Hipersensibilidad

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Hipersensibilidad
Clasificacin y recursos externos CIE-10 CIE-9 Medline T78.4 995.3 Buscar en Medline mediante PubMed (en ingls)

MedlinePlus hipersensibilidad Aviso mdico

La hipersensibilidad clsicamente se refiere a una reaccin inmunitaria exacerbada que produce un cuadro patolgico causando trastornos, incomodidad y a veces, la muerte sbita. Tiene muchos puntos en comn con la autoinmunidad, donde los antgenos son propios. Las reacciones de hipersensibilidad requieren que el individuo haya sido previamente sensibilizado, es decir, que haya sido expuesto al menos una vez a los antgenos en cuestin. La clasificacin en cuatro grupos distintos fue propuesta por P. H. G. Gell y Robin Coombs en 1963.1 En la dcada de 1930 Coombs sistematiz estas reacciones de acuerdo al tiempo que demoraba la aparicin de los sntomas y la dosis de desafo. Esta clasificacin no solamente apuntaba a la cintica de las reacciones, sino que a los mecanismos involucrados y ha sido fundamental para orientar la terapia y conocer los mecanismos.

Contenido
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1 Clasificacin de Coombs y Gell 2 Tipo 1 - inmediata (o atpica, o anafilctica)

3 Tipo 2 - dependiente de anticuerpos o 3.1 Algunos ejemplos 4 Tipo 3 - Complejo inmune o 4.1 Algunos ejemplos 5 Tipo 4 - Mediada por clulas (Hipersensitividad Tipo Retrasada o Tarda, DTH) o 5.1 Algunos ejemplos 6 Referencias

[editar] Clasificacin de Coombs y Gell

-

Tipo Nombre alternativo2

Alteraciones nombradas frecuentemente2

Mediadores2

Alergia (immediata)

Atopia Anafilaxia Asma Anemia hemoltica autoinmune Trombocitopenia Eritroblastosis fetalicos Sndrome de Goodpasture Enfermedad del suero Reaccin de Arthus Lupus eritematoso sistmico Dermatitis de contacto Test de Mantoux Rechazo crnico de rgano trasplantado Esclerosis mltiple4

IgE

Anticuerpo dependiente

IgM o IgG (Complemento)

Enfermedad de complejo inmune

IgG (Complemento)

Citotxica Hipersensibilidad retardada3

Clula T

[editar] Tipo 1 - inmediata (o atpica, o anafilctica)

Artculo principal: Alergia

La hipersensibilidad tipo 1 es una reaccin alrgica provocada por re-exposicin a un tipo especfico de antgeno referido como un alrgeno5 La exposicin puede haber sido por ingestin, inyeccin o por contacto directo. La diferencia entre una respuesta inmunitaria normal y una hipersensibilidad de tipo 1 es que las clulas plasmticas secretan IgE de una forma descontralada, superando ampliamente las 100 U/I establecidas como el conteo estndar de este tipo de Ig. Esta clase de anticuerpos se unen a los receptores para la porcin constante (Fc) del anticuerpo sobre la superficie de los mastocitos tisulares y basfilos circulantes. Al cubrirse estas clulas con IgE son sensibilizadas al momento de la aparicin inicial del alergeno. Con subsecuentes exposiciones al mismo alergeno, hace que las IgE se entrecrucen en la superficie celular de clulas sensitizadas, resultando en una desgranulacin y secrecin de mediadores farmacolgicamente activos, tales como la histamina, leucotrieno y prostaglandina. Los principales efectos de estos productos son la vasodilatacin y la contraccin del msculo liso. Este tipo de reaccin puede ser localizada o sistmica. Los sntomas varan de una irritacin leve a la muerte sbita por anafilaxia. El tratamiento generalmente involucra el uso de epinefrina, antihistamnicos y corticosteroides.

[editar] Tipo 2 - dependiente de anticuerpos

En la hipersensibilidad tipo 2, los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario se unen a antgenos en la superficie misma de las clulas del paciente. Los antgenos as reconocidos pueden ser de naturaleza intrnseca (son parte innata de la clula del paciente) o extrnseca (absorbidas a la clula durante la exposicin a un antgeno extrao, posiblemente una infeccin por algn patgeno). Estas clulas son reconocidas por macrfagos o clulas dendrticas que actan como clulas presentadoras de antgeno, lo que causa que las clulas B respondan produciendo anticuerpos en contra del susodicho antgeno. Un ejemplo es la reaccin a la penicilina, en el que la droga se une a los eritrocitos causando que stas sean reconocidas como extraas para el cuerpo. Ello har proliferar las clulas B junto con la secrecin de anticuerpos en contra del medicamento. Los anticuerpos de tipo IgG e IgM se unen a stos antgenos formando complejos que activan la va clsica del complemento iniciando una secuencia que terminar con la eliminacin de las clulas que presentan los antgenos extraos, causando lisis y muerte celular. Ese es el proceso regular de eliminacin de patgenos, volvindose peligroso para el hospedador si el proceso se activa en contra de sus propias clulas. La reaccin puede durar horas o das en completarse. Otro tipo de hipersensibilidad de tipo 2 es la llamada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CMCDA o CCDA). En este caso, las clulas que exhiben los antgenos extraos son marcados con anticuerpos (IgG o IgM), los cuales son luego reconocidos por Clulas asesinas naturales y macrfagos (reconocidos va IgG unido a la superficie del receptor, CD16 y FcRIII), los cuales terminan liquidando a la clula as marcada. [editar] Algunos ejemplos

Anemia autoinmune hemoltica

Sndrome de Goodpasture Eritroblastosis fetal Pnfigo Anemia perniciosa autoinmune Trombocitopenia inmune Reacciones de transfusin Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Graves Miastenia gravis Fiebre reumtica

[editar] Tipo 3 - Complejo inmune

En la hipersensibilidad tipo 3, se forman en la sangre complejos inmunes solubles, es decir, agregados de anticuerpos IgG e IgM, que son depositados en varios tejidos (tpicamente la piel, rin y las articulaciones) donde disparan una respuesta inmunitaria fundamentado en la va clsica de la activacin del complemento. Hay dos etapas relacionadas al desarrollo de complejos inmunes, primero el complejo se forma cuando los anticuerpos IgG e IgM se unen al antgeno, luego de lo cual, los complejos se tornan de mayor tamao los que pueden ser eliminados del cuerpo. Es en la primera etapa de esta formacin que no es posible eliminar estos complejos antgeno:anticuerpo del organismo, por lo que son esparcidos y depositados en los tejidos mencionados. La reaccin puede tardar desde varias horas hasta das para desarrollarse. [editar] Algunos ejemplos

Glomerulonefritis por complejos inmunes Artritis reumatoide Enfermedad del suero Endocarditis bacteriana subaguda Algunos de los sntomas del paludismo Lupus eritematoso sistmico Reaccin de Arthus (Pulmn del granjero)

[editar] Tipo 4 - Mediada por clulas (Hipersensitividad Tipo Retrasada o Tarda, DTH)
Artculo principal: Inmunidad celular

