: se une a la Guanina (G) modificndola de manera que la Guanina modificada se separa del azcar al que estaba unida produciendo una sede apurnica. El sistema SOS pone habitualmente en la sede apurnica una Adenina (A) dando lugar a transversiones. Es un potente carcingeno. Benzopireno: es un producto resultante de los motores de combustin y es un potente carcingeno.

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm Bioensayos Las alteraciones heredables inducidas en las clulas germinales estn bien documentadas en organismos empleados en bioensayos. De hecho, gran mayora de agentes genotxicos se han detectado a travs de los cambios transmisibles a las generaciones sucesivas. Una vez que se fija una mutacin, sta resulta ser tan estable como la secuencia original.

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Bioensayo mutagenesis.pdf

Los bioensayos ofrecen la ventaja de que un organismo vivo puede transformar un compuesto cualquiera a metabolitos que podran ser an ms txicos que el compuesto original.

http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:5juxzmQsXW0J:www.uv.mx/ciencia hombre/revistae/vol20num3/articulos/genotoxicidad/index.html+bioensayos+de+mutagenesis &cd=2&hl=es&ct=clnk&gl=mx Los ensayos que miden la mutacin gnica son los que detectan la sustitucin, adicin o supresin de nucletidos en un gen. Los ensayos que miden la mutacin cromosmica son los que detectan rupturas o reordenaciones cromosmicas en las que intervienen uno o varios cromosomas. Los ensayos que miden la mutacin genmica son los que detectan cambios en el nmero de cromosomas, fenmeno que se denomina aneuploida. La evaluacin de la toxicidad gentica ha cambiado mucho desde que Herman Muller desarroll en 1927 el primer ensayo de deteccin de agentes genotxicos (mutgenos). Desde entonces se han desarrollado ms de 200 ensayos que miden las mutaciones del ADN; no obstante, no llegan a diez los que normalmente se utilizan hoy para evaluar la toxicidad gentica. En esta seccin se examinan los ensayos, se describe lo que esos ensayos miden y se estudia su papel en la evaluacin de la toxicidad. Justificacin y fundamento terico de los ensayos Aunque los tipos exactos y el nmero de ensayos que se utilizan para evaluar la toxicidad gentica estn evolucionando constantemente y varan segn los pases, los ms frecuentes son los que se emplean para determinar 1) mutaciones gnicas en bacterias y/o clulas de mamferos en cultivo y 2) mutaciones cromosmicas en clulas de mamferos en cultivo y/o mdula sea en ratones vivos. Algunos de los ensayos de esta segunda categora pueden detectar tambin la aneuploida.

Aunque no detectan las mutaciones que se producen en las clulas germinales, estos ensayos se utilizan sobre todo porque los que son especficos para esas clulas son ms costosos y complejos. No obstante, se realizan ensayos con clulas germinales en ratones cuando se desea obtener informacin sobre los efectos en ellas Estudios sistemticos realizados a lo largo de un perodo de 25 aos (19701995), especialmente en el Programa Nacional de Toxicologa (NTP) de los Estados Unidos en Carolina del Norte, han llevado a que se utilice un nmero limitado de ensayos para detectar la actividad mutgena de los agentes. El criterio para evaluar la utilidad de los ensayos se basaba en su capacidad de detectar agentes que provocan cncer en roedores y de los que se sospecha que provocan cncer en los humanos (es decir, los carcingenos). Esto se debe a que estudios realizados en los ltimos decenios han indicado que las clulas cancerosas contienen mutaciones en determinados genes y que muchos carcingenos son tambin mutgenos. As, se considera que las clulas cancerosas contienen mutaciones de clulas somticas, y las carcinognesis se considera como un tipo de mutagnesis de clulas somticas. http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/EnciclopediaOIT/tomo1 /33.pdf

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