EFEITOS DA DEPRESSO E DOS ANTIDEPRESSIVOS SOBRE A FUNO SEXUAL* Continuao

Tratamento da disfuno sexual induzida por antidepressivos

Estratgias gerais Assumindo-se que h razes que nos levam a crer que a disfuno sexual existente seja provocada por antidepressivos prescritos (por exemplo, a depresso subjacente melhorou e a funo sexual era adequada antes da depresso), vrios estratgias devem ser consideradas para diminuio desses efeitos colaterais (ver Tabela 2). A primeira srie de estratgias geral e aplica-se independentemente do antidepressivo descrito: reduzindo a dose, esperando que ocorra tolerncia potencial aos efeitos colaterais e mudando para um outro antidepressivo (Gitlin, 1994). Nenhuma destas opes foi avaliada sistematicamente em uma srie de casos ou em estudos controlados. Reduzir a dose a primeira estratgia lgica, assumindo-se que, para alguns pacientes, o limiar para a perda do efeito colateral ocorra em uma dose mais elevada do que a perda do efeito teraputico. provvel que este enfoque seja mais bem-sucedido com os ISRSs do que com outras classes de antidepressivos, porque os ISRSs mostram uma curva de dose-resposta plana nas doses comumente prescritas (Beasley, Bosomworth e Wernicke, 1990). Devido longa vida-mdia da fluoxetina (Lemberger e cols., 1985), podem ser necessrias algumas semanas para avaliar a eficcia e os efeitos colaterais de uma dose menor. Consistente com esta noo, um recente estudo descobriu que somente 13% dos pacientes com efeitos colaterais sexuais da fluoxetina estavam acentuadamente melhores duas semanas aps descontinuao da droga (Walker e cols., 1983). Para sertralina e paroxetina, os efeitos de reduo da dose devem ser evidentes dentro de 1 a 7 dias devido a menor vida-mdia destas medicaes. De forma anedtica, o desenvolvimento de tolerncia aos efeitos colaterais sexuais inconsistente, porm foi descrito para ambos, inibidores da MAO e ISRSs (Numberg e Levine, 1987; Reimherr e cols., 1993). Entretanto, alguns pacientes pensam que os efeitos colaterais sexuais diminuem, mas no, necessariamente, desaparecem durante muitos meses de utilizao de ISRSs (por exemplo, a anorgasmia pode melhorar para tempo retardado para orgasmo [observao clnica pessoal]). A mudana para um antidepressivo diferente a estratgia geral mais bem documentada para tratar efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos. Devido sua ausncia de funo serotoninrgica e evidncia de que causa menos disfuno sexual do que outros antidepressivos, o bupropionato tem sido postulado como a opo mais apropriada se ocorrem efeitos colaterais sexuais a partir de outro agente. Dois estudos abertos demonstraram que a mudana para o bupropionato a partir da fluoxetina (Walker e cols., 1993) ou de uma variedade de antidepressivos (Gardner e Johnstone, 1985) resultaram em melhora acentuada da funo sexual em mais de 80% dos pacientes tratados. Relatos de casos prvios tm documentado remisso dos efeitos colaterais sexuais quando a desipramina foi substituda pela clomipramina ou imipramina (Quirk e Einarson, 1982; Sovner, 1983), ou quando a imipramina foi substituda pela amoxapina (Shen, 1982). A vantagem de trocar de um ISRS para outro a fim de diminuir os efeitos sexuais desconhecida.