La hipersensibilidad tipo 4 es frecuentemente llamada tarda, pues a la reaccin le toma 2 o 3 das para instalarse. A diferencia de los otros tipos, no es mediada por anticuerpos, sino por clulas inmunitarias. Los linfocitos T CD8 y CD4 cooperadores reconocen los antgenos en un complejo con el complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II. Las clulas presentadoras de antgeno en

este caso son los macrfagos que secretan IL-12, el cual estimula la proliferacin de ms linfocitos T. Los CD4+ secretan tambin IL-2 e interfern gamma, estimulando an ms la liberacin de citocinas, de ese modo mediando la respuesta inmunitaria. Las clulas CD8 destruyen las clulas diana al entrar en contacto con ellas mientras que los macrfagos activados producen enzimas hidrolticas y, ante ciertos patgenos intracelulares, se transforman en clulas gigantes multinucleadas. [editar] Algunos ejemplos

Arteritis temporal Algunos sntomas de la lepra Algunos sntomas de tuberculosis Rechazo de trasplantes Enfermedad celaca

1. 2. Generalidades 3. Reacciones de hipersensibilidad 4. Ejemplos de enfermedad atpica 5. Anafilaxia 6. Mecanismo fisiopatolgico 7. Factores de riesgo 8. Etiologa 9. Manifestaciones clnicas 10. Diagnstico 11. Conclusin 12. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas 13. Bibliografa Introduccin Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas ms inquietantes de las alteraciones de la

inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune sistmica rpida y muchas veces devastadora. Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los cuatro tipos bsicos se basan en la clasificacin de Coombs y Gell de 1963 Generalidades En algunas reacciones del organismo se produce dao de origen inmunolgico el cual puede ser producido por anticuerpos o clulas y as fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este dao se debe a que el organismo ya conoca el antgeno, o sea se haba sensibilizado y ante una nueva llegada de l se establece una reaccin exagerada, y daina o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o tardas, y esto constituye otra manera de dividirlas, segn que las manifestaciones sean en minutos u horas despus de la exposicin; o, ya sea que haya un lapso de 1 - 2 das para que se expresen.

Esta clasificacin se divide en 4 tipos:

I, anafilctica II, citotxica III, de complejos inmunes IV, tarda

y se basa en el mecanismo de destruccin del tejido y los elementos inmunolgicos que actan. Inicialmente decamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y III; en todas ellas hay una accin fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con antgenos y la reaccin antgeno-anticuerpo da origen a una inflamacin especial.

El tipo IV es tarda y se caracteriza por la presencia fundamental de clulas, y no participan anticuerpos ni el complemento como ocurre en las otras tres. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica Tambin denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafilctica, inmediata o dependiente de reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de instauracin inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberacin masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basfilos y mastocitos, como consecuencia de la unin, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antgenos, en la membrana de dichas clulas. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clnicas, las cuales, segn la va de acceso y el grado de difusin intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilcticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza haptnica (por ej: la penicilina) que al unirse a una protena portadora se convierten en material inmunognico Existen tres tipos de alergenos segn la va de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por

ingestin (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). El diagnstico se basa en la deteccin de la IgE especfica, tests de provocacin y tests intradrmicos. La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas: sensibilizacin y desencadenamiento. En la etapa de sensibilizacin los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antgeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basfilos. En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tarda. En la fase inicial, tras una nueva exposicin al antgeno, ocurre la unin a los anticuerpos fijados a las clulas, lo que provoca la activacin y liberacin con gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La fase tarda, se desarrolla sin que exista una nueva exposicin al antgeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposicin inicial Para ver el grfico seleccione la opcin "Descargar" del men superior Fig. 1 Factores que intervienen en el desarrollo de la Hipersensibilidad tipo I. Figura modificada de "Allergy and allergic diseases" N Eng J Med 2001. Para ver el grfico seleccione la opcin "Descargar" del men superior Fig. 2 Tras el primer contacto sensibilizante con el antgeno, ste es captado por las clulas presentadoras de antgenos (APC), las cuales lo procesan y exponen

en la membrana unido a las molculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antgeno-MHC II a los linfocitos T CD4+ de la subpoblacin Th2. La liberacin de citoquinas por parte de estas clulas acta desencadenando la reaccin alrgica: estimula la produccin de IgE por los Linfocitos B, la desgranulacin de mastocitos, y la liberacin de mediadores por parte de los eosinfilos. Figura modificada de "Allergy and allergic diseases" N Eng J Med 2001. Entonces: Qu determina que las personas atpicas produzcan IgE frente a un antgeno en lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario conocer a cerca de la sntesis y regulacin de la produccin de IgE. Hay tres factores que contribuyen a la regulacin de la sntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del antgeno, y las clulas T colaboradoras y sus citoquinas. Tabla 1: resumen de las citoquinas que intervienen en el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su funcin:
Mediador IL-3 IL-4, IL-13 IL-3, IL-5 y GMCSF Funcin Estimula la proliferacin de los mastocitos Estimulan y amplifican la respuesta de clulas TH2 Estimulan la produccin y la activacin de los eosinfilos

TNF-a

Estimula la inflamacin y la produccin de citoquinas por muchos tipos celulares y activa el endotelio Quimiotaxis de los leucocitos

MIP-1a

TNF-a : Factor de Necrosis Tumoral Alfa IL: Interleuquina GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias GranulocitoMacrfagos MIP-1a : Protena Inflamatoria de Macrfagos 1a Ejemplos de enfermedad atpica Las formas clnicas ms frecuentes de enfermedad atpica son: la rinitis alrgica, el asma bronquial, la dermatitis atpica y la urticaria. Las manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas varan segn la localizacin anatmica de la reaccin de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de la concentracin de mastocitos presentes en los distintos rganos diana, por eso la piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los rganos que expresan sintomatologa frente a estas reacciones. ANAFILAXIA La anafilaxia es una situacin clnica grave infradiagnosticada1 y por consiguiente, el tratamiento inmediato correcto con adrenalina no se realiza con la frecuencia deseada. Definicin

Comnmente se define la anafilaxia como un sndrome clnico de potencial riesgo vital caracterizado por su rpida instauracin y sus manifestaciones multisistmicas. Este cuadro clnico se produce como resultado de la accin de los mediadores qumicos liberados de forma sbita por mastocitos o basfilos. Esta liberacin puede producirse como consecuencia de un mecanismo inmunolgico IgE mediado (reaccin anafilctica) o un mecanismo no inmunolgico (reaccin anafilactoide). MECANISMO FISIOPATOLGICO El mecanismo fisiopatolgico mediante el cual se produce una reaccin anafilctica se conoce como reaccin de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE segn la clasificacin de Coombs y Gell, o como reaccin alrgica segn la clasificacin de Sell. En este proceso intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE especfica y clulas diana (mastocito y basfilo). Las molculas de IgE especfica son formadas y secretadas por las clulas plasmticas, previo reconocimiento del alergeno y activacin de clones de linfocitos B y T. Son mediadores preformados, almacenados en los grnulos y liberados en el momento de la activacin celular: Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contraccin del msculo liso, tiene accin quimiotctica para eosinfilos y estimula la sntesis de prostaglandinas (PG), el sistema parasimptico y la secrecin de moco. Los niveles plasmticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro. Serotonina: juega un papel poco importante. Heparina: ejerce una funcin anticoagulante. Los niveles plasmticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad

