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DR. RICARDO ROSSI FERNNDEZ

Introduccin La mayor parte de los pacientes con cncer ductal de pncreas fallece de su enfermedad, incluso cuando la presentacin clnica parece ser temprana, la enfermedad es biolgicamente avanzada. A pesar de sus limitados logros, la reseccin quirrgica contina siendo la nica posibilidad de curacin de estos enfermos. Permite adems la reseccin de un 15% de lesiones, inicialmente estimadas como cncer ductal, pero que luego de una reseccin corresponden a otros procesos neoplsicos pancreticos o periampulares de mejor pronstico. La quimioradioterapia adyuvante en pacientes resecados ha logrado modestas mejoras de sobrevida media. Protocolos de neoadyuvancia en pacientes slo con enfermedad localmente avanzada han aumentado la resecabilidad sin haber demostrado an un claro beneficio en sobrevida. Para justificar la resecabilidad, la morbimortalidad quirrgica debe minimizarse. En ausencia de terapia sistmica curativa, pacientes irresecables o con enfermedad metastsica, son candidatos a paliacin. El desarrollo y perfeccionamiento de nuevas tcnicas diagnsticas y de etapificacin, nos facilitan el definir si un enfermo es candidato a curacin o slo a paliacin. Los mtodos nuevos deben ser usados conociendo sus beneficios y limitaciones, dentro de un contexto costoefectivo y que se adapte a la realidad mdica nacional. El definir si una terapia es curativa o paliativa, puede ayudar a determinar el riesgo y grado de toxicidad que el paciente est dispuesto a aceptar. En forma creciente se estn incorporando conceptos de calidad de vida al manejo de estos pacientes. Epidemiologa El cncer de pncreas est aumentando en nuestro pas. El tabaquismo representa el factor de riesgo conocido ms importante, estimndose que un tercio de los casos podran evitarse eliminando este hbito. Otros factores que han sido identificados, pero que epidemiolgicamente tendran poca importancia, son diabetes mellitus, pancreatitis crnica, gastrectoma previa y factores ocupacionales (pesticidas, productos de combustin del petrleo, trabajadores de electricidad). Se

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estima que casos hereditarios representan menos del 5% de los pacientes. Estudios epidemiolgicos en Latinoamrica, se ven afectados por la incompleta confirmacin histolgica del diagnstico, como ocurre en un tercio de los casos en nueve registros nacionales. Biologa El 95% de los cnceres de pncreas se originan en clulas ductales y un 5% en clulas acinares. Avances en biologa molecular han permitido identificar que la mayora tienen una mutacin de punto en el codn 12 del oncogen K-Ras, y que ms de la mitad tiene una mutacin o prdida del gen supresor p53. El K-ras podra ser usado como marcador tumoral, ya que se ha encontrado en sangre, jugo pancretico y deposiciones. Enfoques potenciales que usen terapia gentica incluyen mtodos para poder hacer llegar sistemas de vectores que modifiquen a las clulas tumorales para hacerlas ms inmunognicas, vectores con enzimas recombinantes para hacer las clulas tumorales ms sensibles a drogas, inhibicin de genes involucrados en la proliferacin celular, o restablecimiento de genes supresores de tumores Clnica Los pacientes tienden a presentar un sndrome de ictericia obstructiva o un sndrome de masa retroperitoneal y dolor, stos no son patogno-mnicos de cncer ductal y pueden estar asociados a otras patologas neoplsicas o inflamatorias. El objetivo principal de la evaluacin es acercarnos lo ms posible al diagnstico preciso y la etapificacin de la enfermedad, para definir el carcter curativo o paliativo de la terapia; y seleccionar la ms apropiada para el paciente en cuestin, racionalizando el uso de la metodologa diagnstica y de las alternativas teraputicas. Debe evitarse estudios de alto costo, y de poco rendimiento en un caso particular. Ictericia obstructiva Se presenta en pacientes con tumores de cabeza de pncreas y del rea periampular. La asociacin con dolor abdominal o dorsal, baja de peso, diabetes reciente y/o anemia se relacionan con peor pronstico, si bien no son indicadores clnicos de irresecabilidad. La Figura 1 representa

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ECO / TAC Helicoidal C lculo Tratamiento Tumor / Masa Resecable Sin Tumor CPER o RNM o Ecoendosc. SI Laparoscopa? Ciruga Tumor Indeterminado C lculo, Pancreatitis Tratamiento

NO Biopsia. PALIACI N

Incierto RNM, Ecoendosc. No Resecable Resecable

Figura 1. Ictericia obstructiva distal. Algoritmo de manejo.