Apesar dos mritos potenciais da troca de um antidepressivo para outro (especialmente o bupropionato) devido a efeitos colaterais sexuais, minha prpria experincia clnica menos animadora. Muitos pacientes obtendo benefcios a partir dos agentes serotoninrgicos, especialmente pacientes com sensibilidade rejeio e reatividade de humor acentuada, no parecem responder to bem aos agentes no serotoninrgicos. Nestes casos, reiniciar o antidepressivo serotoninrgico e utilizar os antdotos que irei descrever agora podero ser uma tima estratgia. Se esperar, reduzir a dose e mudar para um antidepressivo diferente no for possvel ou for ineficaz, h um nmero de antdotos especficos. Infelizmente, nenhum foi testado de maneira controlada, com exceo de dois estudos de casos isolados nos quais a ciproheptadina foi comparada com a droga de referncia definidramina (Steele e Howell, 1986) e a ioimbina comparada ao placebo (Price e Grunhaus, 1990); do contrrio, somente relatos de casos e sries de casos abertos foram publicados at o momento. O antdoto mais comumente preconizado a ciproheptadina, um antihistamnico com propriedades anti-serotoninrgicas comercializado para o tratamento de distrbios alrgicos (Cohen, 1992; de Castro, 1985; Goldbloom e Kennedy, 1991; McCormick, Ohm e Brotman, 1990; Riley e Riley, 1986; Sovner, 1984; Steele e Howell, 1986; Zajecka e cols., 1991). So as propriedades antiserotoninrgicas da ciproheptadina que, presumivelmente, medeiam a sua capacidade pr-orgasmo, porque a difenidramina, um outro anti-histamnico com perfil biolgico e de efeitos colaterais similares exceto quanto aos efeitos antiserotoninrgicos, foi ineficaz em reverter os efeitos colaterais sexuais em um estudo de caso nico duplo-cego (Goodman e Gilmann, 1990; Steele e Howell, 1986). Notou-se que a ciproheptadina reverte a anorgasmia causada por uma variedade de antidepressivos, incluindo antidepressivos tricclicos, inibidores da MAO e ISRS5. A ciproheptadina efetiva em tratar tanto homens como mulheres com anorgasmia. No h relatos sobre sua eficcia (ou falha) em tratar outros efeitos colaterais sexuais, como libido diminuda ou disfuno ertil. A ciproheptadina (2-16 mg/dia) pode ser efetiva quando utilizada conforme necessrio, assim como quando administrada regularmente. Prescrita para uso quando necessrio, ela dever ser tomada 1 a 2 horas antes do efeito esperado. Portanto, para a maioria dos pacientes, torna-se mais razovel iniciar sua utilizao conforme necessrio, mudando para administrao diria somente se o esquema de dosagem original mostrar-se ineficaz. Os efeitos colaterais mais comuns associados com a ciproheptadina quando prescrita para reverter efeitos colaterais sexuais so a sedao e a perda dos efeitos positivos do antidepressivo. A sedao poder ser grave o suficiente para limitar o uso da medicao. Nove casos foram relatados nos quais a ciproheptadina foi associada com reverso dos efeitos benficos do antidepressivo; em sete desses casos, os pacientes tornaram-se deprimidos novamente (Feder, 1991; Kartz e Rosenthal, 1994; Price e Grunhaus, 1990; Zubieta e Demitrack, 1992), enquanto que os outros dois pacientes mostraram recorrncia de seu comportamento bulmico (Goldbloom e Kennedy, 1991). Essas reverses teraputicas ocorrem dentro de horas at dias aps o incio da ciproheptadina. A reverso do efeito antidepressivo parece, por si s, ser reversvel dentro de dias aps interrupo da medicao. Por apresentarem tendncia de se tornar, compreensivelmente, assustados por uma recidiva sbita, os pacientes para os quais a ciproheptadina for prescrita devero ser alertados sobre esse possvel efeito colateral. A ioimbina um bloqueador alfa-2 pr-sinptico que foi relatada como revertendo os efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos em trs relatos com 14 pacientes (Hollander e McCarley, 1992; Jacobson, 1992; Price e Grunhaus, 1990). Tanto os efeitos centrais (libido aumentada) como os efeitos perifricos (fluxo venoso diminudo a partir do corpo cavernoso em homens) foram propostos como possveis mecanismos de ao (Nelson, 1988). Ao contrrio da