clnica de la anafilaxia. Tambin hay que tener en cuenta el papel del factor de activacin plaquetar (FAP), que promueve la liberacin por parte de las plaquetas de factores quimiotcticos para eosinfilos, y el de los factores quimiotcticos como LTB4, ECFA (factor quimiotctico de eosinfilos para anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotctico de neutrfilos para anafilaxis). FACTORES DE RIESGO Los adultos tienen mayor predisposicin que los nios para padecer una reaccin anafilctica, aunque hay que sealar que la anafilaxia por alimentos es ms frecuente en nios. Las mujeres presentan mayor susceptibilidad para la reaccin anafilctica por ltex (probablemente por una mayor exposicin profesional). La sensibilizacin es ms frecuente si el contacto con el antgeno se produce a travs la mucosa que a travs de la piel. La administracin del antgeno por va parenteral aumenta la frecuencia de aparicin de reacciones anafilcticas as como la gravedad de las mismas. Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando sta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y refractareidad al tratamiento. ETIOLOGA Son mltiples los agentes que se han descrito como desencadenantes de reacciones anafilcticas. As entre las causas ms frecuentes de este cuadro clnico se encuentran los frmacos, algunos alimentos, el ltex, las picaduras de

himenpteros, determinados parsitos (Anisakis simplex), el ejercicio fsico y el fro. Todava existe un porcentaje de casos no filiados y que se engloban dentro del concepto de anafilaxia idiomtica. (Fig. 1). Para ver el grfico seleccione la opcin "Descargar" del men superior Los frmacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los antibiticos pertenecientes al grupo de los betalactmicos son los frmacos que con mayor frecuencia producen un cuadro anafilctico. Los alimentos constituyen la primera causa de anafilaxia en nios y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en nios. MANIFESTACIONES CLNICAS

La reaccin se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar ms de una hora, siendo la consecuencia de los efectos fisiopatolgicos de la liberacin de mediadores. La velocidad de aparicin y las caractersticas clnicas varan en funcin de la sensibilizacin del sujeto y la concentracin y va de entrada del alergeno. Las manifestaciones clnicas que aparecen con mayor frecuencia son las cutneas (urticaria y angioedema), seguidas por las respiratorias y en tercer lugar las cardiovasculares. (Fig. 2):

DIAGNSTICO El diagnstico de la anafilaxia es fundamentalmente clnico. Debe recoger informacin detallada acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales como la ingesta de alimentos, la toma de frmacos, la realizacin de ejercicio, la picadura de insectos, contacto con materiales de ltex. La determinacin de la triptasa e histamina en el suero del paciente. La triptasa es una endoproteasa presente de forma exclusiva en los mastocitos, de manera que resulta ser un marcador selectivo para identificar la activacin de estas clulas. Otro parmetro de laboratorio sera la determinacin de histamina en plasma, Como mtodo diagnstico de la etiologa de la anafilaxia, contamos con la determinacin de IgE especfica frente al alergeno potencialmente causante de la reaccin. CONCLUSIN La anafilaxia es una reaccin sistmica grave que surge como consecuencia de la liberacin de mediadores inflamatorios de

mastocitos y basfilos cuya activacin se produce por medio de un mecanismo inmunolgico mediado por IgE. Los desencadenantes ms frecuentes son los frmacos y alimentos, seguidos por el ltex, las picaduras de himenpteros, el Anisakis simplex, el ejercicio fsico y el fro. Las manifestaciones clnicas pueden ser cutneas (presentes en la mayora de los cuadros anafilcticos), cardiovasculares, respiratorias, digestivas o neurolgicas. Se trata de un proceso potencialmente letal, por lo que son fundamentales el diagnstico y el tratamiento precoces. El diagnstico es bsicamente clnico, pero existen diversos mtodos diagnsticos que resultan tiles. En primer lugar tendramos la extraccin, a la hora del inicio de la reaccin, de una muestra srica para la determinacin de triptasa. Posteriormente se realizarn pruebas cutneas y determinaciones de IgE especfica frente a los alergenos sospechosos de ser causantes de la reaccin. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocacin para el diagnstico. En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de eleccin el uso de adrenalina en inyeccin intramuscular en el vasto lateral del cuadriceps. Las medidas de soporte son las comunes para cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, ser necesaria la evitacin del agente causal, cuando ste se haya identificado, y la educacin del paciente para el tratamiento de una posible repeticin del cuadro clnico (adrenalina autoinyectable, corticoides, antihistamnicos). Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotxicos Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una clula diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activacin del complemento,

se liberan fragmentos quimiotcticos (como el C5a) que provocan la infiltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemoltica del recin nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos Se produce por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como el hgado, donde son fagocitados por los monocitos/macrfagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. En todo caso, puesto que la accin perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unin con el antgeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenmenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominacin de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideracin las reacciones de mecanismo anafilctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Su mecanismo fisiopatolgico deriva de: 1. La interferencia fsica 2. La inflamacin en el sitio de formacin o de depsito de los inmunocomplejos

3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectacin estructural de las clulas. 4. La opsonizacin, por el anticuerpo slo o por fijacin, mediada por anticuerpos, de los primeros componentes del complemento. 5. La alteracin funcional Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada

Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la reaccin de Mantoux. Tras la administracin de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reaccin a las 48-72 horas como una induracin en el rea de inyeccin; Ejemplos de patologa por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activacin de macrfagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antgeno en asociacin con las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las clulas presentadoras del antgeno (APC). En esta reaccin, tambin denominada hipersensibilidad de tipo IV segn la clasificacin de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en comn el hecho de estar iniciadas por una reaccin inmunolgica contra un antgeno y ocurrir en un individuo

sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulacin antignica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antgeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas: 1. Hipersensibilidad retardada frente a antgenos solubles. En general, cuando se efectan pruebas cutneas con antgenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), 2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. 3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a frmacos en otros rganos. En las dermatitis por contacto, la reaccin de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto qumico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a protenas epidrmicas, acta como un inmungeno efectivo. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con frmacos administrados por otras vas, desencadenndose lesiones de hipersensibilidad en rganos como riones, pulmones e hgado. 4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrfagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. 5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de clulas vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destruccin y el rechazo del injerto. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son caractersticas de otro tipo de bacterias, como las micobacterias,

Se cree que el estrs exacerba un gran nmero de enfermedades, siendo alteraciones dermatolgicas en un alto porcentaje. Las clulas epidrmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas As como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificacin de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales: a. Reacciones pseudo alrgicas Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento especfico por el sistema inmunolgico, aunque el trmino genrico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidad El trmino "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alrgicas clnicamente pero en las cuales estn envueltos mecanismos inmunolgicos no especficos. Es importante diferenciar las reacciones pseudoalrgicas de aquellas reacciones idiosincrticas producidas por intolerancia frmaco-toxicolgica en relacin con la predisposicin farmacogentica encontrada en unos pocos pacientes. Estos mecanismos no inmunolgicos que activan al sistema del complemento resultan en la liberacin de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberacin de histamina y otros mediadores.

b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos Los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La sntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento especfico de antgenos por los linfocitos T c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por clulas Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulacin de las respuestas inmunes (T helper) y son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas clulas son consideradas como componentes esenciales en la patognesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a drogas