un posible algoritmo de evaluacin y manejo de estos pacientes, en un medio con recursos suficientes, pero utilizados en forma costo-efectiva. La primera interrogante a contestar es si estamos frente a una ictericia obstructiva o no obstructiva. La historia, las alteraciones de los exmenes de funcin heptica, el estado del rbol biliar intra y extraheptico en estudios iniciales (ecografa y/o TAC helicoidal) en general son suficientes. La segunda interrogante es la posible causa de la obstruccin, para lo cual la ecografa o TAC inicial pueden ser suficientes. La Tabla 1 incluye el diagnstico diferencial de una ictericia obstructiva distal. El uso rutinario de la colangiopancreatografa, ya sea endoscpica (CPRE) o por resonancia magntica (RM) no se justifica en pacientes con una masa visible en la cabeza del pncreas. Desde el punto de vista diagnstico la colangiopancreatografa por RM estara indicada en casos de ictericia obstructiva distal, sin masa visible en TAC y/o ecografa, en casos con hallazgos atpicos o cuando se sospeche la presencia de enfermedad benigna. La CPRE puede aplicarse en situaciones similares, cuando no se disponga de colangioresonancia, pero de preferencia cuando se desee evaluar la papila o realizar alguna intervencin endoscpica. Cuando el estudio sugiere un tumor, el siguiente punto a definir es su resecabilidad. Nuevamente una ecografa de buena calidad o un TAC helicoidal, nos da la informacin en la mayor parte de los casos. Los criterios de irresecabilidad incluyen ascitis, enfermedad metastsica evidente, obstruccin completa de los vasos mesentricos

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Tabla 1. Diagnstico diferencial en ictericia obstructiva distal Cncer Pncreas Otros Tu Pncreas (Islotes, qusticos, neuroendocrinos, sarcomas, etc) Tumor va biliar distal Tumor ampular Pancreatitis Compresin extrnseca Litiasis Parsitos Otros

superiores. El compromiso vascular como estrechez de los vasos o deformacin, debe ser interpretados con precaucin, ya que las tcnicas existentes se asocian a falsos positivos importantes que no pueden siempre definir la presencia de invasin tumoral de la vena o si estos cambios son secundarios a compresin extrnseca, pancreatitis o fibrosis peritumoral. Es as como la angiografa demostr tener un falsos positivos cercanos al 20%. El ultrasonido endoscpico o laparoscpico y la RM, en cambio presentan cifras de falsos positivos entre 8 y 15%, en manos de grupos experimentados. El tamao tumoral por s solo, tampoco es un criterio de irresecabilidad, dado que parte de la masa puede corresponder a una reaccin inflamatoria peritumoral. Esto es ms vlido para neoplasias distintas al cncer ductal (neoplasias qusticas, tumores de islotes), que an con grandes tamaos pueden ser resecados. En estos casos, una reseccin completa incluyendo la vena porta, puede asociarse a un buen pronstico. Cabe recalcar que la irresecabilidad local es altamente dependiente de la experiencia del cirujano. Warshaw ha mostrado las limitaciones del ultrasonido endoscpico en tumores periampulares, si bien son relativamente confiables en determinar el T, esto rara vez afecta la conducta teraputica en ausencia de signos de irresecabilidad. La etapificacin ganglionar correcta no supera el 60%, sin biopsias por puncin hechas de forma rutinaria. Su valor principal pudiese ser precisar mejor el compromiso vascular en casos en que el TAC helicoidal no es claro, en reoperaciones o en algunos pacientes de alto riesgo.

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El algoritmo propuesto no incluye la biopsia de pacientes con tumor probablemente resecable, ya que un resultado negativo o positivo no altera el plan teraputico. Se aplica fundamentalmente en pacientes estimados irresecables o incurables, o en casos en que se plantee la posibilidad de neoadyuvancia. Si se estima que el paciente es candidato a una reseccin, debe considerarse en el algoritmo si la laparoscopa va a modificar la decisin teraputica. El uso de laparoscopa se justifica cuando la terapia paliativa principal va a ser la paliacin endoscpica. Estudios europeos sugieren que la paliacin endoscpica es superior cuando las expectativas de sobrevida son inferiores a 6 meses, lo que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad metastsica a distancia y en enfermos aosos. Cuando la enfermedad es localmente irresecable, la paliacin quirrgica en forma de by-pass biliar y gstrico ms bloqueo celaco, tendra ventajas. El anlisis de las ventajas de la paliacin endoscpica o quirrgica, es un proceso dinmico que debe considerar los avances que se hagan en la tecnologa (prtesis autoexpandibles, etc), la disminucin de la mortalidad quirrgica (actualmente < 1%), con la morbimortalidad acumulativa con cada terapia, la calidad de vida, la necesidad de hospitalizaciones y costo-efectividad en cada grupo de enfermos. El desarrollo de la ciruga laparoscpica avanzada (hepaticoyeyunostoma, gastroyeyunostoma), puede tambin alterar la balanza de las distintas terapias. La laparoscopa de rutina en enfermos potencialmente curables de acuerdo a las imgenes, muestra hasta un 20% de incidencia de metstasis abdominales en tumores de cabeza de pncreas. Se ha agregado el lavado peritoneal como una prueba ms para etapificar a enfermos sin metstasis en la laparoscopa. El uso rutinario de la laparoscopa y de la citologa peritoneal es controvertido y debe ser incorporado por los distintos grupos multidisciplinarios en el manejo de estos enfermos, de acuerdo a su filosofa y diseos de estudios prospectivos. Enfermedad resecable Pacientes estimados resecables en el TAC helicoidal, tienen una resecabilidad quirrgica de alrededor de 30% para carcinoma ductal de pncreas y de sobre 70% para tumores ampulares y de va biliar distal. El procedimiento curativo es una pancreatoduodenectoma que proporciona la nica posibilidad de curacin y optimiza el diagnstico

