HEMOSTAZA

FIZIOLOGIA HEMOSTAZEI
Interaciune complex a proceselor care asigur circulaia sngelui n sistemul vascular. Rolul de formare a cheagului pentru a preveni pierderea sngelui n cazul leziunilor vasculare.

Activitatea hemostazei:
Integritatea sistemului vascular Numr plachete+ funcia plachetar Factorii plasmatici ai coagulrii Dup formarea cheagului intervine sistemul fibrinolizei pentru dizolvarea lui. Aceste sisteme sunt meninute n echilibru de sistem de enzime litice i inhibitori.

 Hemostaza primar este primul mecanism care intervine n cazul unei leziuni vasculare pentru etanarea peretelui vascular. Este asigurat de interaciunea dintre endoteliu, structurile subendoteliale i plachete.

Hemostaza secundar este declanat de activarea sistemului de coagulare, al crui rezultat final este formarea fibrinei. Este asigurat de factorii plasmatici de coagulare.

 Pentru a preveni creterea excesiv a cheagului de trombocite i fibrin i extinderea ulterioar a cheagului sub aciunea factorilor activai de coagulare, are loc legarea factorilor de ctre inhibitori. Dizolvarea cheagului de fibrin = rezultatul final al fibrinolizei, realizat prin activarea plasminei. Dispariia cheagului permite reluarea circulaiei sanguine n vasul complet refcut.

Cauze de sngerare
1. 2. 3. 4. 4 componente ale hemostazei: Peretele vascular Numrul i funcia trombocitelor Sistemul factorilor de coagulare plasmatici Sistemul fibrinolizei

Hemostaza primar
1. Endoteliul vascular 2. Subendoteliul 3. Funcia plachetar

ENDOTELIUL VASCULAR
Vasele sanguine-cptuite cu endoteliu. Cel. endoteliale- rol esenial n prevenirea formrii trombilor; barier ntre trombocitele circulante i esutul conjunctiv subendotelial cu mare capacitate trombogen. Cel. endoteliale- implicate activ n controlul fluxului sanguin, agregrii plachetare i cascadei coagulrii.

Cel. endoteliale
Sursa primar de oxid nitric i prostaciclin, ambele importante n relaxarea fibrelor musculare netede i dilatarea vascular. Leziunile suprafeei cel. endoteliale: contracia fmn + vasospasm = declaneaz formarea trombului.

Factori celule endoteliale

Procoagulant Contracia vascular Sinteza factori cu rol coagulant
Anticoagulant Inhib plachetele Oxid nitric PC ADP-ase Inh form cheagului/liza Heparan Trombomodulin Inh fact tisular Activator plasminogen

Factor VIII HMW vWF Fibronectin Exprim atg de activare PSelectin (GMP 140)

 Leziunile cel. endoteliale stimuleaz activarea plachetar. Factorul von Willebrand (vWF) = cofactor esenial pentru adeziunea plachetar; se leag de factorul VIIIC= complex molecular. Atg de activare P-selectina = prezent n granulele alfa din plachete; rol: stimuleaz ataarea monocitelor i granulocitelor la nivelul leziunii vasculare.

 Cel. endoteliale normale adiacente leziunii vasculare : rol important n limitarea formrii cheagului. n prezena trombinei, crete eliberarea PC de ctre cel endoteliale normale > inhibarea activrii i agregrii plachetare. Sursa primar de activator al plasminogenului tisular =principala enzim fibrinolitic.

Subendoteliu
Leziune vascular/ detaare endoteliu> contactul constituenilor sanguini cu subendoteliul : acumularea trombocitelor (adeziune). Eliberarea tromboplastinei tisulare.

Funcia plachetar
Plachetele (trombocitele) : fragmente de citoplasm de MK eliberate la nivelul MO. Disc alungit :2-4 microni, volum 5-12 fl. Durata de via n sngele periferic 9-10 zile. Lipsa nucleului; citoplasma conine: mitocondrii metabolism aerob glicogen depozit glicoliza anaerob granule specifice rol n coagulare

 1. Contactul cu esutul subendotelial activeaz trombocitele cu: schimbarea imediat a formei, extensia pseudopodelor i aderarea la suprafaa esutului conjunctiv. Reacie de eliberare a coninutului granulelor trombocitare activarea altor trombocite.

 vWF = cofactor esenial pentru aderarea i legarea .conjunctiv la trombocit prin intermediul receptorilor plachetari de suprafa GPIb i GPIIb/Iia>>modificarea conformaiei receptorului GPIIb/IIIa i agregarea rapid a trombocitelor la suprafaa acestuia. Aceast prim faz : reversibil. GPIIb/IIIa are rol i de receptor pentru fibrinogen.