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD
Gell y Coombs describieron cuatro tipos de reacciones hipersensibles: Tipo I Los mastocitos comprometen IgE por medio de sus receptores Fc. Si subsecuentemente un alrgeno, por unin con dos molculas de IgE se vincula a los receptores Fc,los mastocitos desgranulan y liberan los mediadores que producen reacciones alrgicas. La hipersensibilidad suele aparecer en caso de un contacto repetido con el alrgeno.
Ejemplos de reacciones alrgicas del tipo I

o o o o o

Anafilaxis Asma atpica Eczema atpico Alergia a los mediamentos Fiebre del heno

Tipo II El anticuerpo (IgG o IgM) se dirige contra el antgeno sobre sus propias clulas, o contra anticuerpos extraos, tal como los que se adquieren despus de una transfusin de sangre. Esto puede provocar

una accin citotxica por clulas lticas, o lisis mediado por el sissujeto complementario.
Enfermedades que manifiestan hipersensibilidad tipo II

o o o o o

Anemia hemoltica autoinmune Sndrome de Goodpasture Enfermedad hemoltica del recin nacido Miastenia gravis Pnfigo

Tipo III Complejos inmunitarios (antgeno y comnmente IgG o IgM) se depositan en el tejido. El complemento se activa y las clulas polimorfonucleares (en menor grado monocitos) son atrados, ocasionando inflamacin local y dao tisular. Los tipos de enfermedad se clasifican en enfermedad aguda y crnica del suero, y la reaccin Arthus.
Ejemplos de enfermedades inmunes humanas complejas

o o o

Poliarteritis nudosa Glomerulonefritis post-estreptococica Lupus erisujetotoso sistmico

Tipo IV Clulas T, sensibilizadas al antgeno, liberan linfoquinas al contacto secundario con el antgeno. Las citoquinas inducen una respuesta inflamatoria, y activan y atraen los macrofagos, que liberan mediadores inflamatorios. Los anticuerpos producidos contra antgenos celulares fijos o antgenos de tejido son comnmente autoanticuerpos; con menor frecuencia son producidos contra antgenos extrnsecos. Se reconocen diversas formas de hipersensibilidad tipo IV (tambin llamada hipersensibilidad retardada): hipersensibilidad al contacto, hipersensibilidad del tipo tuberculina, e hipersensibilidad granulomatosa.
Enfermedades que manifiestan hipersensibilidad granulomatosa tipo IV

o o o o o

Enfermedad de Crohn Lepra Tuberculosis Sarcoidosis Esquistosomiasis

Ejemplo wee 1de enfermedades humanas causadas por auto-anticuerpos

o o o o o o o o o

Anemia hemoltica autoinmune Purpura trombocitopnica autoinmune Penfigoide bulloso Glomerulonefritis (sndrome de Goodpasture) Enfermedad de Grave (hipertiroidismo) Diabetes mellitus insulina-resistente Miastenia gravis Pnfigo vulgar Anemia perniciosa

Introduccin Los procesos inmunitarios son utilizados por el organismo para defenderse de las agresiones por agentes infecciosos. No obstante, en ciertos casos, el organismo reacciona de una forma inapropiada o excesiva de manera que se pueden ocasionar diversos tipos de dao tisular. Estas situaciones, que conocemos como hipersensibilidad, pueden tener aspectos positivos o negativos al poder causar ellos mismos la enfermedad. La respuesta del organismo para producir una reaccin de hipersensibilidad depende del agente patgeno y del terreno gentico del hospedador que responder de una u otra forma al agente causal. Segn la clasificacin de Coombs y Gell de 1963, existen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad: Tipos I-IV. (Tabla 20.1). La hipersensibilidad tipo I se trata en el prximo captulo. Tambin ha sido definido un Tipo V denominado hipersensibilidad estimuladora, mediada por anticuerpos anti-receptor que en lugar de destruir la clula produce su estimulacin. En cada uno de los tipos de hipersensibilidad participan de forma secuencial diferentes tipos de clulas y mediadores solubles. Las caractersticas ms relevantes de cada tipo de hipersensibilidad se resumen a continuacin y se esquematizan en la Tabla 20-1. Hipersensibilidad tipo II. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son mediadas por anticuerpos tipo IgG o IgM. Estos anticuerpos pueden haberse producido como consecuencia de una respuesta inmunitaria normal y reconocer elementos no propios (como en el caso de inmunizacin reiterada con antgenos extraos o en enfermedades infecciosas agudas o crnicas), o por el contrario pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes propios del organismo.

Las reacciones de tipo II son reacciones mediadas por la interaccin de antgenos presentes en la superficie de diferentes clulas con anticuerpos de tipo IgG e IgM preformados y que reconocen el tejido en cuestin. El dao celular resulta de la posterior activacin de la cascada del sistema complemento o su interaccin con clulas efectoras a travs de su fraccin Fc. Los receptores para la fraccin Fc de la IgG se encuentran presentes en clulas fagocticas (neutrfilos, macrfagos), clulas NK y plaquetas. La activacin de estos receptores causa la liberacin de proteasas y radicales libres de las clulas fagocticas, el proceso de citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC) mediado por los linfocitos NK y la liberacin de histamina y sustancias vasoactivas por las plaquetas. Adems la activacin del sistema del complemento origina el depsito de las fracciones C3b y C3bi en la membrana celular. Tanto las clulas fagocticas como las NK poseen receptores para estos fragmentos (CR1 y CR3) lo que favorecer su unin a la clula diana y su subsecuente destruccin. Los ejemplos ms claros de hipersensibilidad de tipo II lo constituyen las reacciones hemolticas. En determinadas circunstancias existen anticuerpos preformados que pueden reaccionar con antgenos de membrana del eritrocito y ocasionar su destruccin. Tal es el caso de las reacciones contra antgenos de grupos sanguneos y que pueden dar lugar a dos cuadros clnicos de gran importancia: Las reacciones post-transfusionales y la eritroblastosis fetal. Entre los diferentes sistemas de grupos sanguneos existentes, los sistemas AB0 y Rh son los ms importantes. Casi todos los individuos poseen anticuerpos tipo IgM contra los antgenos del sistema de grupos sanguneos AB0 que ese individuo no posee. En el caso de la eritroblastosis fetal son los anticuerpos contra determinantes del sistema Rh los responsables del dao ocasionado. Estos anticuerpos anti-Rh (D) no existen de forma espontnea en los individuos Rh (-), pero se sintetizan en los casos en los que haya habido un contacto previo (Figura 20.l). En el momento del parto suelen pasar glbulos rojos portadores de antgenos Rh(+) del feto a la madre. Como consecuencia, en sta se puede producir una sensibilizacin de sus linfocitos que en un contacto subsiguiente sintetizarn anticuerpos tipo IgG. En un embarazo posterior, al permanecer las clulas sensibilizadas en la madre, se estn produciendo anticuerpos anti Rh D (+) que pasan de la madre al feto y reaccionan frente a los glbulos rojos de ste, llegando a la destruccin de los mismos. Esto produce una bilirrubinemia muy intensa que si no es tratada pronto, puede costar la vida al feto. Para prevenir este fenmeno, actualmente existe un tratamiento especfico que consiste en inyectar a la madre, despus del parto, inmunoglobulinas IgG anti Rh D (+) que reaccionan con los determinantes Rh D (+) de los glbulos rojos fetales que han pasado a la circulacin materna, con lo cual se evita la inmunizacin de la madre por algn mecanismo no muy bien conocido todava, pero en el cual podra intervenir la accin supresora especfica de la IgG inyectada. hipersensibilidad tipo III Las reacciones de hipersensibilidad tipo III se producen por la existencia de inmunocomplejos circulantes que al depositarse en los tejidos causan la activacin de los fagocitos y el subsecuente dao tisular. Los inmunocomplejos formados por la unin del anticuerpo y el antgeno pueden ser patgenos segn sus caractersticas fsico-qumicas (Figura 20.2). As dependiendo de su tamao sern eliminados por la orina si son de pequeo tamao o captados por los fagocitos si son de gran tamao. Por el contrario los de tamao intermedio pueden depositarse en los tejidos y causar lesiones. Otros factores como la carga tambin son determinantes para su efecto patolgico. Los inmunocomplejos circularn por la sangre y se podrn localizar en diferentes tejidos del organismo, como articulaciones, vasos sanguneos, rin, etc. En la mayora de los casos los inmunocomplejos se forman como consecuencia de:

1. 2.