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diferencial. Para cncer ductal de pncreas, la sobrevida a 5 aos es de alrededor de un 10% con series que superan el 30% en casos seleccionados de tumores de menos de 2 cm y ganglios negativos. Signos de mal pronstico son mrgenes positivos, ganglios positivos, y aneuploida tumoral. Para enfermos con cncer ampular, de va biliar distal o de duodeno, la sobrevida supera el 30%. Para cistoadenocarcinomas totalmente resecados y con ganglios negativos, la sobrevida a 5 aos es de 50%. La mortalidad de la pancreatoduodenectoma vara desde 0-5% vs 20%; en distintas partes del mundo, en nuestra experiencia es del 0,66%. El valor de la quimioterapia y la radioterapia adyuvante en estos pacientes, est en evaluacin y actualmente la mediana de sobrevida aumenta en un promedio de 10 meses. La droga ms utilizada es el 5fluorouracilo y recientemente se ha incorporado la Gemcitabina, pero se requieren de ms trabajos randomizados para una adecuada evaluacin de su utilidad. En pacientes resecados, la colocacin de clips metlicos en el lecho tumoral facilita la radioterapia. En pacientes con tumores grandes (ms de 4 cm), localmente avanzados o cierto grado de compresin vascular en la imagenologa, se estn aplicando experimentalmente protocolos de neoadyuvancia. Para esto es esencial la laparoscopa de etapificacin, para excluir a pacientes con enfermedad metastsica. La laparoscopa debe repetirse al trmino de la neoadyuvancia, ya que un 20% de los pacientes que no tenan metstasis, las desarrollan durante el tratamiento. Las mejores combinaciones y su impacto real en la sobrevida, estn aun por ser demostradas. Estudios de autopsias y de imgenes, muestran que el cncer ductal de pncreas recurre en el retroperitoneo (80% de los casos), en hgado (66%), como diseminacin peritoneal (53%) y linfonodal (47%). La mayor parte de los pacientes con diseminacin heptica tienen compromiso retroperitoneal. El seguimiento de pacientes resecados y tratados con terapia adyuvante puede hacerse slo con criterios clnicos, ya que en ausencia de terapia de rescate efectiva, seguimientos agresivos y costosos con imgenes y exmenes de laboratorio no se justifican y no han demostrado que su uso se asocie a beneficios en sobrevida y calidad de vida. Enfermedad localmente irresecable Ms del 50% de los pacientes se presentan con enfermedad localmente avanzada, para la cual slo existe tratamiento paliativo. Cuando