 2. Degranularea i eliberarea: ADP din granule dense FP4 +-tromboglobulin +P-selectin din granule alpha Generarea TXA2 i trombinei

 ADP TXA2 Trombina reprezint un stimul puternic pentru activarea ulterioar a trombocitelor i agregarea lor.

Substane eliberate din trombocite

1. Substane cu proprieti agregante: ADP, Ca2+, Fbg, TXA2. 2.Substane ce influeneaz coagularea plasmatic: FV, Fbg, FP3. 3. Substane ce reduc permeabilitatea vascular: enzime lizozomale (catepsina, colagenaza, proelastaza) 4. Substane ce susin tonusul vascular: serotonina, TXA2.

 Eliberarea ADP- reglat de: 1. TXA2 +; produs n tr pornind de la ac.arahidonic 2. Prostaciclin (PGI2) -; produs n cel.endoteliale pornind de la ac.arahidonic Ac acetilsalicilic inhib sinteza TXA2, inhib agregarea trombocitar.

 Cel. endoteliale elibereaz PGI2 i previn agregarea tr dincolo de sediul leziunii vasculare, extinderea formrii cheagului. La nivelul leziunii vasculare cheagul plachetar se formeaz datorit eliberrii TXA2. PG I2 i TXA2 asigur hemostaza la nivelul leziunii vasculare i previn extinderea trombozei.

 Trombocitele agregate expun pe suprafaa lor FP3 la care ader factorii de coagulare>>activare factori de coagulare>>formarea fibrinei care stabilizeaz cheagul. Cheagul trombocitar se formeaz n cteva secunde din momentul lezrii vasculare i n acelai timp FP3 devine accesibil la nivelul suprafeei trombocitelor. Pe FP3 se leag FIX, VIIIC, ulterior V, X, XI.

 Hemostaza primar este independent de sistemul coagulrii, condiie primar pentru activarea factorilor de coagulare; Mecanisme: Eliberarea tromboplastinei tisulare din peretele vasculare lezat, care activeaz sistemul extrinsec al coagulrii Activarea F XII de ctre colagen Activarea F X de ctre trombocitele activate

 Expunerea pe suprafaa tr a FP3 pe care se leag i sunt activai factorii de coagulare. Evidenierea pe trombocitele activate a situsurilor de legare a factorilor V, VIIIC, IX, X i XI. Reacii de eliberare: Ca2+, Fbg, factorii V, XIII.

Mecanismele de reglare n formarea cheagului local Substanele cu rol agregant i procoagulant sunt

ndeprtate de curentul sanguin. Agregarea trombocitar : inhibat de PGI2 eliberat de cel. endoteliale. Trombina activeaz factorii V i VIII, promovnd coagularea. Activatorii tisulari ai fibrinolizei sunt eliberai de cel. endoteliale i subendoteliu. Plasmina are afinitate mare pentru fibrin pe care o descompune rapid.

 2. Tr ader la colagenul din structurile subendoteliale prin intermediul FvW. 3. Propagarea tr pentru acoperirea leziunii. 4.Reacia de eliberare a ADP, Ca. 5. Agregarea tr cu formarea unei bariere mpotriva pierderii de snge. 6. Evidenierea FP3 pe suprafaa tr permite legarea i fixarea factorilor de coagulare. Formarea fibrinei duce la stabilizarea cheagului .