Post-estreptoccica, o persistentes como la hepatitis vrica tipo B o C. Exposicin e inhalacin persistente de agentes ambientales como hongos (pulmn del granjero) o protenas animales (enfermedad del cuidador de aves) 3. O bien como consecuencia de la presencia mantenida de altos niveles de autoanticuerpos en algunas enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistmico o artritis reumatoide.La unin de los anticuerpos tipo IgG a los enfermedades infecciosas agudas como la glomerulonefritis antgenos solubles en el organismo causa el dao tisular por diferentes mecanismos. En primer lugar pueden inducir la activacin de la cascada del complemento y la produccin de C3a y C5a que atrae PMN al sitio inflamatorio lo que ocasiona un rico infiltrado de neutrfilos. La activacin de estos y la liberacin de enzimas lisosomales causa dao tisular. Asimismo son atrados al foco inflamatorio mastocitos y clulas cebadas que liberan histamina incrementando la permeabilidad vascular. Hipersensibilidad de tipo IV La reaccin de hipersensibilidad retardada juega un papel importante contra agentes patgenos intracelulares (por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Brucella mellitensis, Candida albicans, Pneumocytis carinii). Sin embargo, tambin tiene aspectos nocivos y a veces las lesiones tisulares causadas por la hipersensibilidad retardada son tan extensas que comprometen gravemente al organismo. La reaccin de hipersensibilidad tipo IV se caracteriza por la llegada al foco inflamatorio de un gran nmero de clulas no especficas de antgeno con predominio de los fagocitos mononucleares. El desarrollo de una reaccin de hipersensibilidad retardada requiere un perodo de sensibilizacin de 1 a 2 semanas tras el primer contacto con el antgeno. Durante este perodo, los linfocitos Th1 son activados por el antgeno presentado junto con las molculas de clase II del MHC en una clula presentadora de antgeno y se expanden clonalmente. Tras un segundo contacto con el antgeno, se inicia la fase efectora de la respuesta. En general requiere unas 24 horas para que la reaccin sea evidente y el mximo se produce entre 48 y 72 horas. Al cabo de unas horas de la inyeccin del antgeno, alrededor de las venas post-capilares se acumulan los neutrfilos. Al cabo de 12 horas, el lugar de inyeccin del antgeno aparece infiltrado por linfocitos T y monocitos con una distribucin perivascular. Las clulas endoteliales se hinchan y dejan pasar macromolculas del plasma. El fibringeno presente en el espacio intersticial se deposita en forma de fibrina y junto con los monocitos y linfocitos T extravasados causan la hinchazn y endurecimiento del tejido (granuloma). Las clulas que actan como presentadoras de antgeno son clulas de Langerhans, macrfagos y clulas endoteliales. En la hipersensibilidad retardada, al contrario de los que sucede en la hipersensibilidad inmediata, intervienen las citocinas segregadas por los linfocitos Th1 (Figura 20.3). La IL-2 actuando de forma autocrina aumenta la poblacin de clulas Th1. Adems, se produce IFN-g que acta sobre los fagocitos mononucleares activndolos y atrayndolos al lugar de la inflamacin. La IL-3 y el GM-CSF pueden inducir a nivel local una proliferacin de los macrfagos. Adems, los macrfagos activados producen a su vez M-CSF, GM-CSF y TGF-b que estimulan de forma autocrina su propia proliferacin. Sobre las clulas endoteliales vasculares actan el IFN-g y la linfotoxina, as como el TNF-a y la IL-1, ambas producidas por macrfagos, induciendo una serie de modificaciones que facilitan la salida del lecho vascular de los neutrfilos y monocitos.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. ANAFILAXIA

INTRODUCCIN

A lo largo del desarrollo evolutivo de los seres vivos se han producido una serie de cambios en el sistema inmune que han permitido un reconocimiento especfico del antgeno fundamental en la defensa contra los microorganismos patgenos o extraos. La alteracin de este sistema tan especfico puede originar patologas que, dependiendo de la naturaleza del individuo, pueden tener distinta potencialidad patognica. Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas ms inquietantes de las alteraciones de la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune sistmica rpida y muchas veces devastadora. Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, pero en la prctica mdica nos vamos a encontrar, generalmente, con formas combinadas. Los cuatro tipos bsicos se basan en la clasificacin de Coombs y Gell de 1963 (modificada en 1975).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica

Tambin denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafilctica, inmediata o dependiente de reaginas). Son las reacciones alrgicas de tipo I segn la clasificacin de Gell y Coombs. Constituyen reacciones inflamatorias de instauracin inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberacin masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basfilos y mastocitos, como consecuencia de la unin, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antgenos, en la membrana de dichas clulas. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clnicas, las cuales, segn la va de acceso y el grado de difusin intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilcticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Son procesos con una alta

incidencia, llegando a afectar hasta al 20 por ciento de la poblacin caucsica en algn momento de su vida. En la actualidad, la mayora de los autores utilizan el trmino alergia (reactividad alterada) para designar los procesos patolgicos causados por una respuesta inmune frente a antgenos inocuos para la mayora de la poblacin. Atopia es un trmino acuado en los aos veinte para describir la asociacin familiar, y por tanto una base gentica en la tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la exposicin a ciertas sustancias antignicas. De ah la denominacin de alergia atpica o enfermedades atpicas para referirse a estos procesos. Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza haptnica (por ej: la penicilina) que al unirse a una protena portadora se convierten en material inmunognico Existen tres tipos de alergenos segn la va de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestin (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). Forman parte de la composicin del material particulado de la atmsfera normal, destacando el polen, los productos orgnicos de origen animal, las partculas fecales de caros microscpicos, las esporas fngicas y los productos industriales. Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas complejas. El aislamiento y la identificacin bioqumica del componente que acta como alergeno es de gran importancia para lograr la mxima fiabilidad en la estandarizacin de los preparados que se usan en las pruebas diagnosticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante. El hecho de que acten como alergenos no depende de propiedades intrnsecas que los distinga de los restantes antgenos convencionales (sustancia extraa al organismo), sino de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE contra ellos. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc a receptores de la membrana de los basfilos y mastocitos de los distintos rganos (sensibilizacin), donde pueden permanecer durante semanas. Cuando se produce un nuevo contacto con el alergeno, su unin a dos o ms molculas de IgE fijadas desencadena la desgranulacin brusca de esas clulas y la aparicin inmediata de las manifestaciones clnicas; dicha reaccin inmediata, adems, puede ir seguida de una reaccin de fase tarda, que aparece unas horas despus.