ciproheptadina, a ioimbina pode apresentar amplo espectro de efeitos positivos na reverso da disfuno sexual; foi relatado que ela reverte a libido diminuda disfuno ertil, assim como anorgasmia (Hollander e McCarley, 1992; Jacobson, 1992). Em duas sries de casos, 13 de 15 pacientes com efeitos colaterais sexuais por fluoxetina ou clomipramina apresentaram respostas positivas a ioimbina. Como a ciproheptadina, a ioimbina tambm foi descrita como efetiva quando administrada, conforme necessrio, 2 a 4 horas antes do sexo, ou quando prescrita em um esquema de trs vezes ao dia. Doses nicas efetivas variam entre 2,7 mg e 16,2 mg. A dose usual, quando administrada em base regular (conforme utilizado na prtica urolgica), de 5,4 mg trs vezes ao dia (Morales e cols., 1987; Nelson, 1988; Reid e cols., 1987). Os efeitos colaterais comuns da ioimbina incluem nusea, ansiedade, insnia, urgncia miccional, e sudorese (Hollander, McCarley, 1992; Jacobson, 1992). No relato de um caso, uma dose excessiva de ioimbina (15 mg) causou ejaculao prematura, que desapareceu com a reduo da dose para 10 mg (Hollander e McCarley, 1992). No h relatos descrevendo a eficcia ou os riscos da ioimbina para os efeitos colaterais ao risco de um episdio hipertensivo. Os agentes dopaminrgicos so outra estratgia recentemente descrita para o tratamento dos efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos. O seu presumvel mecanismo de ao a ao direta da dopamina no aumento da atividade sexual, ou o efeito indireto da reverso dos efeitos depletores de dopamina das medicaes serotoninrgicas (Balogh, Hendricks e Kang, 1992; Bitran e Hull, 1987; Segraves, 1989). Efeitos positivos foram anedoticamente descritos em 11 pacientes tratados com amantadina, d-anfetamina, pemolina ou bupropionato (Balogh e cols., 1992; Gitlin, em impresso; Labbate e Pollack, 1994). Os relatos utilizando amantadina e bupropionato descreveram a reverso da anorgasmia, enquanto que os estimulantes reverteram a libido diminuda e tambm a disfuno ertil. A amantadina, um agonista dopaminrgico leve indicado para o tratamento da doena de Parkinson, e como agente antiviral, foi descrita como efetiva em cinco de sete casos quanto reverso da anorgasmia pela fluoxetina, dentro de dias at poucas semanas, nas doses de 100 mg/dia ou 100 mg duas vezes ao dia (Balogh e cols., 1992). Os efeitos colaterais com a amantadina so, geralmente, no significativos. A d-anfetamina e a pemolina reverteram a libido diminuda, a disfuno ertil e a anorgasmia em trs homens tratados com ISRSs (dois casos) e fenelzina (um caso) (Githin, em impresso). No foram relatados efeitos colaterais nesses casos. Entretanto, o uso de estimulantes com inibidores da MAO uma combinao potencialmente perigosa, conferindo um claro risco para um episdio hipertensivo, e dever ser prescrita somente com extrema cautela. Apesar disso, a combinao dos inibidores da MAO e estimulantes demonstrou ser efetiva quando prescrita e monitorizada cuidadosamente (Fawcett, kravitz, Zajecta e Schaff, 1991; Feighner, Herbstein e Damlouji, 1985). No nico caso relatado em que o bupropionato reverteu disfuno sexual, 75 mg/dia foram utilizados para tratar com sucesso a libido diminuda, a impotncia ertil e o orgasmo retardado, durante um perodo de dez dias (Labbate e Pohlack, 1994). Devido aos ISRSs poderem aumentar os nveis de bupropionato (Peskorn, 1992), as doses de bupropionato prescritas nesta combinao devem ser mantidas relativamente baixas. H outros anedticos no publicados sobre a eficcia do bupropionato. O achado de Thase e cols. (1994) de que o bupropionato aumentou o interesse e atividade sexuais consistente com a possibilidade de que o bupropionato possa ser efetivo na reduo dos efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos. A estratgia farmacolgica mais recentemente relatada para reverso da disfuno sexual induzida por antidepressivos a buspirona, o agonista parcial da serotonina 1A, que est indicado para o tratamento da ansiedade. Em recente srie de casos, 11 de 16 pacientes com libido diminuda e anorgasmia induzidas por