Mecanismul activrii plachetare dup leziunea vascular 1. Tr. vin n contact cu .vascular lezat

 Dpdv al investigaiilor de laborator: 2 ci ale coagulrii 1. Extrinsec PT 2. Intrinsec PTT

 Dpdv fiziologic: 3 componente principale 1. Activarea factorului Hageman-factorului tisular 2. Activarea cii comune 3. Formarea cheagului de fibrin

Factor Prekalicreina HMWK I II

Denumire Factor Fletchter

Factor activator de contact

Cale Intrinsec Intrinsec Ambele Ambele

Fibrinogen Protrombina

III

Factor tisular

Extrinsec

Factor
IV V

Denumire
Calciu Proaccelerina

Cale
Ambele Ambele Extrinsec Intrinsec

VI (Va)
VII VIII

Accelerina
Proconvertina Fact. antihemofilic A

Factor IX

Denumire

Cale

Fact Christmas Intrinsec Antihemofilic B

X XI

Stuart Prower Plasma tromboplast. antecedent

Hageman Fact stab. al

Ambele Intrinsec

XII XIII

Intrinsec Ambele

 Calea intrinsec: iniiat de contactul trombocitelor cu suprafeele expuse (lezate) ale cel. endoteliale. Calea extrinsec: iniiat n urma unei leziuni vasculare cu expunerea factorului tisular (FIII) (glicoprotein subendotelial).

 Cele 2 ci duc la activarea FX. Factorul X a are rolul de activare a FVII la FVII a, iar FVII a hidrolizeaz i activeaz protrombina la trombina. Trombina poate activa factorii XI, VIII, V i n final transform fibrinogenul n fibrin (cheag de fibrin) i activeaz FXIII la FXIII a (cu rol de stabilizare a cheagului).

CASCADA INTRINSEC
Necesit F VIII, IX, X, XI, XII, prek, HMWK, Ca2+, Ph. Fiecare din ci: conversia F X la FX a. Iniiere: expunerea XI, XII, prek i HMWK la suprafee cu sarcina (colagen) : faza de contact. Prek Kalicrein activarea F XII-XII a

XII a XI: XI a HMWK: bradik (vasodilat ++++) n prezena Ca, XI a-IX: IX a (vit. K dep) IX a cliveaz X: X a F VIII a: rol de receptor pentru IX a i X. (rol de cofactor) activat de trombin

CASCADA EXTRINSEC
Iniiat de eliberarea factorului tisular (F III), cu rol de cofactor n activarea FX realizat de FVII a. FVII cliveaz FX similar cu aciunea FIX a din calea intrinsec. (F tisular +FVII a activeaz i FIX: legtura dintre cele 2 ci).

Activarea protrombinei la trombin

Punctul comun al celor 2 ci: activarea FX: X a. FX a activeaz protrombina (FII) la trombin (FII a). Trombina convertete fibrinogenul la fibrin. Activarea trombinei are loc pe suprafaa trombocitelor i necesit formarea complexului protrombinaz.

 Complexul format din: protrombin, FV a, FX a, Ca, fosfolipide. FV are rol de cofactor (similar FVIII). Trombina : rol n coagulare (formarea fibrinei); n reglarea coagulrii: se leag de trombomodulin (cel endot)-Prot C: Prot Ca+++Prot S (cofactor) degradeaz FV a i VIII a.

Controlul activitii trombinei

2 mecanisme: 1.forma predominant a trombinei n circulaie: inactiv (protrombin). 2. fiecare etap a cascadei este regalt de mecanisme de feedback ce menin balana ntre forma activ, respectiv cea inactiv.

INHIBITORII TROMBINEI
Antitrombina III cel mai important i IXa, Xa, XIa and XIIa. Activitatea ATIII potenat de heparin ce crete afinitatea ATIII pentru trombin. (anticoagulant) a2-macroglobulina, heparin cofactor II and a1antitripsina

Activarea fbg la fibrin

Fbg (FI) : 3 perechi de lanuri polipeptidice (A i B) legate covalent, ce prezint poriunile A i B numite fibrinopeptide A i B. Trombina cliveaz legturile ntre lanuri i desface fibrinopeptidele A i B>>>genereaz monomeri de fibrin ce agreg spontan. Trombina activeaz FXIII stabilizator al cheagului de fibrin.