Anaphylactic sensitization to aeroantigen during respiratory virus infection. O'Donnell DR, Openshaw PJ. Clin Exp Allergy 1998 Dec;28(12):1501-8

Las infecciones producidas por virus exacerban las crisis asmticas y pueden precipitarlas. Aunque se conoce desde hace tiempo esta asociacin, la falta de modelos animales adecuados ha impedido el estudio detallado de esta relacin. Los autores del artculo

investigaron los efectos que la infeccin por el virus sincitial respiratorio (VSR) y la influenza A puede producir en ratones normales sensibilizados con un aeroalergeno como la ovoalbmina inhalada. Ambos virus causaron, posteriormente, una enfermedad transitoria. La inhalacin de ovoalbmina no indujo anticuerpos especficos, a menos que los ratones se infectaran en el momento de la nebulizacin. En aquellos ratones con exposicin epidrmica a ovoalbmina no se desencadenaron respuestas asmticas, pero se originaron alteraciones sistmicas agudas cuando la exposicin pulmonar haba tenido lugar durante la infeccin viral. En los ratones que tuvieron una respuesta sistmica a la ovoalbmina cutnea se aisl IgG1 plasmtica especfica, la cual no se hall en los dems. Los aislados del bazo de los animales expuestos mostraron citoquinas (IL-4) intracelulares debido a la exposicin viral. Las clulas TCD8+ aumentaron la produccin de -interfern en la infeccin por el virus de la influenza. Ambos virus produjeron reacciones anafilcticas. Estos resultados muestran que la infeccin por virus respiratorios potencia la respuesta inmune humoral y celular frente a los aeroantgenos y propone un modelo experimental para la continuacin del estudio de esta respuesta.

Latex: a complex allergy. Ferreira MB, Carlos AG. Allerg Immunol 1999 Jan;31(1):18-21

La alergia a los productos que contienen ltex es un problema creciente en los servicios pblicos de sanidad, surgiendo, sobre todo, en los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos, que requieren monitorizacin invasiva y en los pacientes que precisan intervenciones quirrgicas. Los autores del artculo han procurado revisar los aspectos ms importantes de la alergia al ltex que debieran ser conocidos por los profesionales de la salud. Los autores afirman que el ltex presenta dos alergenos mayores, el Hev b1 y el Hev b8. Al parecer, el ltex tiene una hiperreactividad cruzada con ciertos alimentos, frutas exticas y algunos aeroalergenos, como el polen. La poblacin susceptible est conformada por los profesionales de la industria del ltex, los trabajadores sanitarios, los pacientes que van a requerir cualquier clase de manejo quirrgico, los ingresados en las unidades de cuidados intensivos, los nios con espina bfida y las anomalas urolgicas severas. Los signos clnicos entran dentro del grupo de hipersensibilidad tipo I, como la urticaria, el angioedema y el shock anafilctico. El diagnstico se basa en la deteccin de la IgE especfica, tests de provocacin y tests intradrmicos. La profilaxis se basa en la suspensin de todas las sustancias sospechosas de producir la reaccin y que puedan contener ltex, reemplazando los guantes de exploracin con vinilo y evitando las comidas que puedan tener una reactividad cruzada con el ltex.

Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotxicos

So procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una clula diana, fijan complemento y la lisan (anticuerpos citotxicos o citoestimulantes). Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcticos (como el C5a) que provocan la infiltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemoltica del recin nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. El denominado rechazo hiperagudo se produce en las primeras 24-48 horas despus del trasplante o, incluso, en la misma mesa de operaciones. En el caso concreto del trasplante renal, el examen anatomopatolgico del rgano muestra una vasculitis aguda necrosante, con microtrombosis y necrosis cortical. La reaccin debe sospecharse en caso de anuria brusca y dolor abdominal focalizado a las pocas horas de la intervencin. La ausencia de perfusin en las exploraciones isotpicas aconseja la revisin quirrgica y, en caso de confirmarse el diagnstico, debe efectuarse la trasplantectoma. Si no se adopta esta conducta o el diagnstico es tardo, aparecen fiebre elevada, elevacin de la LDH srica, mal estado general e, incluso, coagulacin intravascular.

A Clinical relevance of in vitro propagation of activated lymphocytes from endomyocardial biopsy samples of pediatric heart transplant recipients. Webber SA, Bentlejewski C, Park A, Fricker FJ, Griffith C, Boyle GJ, Miller SA, Pham S, Murali S, Griffith BP, Duquesnoy R, Zeevi. Pediatr Transplant 1998;2(3):200-5

Los linfocitos T activados pueden ser cultivados "in vivo" de las muestras procedentes de injertos cardiacos, incluso en la ausencia de signos histolgicos de rechazo. Los autores del artculo han investigado la relevancia clnica que el crecimiento del cultivo linfocitario tiene en los nios que van a recibir un transplante de corazn, ya que estos linfocitos son los promotores de la respuesta con anticuerpos linfocitotxicos circulantes preformados. Especficamente, desean determinar si: (1) el crecimiento positivo de linfocitos en las biopsias puede, en ausencia de rechazo significativo, identificar a un paciente de riesgo aumentado para el desarrollo de rechazo agudo; (2) la reduccin de dosis de corticosteroides, con presencia de crecimiento de linfocitos, tiene un alto riesgo de rechazo; y (3) la presencia de crecimiento linfocitario durante el rechazo agudo predice la respuesta al tratamiento. Se realizaron cultivos de 789 muestras miocrdicas consecutivas, procedentes de 65 nios receptores de un corazn trasplantado, en medios que contenan 30 U/ml de IL-2 recombinante. Los linfocitos T se cultivaron en el 16 por ciento de las muestras miocrdicas con bajo grado de rechazo y en el 34 por ciento de las muestras que tuvieron un grado mayor de rechazo. Las muestras obtenidas en los receptores que haban sido transplantados haca menos de 180 das tenan una poblacin de linfocitos mayor que las biopsias obtenidas ms tarde para cualquier grado de rechazo dado. El crecimiento de linfocitos era comparable entre pacientes tratados con ciclosporina o tacrolimus. De los 227 casos sin rechazo, se obtuvo una muestra cada 12 semanas. Los cultivos de linfocitos fueron positivos en el 21 por ciento (47 de las 227), y en el 40 por ciento de los casos de rechazo agudo (grado 2-4). Al contrario, de 180 biopsias sin crecimiento, slo un 16 por ciento mostr rechazo en la siguiente biopsia. Cuando una biopsia se realiz dentro de las

12 semanas de supresin del corticoide, el rechazo del injerto se observ en el 30 por ciento de los casos donde la muestra demostr crecimiento y en un 11 por ciento de los casos cuando no hizo (p<0.29). La presencia de crecimiento asociaciado al rechazo fue predictiva de una evolucin favorable del rechazo siguiendo la terapia con corticosteroides intravenosos a dosis altas (rechazo persistente en el 66 por ciento de los casos con crecimiento positivo, frente al 31 por ciento de los casos sin crecimiento). As, el crecimiento de linfocitos se asocia fuertemente a un alto grado de rechazo y con un tiempo de transplante menor. El crecimiento linfoctico en ausencia de rechazo predice un alto riesgo de rechazo dentro de las siguientes 12 semanas. El crecimiento en asociacin con rechazo agudo predice una alta probabilidad de persistencia de rechazo del tratamiento con corticosteroides a dosis altas.

Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos

Se produce por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como el hgado, donde son fagocitados por los monocitos/macrfagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. Los anticuerpos, que desempean una funcin muy importante en la defensa y proteccin frente a agentes infecciosos o de otra naturaleza, tambin pueden ser responsables de lesiones orgnicas o alteraciones funcionales al reaccionar con antgenos presentes en el organismo. Los mecanismos por los que esto ocurre son muy variados, con frecuencia complejos, y no difieren esencialmente de los que entran en juego en la defensa inmunolgica. En todo caso, puesto que la accin perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unin con el antgeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenmenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominacin de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideracin las reacciones de mecanismo anafilctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Previamente ya hemos definido la estructura de los inmunocomplejos. Su mecanismo fisiopatolgico deriva de: 1. La interferencia fsica (por ejemplo, en la alveolitis alrgica extrnseca) 2. La inflamacin en el sitio de formacin o de depsito de los inmunocomplejos, a cuya produccin contribuye de manera decisiva la activacin del sistema del complemento, junto con la del endotelio vascular, muchas veces implicado en forma inmediata.

3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectacin estructural de las clulas. Puede ser por un mecanismo celular dependiente de anticuerpos (ADCC), que implica la activacin de clulas killer, o bien por lisis mediada por complemento. 4. La opsonizacin, por el anticuerpo slo o por fijacin, mediada por anticuerpos, de los primeros componentes del complemento. Es importante sobre todo la fijacin de fragmentos de C3, que ejercen un estmulo poderoso sobre la fagocitosis de las clulas opsonizadas, gracias a la abundancia y afinidad de receptores celulares para dichos fragmentos. La destruccin inmune de elementos formes de la sangre (hemates, leucocitos, plaquetas) se lleva a cabo principalmente por este mecanismo. 5. La alteracin funcional (estimulacin, inhibicin o bloqueo de funciones y actividades normales de las clulas), sin lesin orgnica ni destruccin celular evidente. (Ejemplos: un anticuerpo especfico para el receptor de la hormona tiroestimulante (TSH) de las clulas tiroideas suplanta a la hormona hipofisaria, sin estar sometido a los mecanismos de control retrgrado de sta, y es responsable del aumento de secrecin hormonal en la tirotoxicosis; la diabetes insulinorresistente de la acantosis nigricans se debe al bloqueo del receptor para la insulina por un anticuerpo contra dicho receptor; en la anemia perniciosa, los anticuerpos contra el factor intrnseco gstrico impiden la conjugacin de ste con la vitamina B12 o interfieren en la absorcin intestinal del conjugado, agravando los efectos de la ya deficiente produccin de factor intrnseco causada por la atrofia de la mucosa gstrica).

Pathogenesis of lupus nephritis: a review. McLigeyo SO. East Afr Med J 1998 Nov;75(11):628-31

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune, producida por complejos antgeno-anticuerpo, generalmente multisistmica. El curso de la enfermedad puede ser agudo, subagudo o crnico. Una de las causas ms frecuente de mortalidad por LES es la lesin renal. El autor del artculo lleva a cabo una revisin de la patognesis del LES como enfermedad sistmica derivado de la polmica surgida por la deteccin de varios autoantgenos primarios nucleares como origen de la enfermedad autoinmune. Contrariamente a la creencia generalizada de que el origen de la enfermedad radicaba en la formacin de complejos DNA-AntiDNA, se han producido ciertos hallazgos que podran indicar que el antgeno podra ser el factor C1q del complemento o los nucleosomas. El autor del artculo revisa la actividad fisiopatolgica de los nucleosomas y los anticuerpos antinucleosoma en el desarrollo de la nefritis lpica, llegando a la conclusin de la posible relacin de estos complejos en la evolucin e inicio de la nefritis lpica.

Role of hyperbaric oxygenation in mechanisms correcting the immunological reactivity in endotoxic shock and serum sickness. D'iachkova SIa, Mal'tseva LD. Anesteziol Reanimatol 1999 Jan-Feb;(1):56-8

Las reacciones de hiperreactividad pueden estar involucradas en la gnesis del shock endotxico, fenmeno final caracterstico de la sepsis. El paciente sptico se caracteriza por una afectacin multisistmica con alteracin de la vasomotilidad y permeabilidad vascular, que puede originar un bajo gasto con la consiguiente isquemia orgnica por el aporte inadecuado de oxgeno y por lesin directa tisular producida por las endotoxinas, que pueden activar diversos mecanismos de hiperreactividad. Uno de los rganos ms perfundido del organismo, el rin, puede tener afectada la ultrafiltracin y aumentar la prdida de protenas por lesin renal, originando la proteinuria. Los autores del artculo han demostrado que la administracin de oxgeno hiperbrico (a 3.0 atm durante 60 minutos) en ratones afectos por shock endotxico consigue una mejora de la funcin renal debido a la estimulacin de la formacin de complejos inmunes no patolgicos, que no atrapan el complemento sin daar al rin, facilitando la ultrafiltracin renal y reduciendo la proteinuria. La oxigenacin hiperbrica, concluyen los autores, estimula la inmunidad en el shock endotxico mediante la activacin de la inmunidad humoral y la respuesta inmune especfica.

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada

Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la reaccin de Mantoux. Tras la administracin de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reaccin a las 48-72 horas como una induracin en el rea de inyeccin; se considera positiva si el dimetro es mayor de 9 milmetros. Ejemplos de patologa por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes (no confundir con el hiperagudo), los granulomas y la hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activacin de macrfagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antgeno en asociacin con las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las clulas presentadoras del antgeno (APC). En esta reaccin, tambin denominada hipersensibilidad de tipo IV segn la clasificacin de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias (o reacciones de hipersensibilidad tipos I, II y III, segn Gell y Coombs). Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en comn el hecho de estar iniciadas por una reaccin inmunolgica contra un antgeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulacin antignica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antgeno). Dependiendo de la naturaleza fisicoqumica y la concentracin del antgeno (soluble o particulado), el grupo haptnico implicado, la puerta de entrada del individuo y de la localizacin de la respuesta inmune provocada (especfica o

no) y de las otras clulas participantes (adems de los linfocitos T), la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas: 1. Hipersensibilidad retardada frente a antgenos solubles. En general, cuando se efectan pruebas cutneas (vase ms adelante) con antgenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), se manifiestan reacciones de hipersensibilidad retardada. stas se denominan tambin, por razones histricas, "hipersensibilidad de tipo tuberculnico" y su paradigma lo representa la prueba de Mantoux o reaccin de la tuberculina. 2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. La inmunidad celular es el principal factor de resistencia de un individuo frente a infecciones por agentes de crecimiento intracelular como micobacterias, hongos, virus y protozoos. 3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a frmacos en otros rganos. En las dermatitis por contacto, la reaccin de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto qumico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a protenas epidrmicas, acta como un inmungeno efectivo. Cuando, tiempo despus, se realiza una prueba cutnea con el hapteno (prueba del parche), se forma de nuevo el conjugado inmunognico y se desarrolla una hipersensibilidad retardada que es discretamente distinta a la descrita en el caso de la tuberculina. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con frmacos administrados por otras vas, desencadenndose lesiones de hipersensibilidad en rganos como riones, pulmones e hgado. Por ejemplo, ciertos frmacos pueden causar hepatitis alrgicas especficas y, en ocasiones, desarrollar una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte. 4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrfagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. Como secuela de esta reaccin los fibroblastos producen colgeno que sirve para "emparedar" virtualmente el agente perjudicial. En determinadas situaciones, esta forma de respuesta es beneficiosa para el individuo. No todos los agentes que provocan granulomas lo hacen a travs de procesos inmunolgicos, aunque la gran mayora (antgenos microbianos inhalados, ciertos metales, agentes infecciosos intracelulares) los inducen mediante mecanismos inmunolgicos especficos. La formacin de granulomas es tambin un hecho constante en enfermedades sin agente etiolgico definido como, por ejemplo, la sarcoidosis. 5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de clulas vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destruccin y el rechazo del injerto. De alguna forma, las reacciones de homoinjerto son, en esencia, una forma de respuesta de hipersensibilidad retardada.