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el diagnstico de irresecabilidad se hace por imgenes, la decisin de tratar al enfermo por mtodos endoscpicos o por ciruga abierta, debe definirse por el algoritmo diseado por cada grupo que maneje esta patologa. Son considerados en esta decisin, la filosofa de cada grupo, la disponibilidad de alternativas teraputicas, la expectativa de vida de cada paciente, enfermedades asociadas, sntomas asociados (retencin gstrica, dolor), y preferencias del paciente. Cuando el diagnstico de irresecabilidad local se hace en el intraoperatorio, estos enfermos ameritan una derivacin biliar y una derivacin gstrica, consideracin de un bloqueo celaco, y la marcacin del sitio tumoral con clips metlicos. Se ha demostrado recientemente que agregar una gastroyeyunostoma de rutina a la derivacin biliar era beneficioso. El uso de radioterapia y quimioterapia en estos enfermos en numerosos protocolos del GETGI (Grupo de Estudios Intestinales de la Universidad de Johns Hopkins), ha mostrado que la combinacin de radioterapia y 5-fluoruracilo es superior al uso individual de ellos. El uso de otras drogas como adriamicina, mitomicina C, y estreptozocina, se asoci a mayor morbilidad y mnimos beneficios. La gemcitabina fue aprobada por el FDA en los Estados Unidos por sus beneficios en mejorar la calidad de vida, y esta siendo usada en forma creciente en protocolos de quimioradioterapia o de quimioterapia sola. La mediana de sobrevida para pacientes con enfermedad localmente avanzada tratados con quimioterapia y radioterapia (GETGI) super slo en 2 meses a la de los enfermos no tratados. El uso del bloqueo celaco se ha asociado a claros beneficios en trminos del manejo del dolor, estado nutricional, e incluso sobrevida. La menor necesidad de narcticos, con la minimizacin de sus efectos colaterales, se considera un factor mayor en la mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Cncer de pncreas metastsico El manejo de estos pacientes es paliativo, con sobrevidas de pocos meses. La quimioterapia tiene resultados muy limitados, con respuestas que no superan el 20%. Combinaciones como 5-fluoruracilo, adriamicina y mitomicina (FAM) y estreptozocina, metrotrexate y 5-fluoruracilo (SMF), han tenido mnimos efectos benficos adicicionales comparando a 5-fluorouracilo en monoterapia. Actualmente, la gemcitabina es utilizada sola o en combinacin, y sus efectos sobre sobrevida deben

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ser an ms ampliamente evaluados. Se debiese usar dentro de protocolos de investigacin. En ausencia de terapias curativas, los regmenes ms apropiados serian los de menor toxicidad y costo. Masa pancretica y dolor En trminos generales, los pacientes que se presentan con dolor abdominal alto y retroperitoneal, frecuentemente con baja de peso y una masa de cuerpo o cola de pncreas en imgenes, tienen una patologa incurable si se trata de un cncer ductal. La curacin por medio de la reseccin de estas lesiones es anecdtica, y en la mayor parte de los casos la ciruga no esta justificada. Recientemente se ha llamado la atencin a un grupo altamente seleccionado de pacientes, en que la reseccin podra asociarse a sobrevidas del 5 a 15%. Por lo tanto, pacientes con lesiones incidentales, sin evidencia de invasin capsular o metstasis visibles al TAC, podran ser candidatos para laparoscopa y exploracin. En un 40% de los cnceres de cuerpo y cola, la laparoscopa va a demostrar enfermedad metastsica. Debido a que la reseccin prcticamente no cura a cnceres ductales de cuerpo o cola de pncreas, se justifica puncionar estas lesiones para confirmar el diagnstico. En otras neoplasias (neoplasias qusticas, tumores de islotes, tumores neuroendocrinos o linfomas), con comportamientos biolgicos diferentes a los tumores ductales, se justifican terapias ms agresivas. La Figura 2 ilustra un algoritmo para la evaluacin de pacientes con masa pancretica de cuerpo y cola asociado a dolor. En caso de confirmarse un cncer ductal, la terapia es puramente paliativa, incluyendo el manejo del dolor, bloqueo celaco y quimioradioterapia, de preferencia dentro de protocolos de investigacin. Las prtesis endoscpicas se usan cuando se desarrolla ictericia y esta indicada la gastroyeyunostoma cuando aparece la obstruccin duodenal, que en estos casos tiende a ocurrir a nivel del ngulo de Treitz. Control del dolor y manejo del paciente terminal Adems de nuestros limitados recursos clnicos para curar esta enfermedad, con frecuencia estos enfermos son inadecuadamente tratados desde el punto de vista del control del dolor, apoyo emocional y paliacin. Estos aspectos requieren de un mayor nfasis teraputico. El manejo del dolor es hoy una especialidad. La depresin es casi universal en estos enfermos, y su tratamiento puede ser de utilidad. El paciente y la familia desean sentirse apoyados y temen lo desconocido

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DOLOR Y MASA PANCRE TICA EN TAC HELICOIDAL (CUERPO Y COLA) Invasin extracapsular Si Biopsia percut nea No diagnstica. Neoplasia no ductal? Laparoscopa / Laparotoma Ca Ductal Linfoma Ca Ductal No Laparoscopa / Laparotoma Resecable

PALIACI N

No PALIACI N

Si Ciruga

Otro (Islotes, neo qustico) Reseccin?

PALIACI N

Quimioterapia

Figura 2. Algoritmo de manejo en pacientes con dolor y masa en cuerpo o cola de pncreas.

y el abandono. La optimizacin de estos aspectos del manejo, a travs de un programa multidisciplinario del cuidado del paciente terminal, es de gran importancia frente a una enfermedad altamente letal. Referencias
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