FIBRINOLIZA NORMALA si PATOLOGICA

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

PLASMINOGEN: PLASMINA: ACTIVATORII plasminogenului INHIBITORII plasminogenului

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

PLASMINOGEN: - sinteza in ficat - M = 88 kd - concentratie serica 200 g/ mL - timp = 48 ore

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

PLASMINA: - serin proteaza - timp = 0,1 secunde - nu exista libera in plasma

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

ACTIVATORII plasminogenului Cale intrinseca : - subst. nonself incarcate negativ, fact. activarii de contact ( XII, XI, kininele, kalikreine ) Calea extrinseca ( cea mai importanta):

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

ACTIVATORII plasminogenului Calea extrinseca ( cea mai importanta): t-PA ( activatorul tisular al plasminogenului) - sinteza in endoteliu - conc. serica 5 ng/ml ( circula in complex cu inhibitorul sau natural PAI 1) - timp 6 min , metabolizare hepatica - serin proteaza, M = 70kd

SISTEMUL FIBRINOLITIC: componente

ACTIVATORII plasminogenului Calea extrinseca : Urokinaza (u-PA): - sintetizata ca prourokinaza ( single chain scu-PA), M = 54 kd - conc. serica 4 ng/ ml - timp 3-6 min - prin activare => u-PA ( dublu lant)

scu-PA: structura

SISTEMUL FIBRINOLITIC
AGENTI FIBRINOLITICI EXOGENI: Streptokinaza : cultura de streptococ beta-hemolitic - se leaga de plasminogenul liber (non-selectiv) => complexe care activeaza alte molecule de plasmina => liza cheagului - sv = 30 min APSAC (fibrin specific): complex de streptokinaza cu plasminogen modificat (anisocylat) - sv = 17 min

SISTEMUL ANTIFIBRINOLITIC:componente

alfa 2 antiplasmina: - sinteza in ficat si trombocit - M = 58 kd - conc serica 69 g / ml - timp 72 ore - formeaza complexe stabile cu plasmina=> metabolizare hepatica

SISTEMUL ANTIFIBRINOLITIC:componente

Inhibitorul activatorului de plasminogen: PAI 1 PAI 2 PAI 3

SISTEMUL ANTIFIBRINOLITIC:componente

Alte mecanisme antifibrinolitice: - TAFI ( Inhibitorul fibrinolizei activat de trombina) => scade afinitatea fibrinei pentru T-PA - Trombina => inactivare urokinaza

FIBRINOLIZA

FIBRINOLIZA PATOLOGICA
BOLI HEPATICE FIBRINOLIZA PRIMARA FIBRINOLIZA SECUNDARA

FIBRINOLIZA PATOLOGICA:boli hepatice

Ficatul are un rol central in: - sinteza de AT III, plasminogen, antiplasmine, fibrinogen, fact. V, II, VII, IX, X - metabolizarea activatorilor endogeni ai plasminogenului - metabolizarea PDF

FIBRINOLIZA PRIMARA (fibrinogenoliza)

Etiologie: - boli hepatice - cancere (in special urogenitale => urokinaze) - leucemia acuta promielocitara - chirurgia cardiaca - hipoxia / hipoperfuzia - cauze genetice : deficit PAI 1 sau alfa 2 antiplasmina

FIBRINOLIZA PRIMARA (fibrinogenoliza)

Fiziopatologie: supraactivare de PLASMINA=> - consumul rapid de antiplasmine - proteoliza: fibrina / fibrinogen F VIII c, FXIII, V, VII complement - activare bradikinina=> hipotensiune severa

FIBRINOLIZA PRIMARA (fibrinogenoliza)

Tablou clinic (similar CID): Tablou de laborator: - Tb - N. - Fbg scazut - PTT / TQ / TT - prelungite ( PDF cant mare) - TLCE scurtat: 70- 120 min = Fb-liza frustra 40 70 min = Fb-liza subacuta 20-40 min = Fb-liza acuta < 20 min = Fb-liza supraacuta

FIBRINOLIZA PRIMARA (fibrinogenoliza)

Tablou de laborator: - plasminogen, alfa2 antiplasmina scazute - FDP prezent - Fibrinopeptidele A / D-dimerii sunt absenti ( dg diferential cu CID)

FIBRINOLIZA PRIMARA (fibrinogenoliza)

Tratament: antifibrinolitice EACA iv 0,1g / kg la 6 ore (max 24 g / 24 ore) - Acid tranexamic iv 10 mg/kg / 24 ore ATENTIE fibrinoliza secundara din CID