The immune response to Haemophilus ducreyi resembles a delayed-type hypersensitivity reaction throughout experimental infection of human subjects. Palmer KL, Schnizlein-Bick

CT, Orazi A, John K, Chen CY, Hood AF, Spinola SM. J Infect Dis 1998 Dec;178(6):168897

La respuesta inmune al Haemophilus ducreyi recuerda a una reaccin de hipersensibilidad retardada, segn afirman los autores del artculo. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son caractersticas de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, proponindose la reaccin de Mantoux como el paradigma de esta reaccin. En este estudio se ha intentado demostrar experimentalmente que existe un cierto parecido entre la respuesta inmune que el Haemophilus ducreyi despierta en el organismo y la reaccin de hipersensibilidad tipo IV de Coombs. Los autores biopsiaron (uno a cuatro das despus de inocular de forma experimental) la piel de los pacientes que haban desarrollado una lesin pustulosa. Las ppulas y pstulas contenan un infiltrado celular con abundancia de clulas T (TCD45RO y TCD4) en el linaje alfa y beta. Aunque los pacientes no tenan historia previa de formacin de chancro, su respuesta inmune recordaba a las reacciones de hipersensibilidad retardada que ocurren a las 24 horas de la inoculacin y que persisten a lo largo de la evolucin clnica.

Modification of LC phenotype and suppression of contact hypersensitivity response by stress. Hosoi J, Tsuchiya T, Denda M, Ashida Y, Takashima A, Granstein RD, Koyama J. J Cutan Med Surg 1998 Oct;3(2):79-84

Se cree que el estrs exacerba un gran nmero de enfermedades, siendo alteraciones dermatolgicas en un alto porcentaje. Las clulas epidrmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel. Los autores del artculo han llevado a cabo un estudio sobre los efectos del estrs en una poblacin de ratones, inmovilizndolos o aumentando la densidad de poblacin dentro de la jaula. Tambin se valor la suprarrenalectoma. Se llevaron a cabo tcnicas de tincin para la deteccin de molculas I-A (pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad tipo II) analizando los resultados con un microscopio de barrido lser. La reaccin de hipersensibilidad de contacto al 2,4,6-trinitroclorobenzeno se valor en los pabellones auriculares de los roedores. Se observ que la densidad celular, la intensidad de la expresin de I-A y el nmero de dendritas neuronales disminuan a medida que aumentaba la poblacin. A los ratones a los que les fue suprimida la funcin suprarrenal, se les pas el suero de los ratones que estaban siendo sometidos a un mayor estrs y se observ una supresin de la hipersensibilidad de contacto. Los autores afirman que el estrs afecta al sistema inmune jugando un interesante papel los derivados adrenrgicos.

ANAFILAXIA

Es una reaccin sistmica, a menudo de carcter explosivo, debida a la liberacin masiva de mediadores inflamatorios (principalmente histamina y leucotrienos SRS-A) por los basfilos y mastocitos de los distintos territorios tisulares, que provoca la aparicin brusca de manifestaciones clnicas en el rbol respiratorio, el sistema cardiovascular, la piel y el tracto digestivo, con broncoespasmo, hipotensin arterial, urticaria-angioedema, vmitos y diarrea, en su forma clnica completa. Por lo general, se debe a un mecanismo mediado por anticuerpos IgE, como ya se ha mencionado previamente, y se desencadena tras la exposicin al alergeno por va parenteral u oral. Los alergenos pueden ser diversos. As, pueden ser alergenos los frmacos inoculados (como la penicilina, una de las causas ms frecuentes), alimentos (pescados, moluscos, crustceos, huevos, chocolate, frutos secos), aditivos alimentarios (tartracinas y sulfitos), venenos de las picaduras de insectos, hormonas, protenas o los propios extractos alergnicos usados para las pruebas cutneas o inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alrgicos. Hay sustancias que pueden causar reacciones anafilcticas por un mecanismo independiente de los anticuerpos IgE, hablndose de reacciones anafilactoides. El ejercicio fsico puede tambin, en ciertas circunstancias e individuos, causar una reaccin anafilctica. Finalmente, en numerosos casos no es posible demostrar una causa desencadenante (anafilaxia "idioptica"). Los sntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min) tras la exposicin al alergeno o agente desencadenante. El paciente nota prurito, malestar general profundo, angustia, rinitis y conjuntivitis, opresin torcica, vmitos y diarrea. Los sntomas pueden progresar y aparecer edema larngeo, broncoespasmo e hipotensin. Excepcionalmente, puede aparecer hipotensin grave como sntoma aislado e, incluso, un infarto de miocardio, como grave complicacin en el curso de la reaccin. El diagnstico es absolutamente clnico, establecindose a veces cuando los sntomas ya remiten. Ningn dato de laboratorio que pueda obtenerse de forma rpida es especfico de anafilaxia. La determinacin de histamina, triptasa y prostaglandina D2 (PGD2) puede usarse cuando se desea valorar el diagnstico de forma retrospectiva; por otro lado, se trata de pruebas no sistemticas. Cuando junto a la hipotensin hay otras manifestaciones, no se plantean problemas diagnsticos, sobre todo si existe un antecedente inmediato de administracin de un frmaco u otra forma de exposicin a un alergeno u otro tipo de agente desencadenante sospechoso. Cuando aparece hipotensin como manifestacin aislada, se plantean problemas de diagnstico diferencial con cualquier otra circunstancia capaz de originar una hipotensin brusca. Se trata de un cuadro potencialmente muy grave que, si no se trata de inmediato de forma apropiada, puede causar la muerte del paciente. Cuando el causante es un medicamento o picadura de insecto, la absorcin del alergeno puede retrasarse mediante la aplicacin de un torniquete y la administracin de adrenalina, que puede repetirse. En determinadas circunstancias, si la oxigenacin no es adecuada, puede requerirse la intubacin. Para restaurar la presin arterial se administrar suero salino isotnico o solucin de coloides. Puede ser necesaria la dopamina en perfusin para mantener la presin arterial. Aunque los glucocorticoidesy antihistamnicos no actan de forma inmediata, pueden prevenir el curso de los sntomas en las horas siguientes. Si la reaccin fue intensa, el paciente puede necesitar monitorizacin durante 24 h. Una vez superado el

episodio, no persiste secuela alguna, excepto en pacientes de edad avanzada, en los que pueden aparecer complicaciones cardiovasculares o renales despus de la reaccin anafilctica.