MODIFICACIONES FARMACOCINTICAS EN EL ANCIANO Con el transcurso de la edad se van produciendo en el organismo modificaciones que si bien son fisiolgicas no dejan

de influir sobre la farmacocintica de los medicamentos. Las alteraciones en la farmacocintica traen como consecuencia modificaciones en las concentraciones plasmticas que son los parmetros ms directamente relacionados con la eficacia y tambin en muchas ocasiones con la seguridad de los frmacos. Pasaremos revista a las ms importantes teniendo en cuenta los principales pasos que siguen los frmacos en el organismo, es decir: absorcin, distribucin, metabolizacin y eliminacin. Procesos de absorcin Las modificaciones del proceso de absorcin que se establecen en el anciano dependen, en gran manera, de la va de administracin utilizada, por ello conviene conocer que sucede con cada una de ellas por que puede ayudar a elegir una determinada va que en un paciente concreto pueda significar un menor grado de alteracin. Va oral Es quizs la va de administracin en la que ms modificaciones farmacocinticas se producen con el transcurso de la edad y es tambin la que generalmente ms se utiliza por lo que estas modificaciones adquieren especial relevancia. En el anciano existe una disminucin de la motilidad esofgica por lo que el trnsito de tabletas y cpsulas a travs de este rgano est enlentecido y aumenta el riego de produccin de ulceras, en la mucosa del esfago, si no se administra la medicacin con suficiente cantidad de lquido. Como se sabe, la absorcin de los frmacos depende en parte de su grado de ionizacin. En el estmago y a medida que transcurre la edad se va produciendo una mayor incidencia de aclorhidria que afecta por igual a hombres y mujeres. Hacia los 20 aos de edad la aclorhidria afecta aproximadamente a un 4-5 por ciento de la poblacin mientras que a partir de los 65 aos la incidencia supera el 25 por ciento. La importancia de este hecho reside en que la aclorhidria, modifica el grado de absorcin de los frmacos, y en trminos prcticos lo que sucede es que se retrasa la absorcin de los medicamentos que tienen carcter cido. Por ejemplo, prcticamente todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen carcter cido y por lo tanto puede producirse, en la poblacin anciana, un retraso en el comienzo de su efecto analgsico o antiinflamatorio en un porcentaje importante de pacientes. Tambin hay antibiticos de carcter cido en los que este retraso en la absorcin puede conducir a tardar ms tiempo (Tmax) en alcanzar la concentracin plasmtica mxima (Cmax). Si el antibitico que se est utilizando tiene un efecto bactericida concentracin dependiente puede disminuir su eficacia de forma significativa. Por el contrario los frmacos dbilmente bsicos tendern a no estar ionizados, difundirn mejor a travs de las membranas y aumentar su absorcin. Tanto la motilidad como el tono muscular de la fibra muscular lisa gstrica estn disminuidos en el anciano, ello conduce a un retraso importante en el vaciamiento del estmago que en clnica produce sintomatologa bastante frecuentemente. Este retraso da lugar a un aumento en la absorcin de medicamentos cidos, que en todo caso no llega a compensar el descenso que produce la aclorhidria, y a una disminucin en la absorcin de medicamentos de carcter bsico. Hay frmacos que retrasan an ms el vaciamiento gstrico como es el caso de: anticidos con sales de aluminio, analgsicos narcticos, anticolinrgicos o medicamentos con efectos anticolinrgicos (fenotiazinas, antiparkinsonianos, antidepresivos tricclicos, etc.).

En la absorcin intestinal influye de manera decisiva la situacin del flujo sanguneo esplcnico, lgicamente su disminucin produce un descenso de la irrigacin intestinal y por lo tanto una menor posibilidad de absorcin par cada molcula del medicamento administrado. En los ancianos se produce una disminucin del dbito cardiaco del 1 por ciento anual y este, junto con las posibles alteraciones vasculares regionales, es el principal factor que da lugar a una disminucin del flujo esplcnico. En un adulto de 30 aos el flujo esplcnico se sita alrededor de los 950 ml/min/m mientras que en un anciano de 70 aos es de aproximadamente 650 ml/min/m. Es decir, hay que contar con que en principio se va a absorber menos cantidad del frmaco administrado en el anciano que en el adulto joven. Por otra parte en el intestino existe tambin una alteracin de los sistemas de transporte activo que est sensiblemente disminuido y por lo tanto su capacidad de transporte de sustancias desde la luz intestinal hacia el torrente sanguneo. Tambin se produce una reduccin del nmero de clulas activas en la pared intestinal y por lo tanto una menor capacidad de transporte global. Todas estas modificaciones son fisiolgicas, y por lo tanto hay que contar con ellas en la mayor parte de la poblacin anciana pero tambin hay distintas alteraciones patolgicas que pueden modificar la absorcin, de manera incluso ms decisiva y que aparecen con frecuencia en el anciano. En este sentido conviene considerar la presencia de vmitos, diarrea o estreimiento que pueden aparecer como sintomatologa de muchas enfermedades o incluso como manifestaciones de reacciones adversas a los medicamentos. Otro tipo de enfermedades y actuaciones quirrgicas que afectan con cierta frecuencia al anciano pueden modificar sensiblemente la absorcin de medicamentos como es el caso de: gastrectomas, estenosis pilrica, pancreatitis, enteritis regional, sndromes de malabsorcin, etc. La administracin de algunos frmacos puede modificar sensiblemente la absorcin de otros. Por ejemplo la colestiramina disminuye la absorcin de: tiazidas, fenobarbital, anticoagulantes, tiroxina, digitlicos, aspirina, paracetamol y penicilina mientras que los anticidos disminuyen la absorcin de: clorpromazina, tetraciclinas, cimetidina, isoniazida y penicilamina. El peristaltismo intestinal es otro factor a considerar ya que un trnsito intestinal rpido puede disminuir de manera significativa el tiempo que el medicamento est en contacto con la pared intestinal y por lo tanto sus posibilidades de absorcin. Exactamente sucede todo lo contrario cuando, como es ms frecuente en el anciano, se produce un enlentecimiento del trnsito intestinal. Por ltimo la va oral, que es la ms barata ya que no implica ningn tipo de gastos ni en material ni en personal, precisa de la colaboracin del paciente y de la integridad de funcionamiento de todo el aparato muscular que interviene en el proceso de deglucin. No todos los ancianos disponen de una buena situacin en este sentido y la posibilidad de que en realidad no pase al esfago toda la dosis prescrita o todava peor de que se produzca una aspiracin limitan, en muchas ocasiones, seriamente la posibilidad de emplear esta va. Va intramuscular La administracin de frmacos por va intramuscular a pacientes ancianos tiene varios condicionantes. En la poblacin anciana existe por lo general una marcada disminucin de la masa muscular que condiciona seriamente la tcnica misma de la administracin dando lugar a problemas como la lesin nerviosa, una menor disponibilidad de reas donde realizar la inyeccin, una mayor produccin de dolor, etc...