ISRSs responderam buspirona em doses de 15 a 60 mg/dia. Pelo menos um paciente respondeu buspirona administrada conforme necessrio (Norden, 1995). Paradoxalmente, irritabilidade aumentada pela buspirona foi o efeito colateral mais importante. Finalmente, relatos anteriores indicaram que o betanecol, um agonista colinrgico, poderia reverter a disfuno sexual induzida por tricclicos e inibidores da MAO (Gross, 1982; Pollack e Rosenbaum, 1987; Segraves, 1987; Sorscher e Dilsaver, 1986; Yager, 1986). As doses relatadas como bem-sucedidas variaram de 10 a 40 mg, conforme necessrio, ou de 30 a 100 mg/dia. Tanto os distrbios erteis quanto ejaculatrios foram revertidos. Os efeitos colaterais do betanecol incluem diarria, cibras e sudorese excessiva. No h relatos sobre a eficcia potencial de betanecol no tratamento dos efeitos colaterais sexuais induzidos pelos ISRSs. Infelizmente, os resultados positivos (especialmente nos relatos de caso) tm maior probabilidade de serem publicados do que os resultados negativos, e o nmero (ou percentual) de pacientes que podem responder a cada um destes tratamentos para os efeitos colaterais sexuais so desconhecidos Minha prpria experincia clnica , decididamente, menos positiva do que aquela descrita nesta srie de casos, na qual somente uma minoria de pacientes parece responder a qualquer medicao. Alm do mais, na ausncia de quaisquer comparaes entre estes antdotos potenciais para disfuno sexual induzida por antidepressivos, impossvel construir um algoritmo de tratamento coerente para auxiliar os clnicos a decidirem quais tratamentos prescrever, em que ordem e para quais pacientes. Essa dificuldade acentuada pela ausncia de dados convincentes, ligando efeitos colaterais individuais e tratamentos especficos (por exemplo, disfuno ertil respondendo a um tipo de tratamento e anorgasmia respondendo a diferentes grupos de agente). No momento, ento, as estratgias mais razoveis so: (1) Empregar estratgias gerais antes de antdotos especficos; (2) Prescrever antdotos para administrao conforme necessria antes de dosagem regular (exceto, possivelmente, no caso da buspirona); e (3) Considerar efeitos colaterais para orientar a ordem de tratamento. Por exemplo, um paciente sensvel sedao poder ser intolerante com a ciproheptadina, enquanto que um paciente ansioso estar em maior risco de no tolerar a ioimbina ou estimulantes. A utilizao teraputica dos efeitos colaterais sexuais A freqncia geralmente mais elevada de efeitos colaterais sexuais resultantes do uso aumentado de antidepressivos serotoninrgicos deu origem utilizao potencial destes efeitos colaterais para propsitos teraputicos. Os efeitos positivos mais consistentes e bem documentados tm sido no tratamento da ejaculao precoce e diminuio de comportamentos parafilacos. A capacidade de os antidepressivos serotoninrgicos causarem ejaculao retardada e anorgasmia fez de seu uso no tratamento de ejaculao precoce uma explorao natural. Dois estudos controlados documentaram a eficcia da clomipramina em dose baixa (10 a 50 mg/dia) no tratamento de ejaculao precoce (Girgis, El-Haggar e ElHermouzy, 1982; Segraves, Saran, Segraves e Maguire 1993). Recentemente, um estudo bem desenhado, controlado por placebo, demonstrou extraordinria eficcia da paroxetina no tratamento da ejaculao precoce (Waldingerj Hengeveld e Zwinderman, 1994). Com doses dirias de 20 mg, aumentando para 40 mg aps uma semana, e latncia mdia da ejaculao intravaginal aumentou de 30 segundos para 10 minutos por 10 semanas, uma diferena altamente significativa. No foram observadas alteraes no grupo placebo. Somente um de seis pacientes precisou reduzir sua dose, secundria ejaculao retardada (30 minutos). A melhora comeou na primeira semana de

tratamento e aumentou gradualmente durante a evoluo do estudo. Consistentemente com outros estudos, fadiga e bocejo foram os principais efeitos colaterais. Os antidepressivos serotoninrgicos tambm foram relatados como bemsucedidos no tratamento de parafilias e adies sexuais no-parafilacas (Kafka, 1991; Kafka e Prentky, 1992; Perilstein, Lipper e Friedman, 1991; Zohar, Kaplan e Benjamin, 1994). Dependendo da amostra estudada e da conceituao do distrbio pelos investigadores, as explicaes para estas melhoras variam desde considerar o distrbio como uma desordem obsessivo-compulsiva, ligando a parafilia aos sintomas depressivos como um distrbio co-mrbido com o ISRS tratando ambas as desordens, at como o efeito consistente das medicaes serotoninrgicas diminuindo a atividade sexual em geral. digno de nota, entretanto, que os pacientes em muitos dos casos descritos relataram uma diminuio na intensidade de seus impulsos parafilacos, enquanto mantinham seus interesses e desempenhos sexuais convencionais e consensuais.

*Este trabalho baseia-se em uma apresentao na 16 Conferncia de Inverno em Psiquiatria de Menninger, ocorrida de 6 a 11 de maro de 1994, em Park City Utah, EUA. O trabalho e a conferncia foram parcialmente apoiados por uma bolsa educacional, irrestrita da Smith Kline Beecham Pharmaceuticals. O Dr. Gitlin professor de psiquiatria clnico e diretor do Programa de Distrbios Afetivos na Faculdade de Medicina da UCLA, Los Angeles. Califrnia. Solicitaes para reimpresso podem ser enviadas para Dr. Gitlin at 300 UCLA Medical Plaza, Suite 2200. Los Angeles, CA 90024.