La reduccin del dbito cardaco produce una disminucin subsiguiente de los flujos regionales y la masa muscular es una de las zonas ms afectadas, en este sentido, por lo que hay que contar que puede existir una menor capacidad de absorcin de los frmacos a partir del punto donde se haya realizado su administracin. Las enfermedades circulatorias perifricas son frecuentes en el anciano y la inmensa mayora de ellas cursan con disminucin del flujo perifrico. Es importante considerar que si la regin anatmica donde se ha realizado la inyeccin intramuscular est afectada por este tipo de alteraciones la absorcin estar retardada e incluso puede reducirse la cantidad de frmaco absorbido. Por ltimo en el anciano existe una marcada disminucin de defensas frente a la infeccin. Actualmente la desinfeccin que se realiza para llevar a cabo una administracin por va intramuscular es generalmente suficiente y son muy raras las infecciones que se producen por la utilizacin de esta va pero no obstante siempre hay que recordarlo y extremar las precauciones. Va intravenosa En la inmensa mayora de los casos es una va que se utiliza en pacientes hospitalizados por lo que su problemtica es ajena a los mdicos de Atencin Primaria. Va rectal Es una va de administracin que se encuentra en franca regresin debido a los mltiples problemas que plantea. El ms importante es la biodisponibilidad errtica de los frmacos que se administran a travs de ella. En los ancianos debe ser utilizada como una va de recurso cuando no se puede recurrir a otras, no solo por el problema citado sino porque adems la patologa anal de muchos pacientes de la tercera edad la convierten en incmoda dolorosa y de difcil cumplimiento. No obstante hay pacientes ancianos que la prefieren y en ese caso puede valorarse su utilizacin. Otras vas Como se sabe existen otras muchas posibilidades de utilizar diferentes vas de administracin pero en todo caso se refieren a enfermedades hospitalarias o a determinadas especialidades de referencia limitada. Procesos de distribucin El proceso de distribucin de los frmacos es un factor clave en su eficacia porque, en definitiva, el efecto teraputico de un medicamento depende de una manera fundamental de la cantidad que llega al sitio donde necesitamos que ejerza su mecanismo de accin y del tiempo que permanece en l. En el anciano hay dos aspectos importantes en este sentido uno la concentracin de albmina plasmtica y otro la irrigacin sangunea de los distinto tejidos. La distribucin de los frmacos a travs del organismo se vehiculiza por el torrente sanguneo utilizando como medio de transporte las protenas plasmticas, fundamentalmente la albmina. En el anciano y debido a diversas circunstancias existe en principio una disminucin de la concentracin plasmtica de albmina. Un adulto de 30 aos tiene una media de concentracin de 4 gr/100 ml y en una persona de 65 aos las concentraciones rondan los 3.6 gr/100ml. Aunque esta diferencia pudiera parecer pequea no lo es desde un punto de vista farmacolgico ya que significa una menor disponibilidad de fijacin y de transporte para el frmaco, de tal manera que la fraccin libre que queda sin fijar y que es la que produce directamente el efecto farmacolgico puede verse incrementada en ms de un 10 por ciento. Este incremento puede ser muy significativo para frmacos con margen teraputico estrecho y alta fijacin a la albmina plasmtica que se utilizan mucho en geriatra (barbitricos, warfarina, teofilina, amitriptilina,

nortriptilina) y puede llevar a la produccin de efectos adversos que no tendran por qu aparecer en pacientes con concentraciones normales de albmina. Otros frmacos con alta fijacin a la albmina plasmtica son: aspirina, furosemida y cido nalidxico. En la Tabla 1 se mencionan ejemplos de frmacos que tiene un alto grado de fijacin a protenas plasmticas. A diferencia de la albmina, en los ancianos, aumenta la a1-glicoprotena, otra protena plasmtica, que se encuentra en menor proporcin en el organismo. Los frmacos que se unen a esta protena (propranolol, lidocana) aumentan su fijacin y disminuyen su fraccin libre lo que explica porque en algunos tipos de medicamentos es necesario utilizar en los ancianos dosis superiores a las empleadas en adultos jvenes para obtener los mismos efectos. Es preciso tener en cuenta que cuando se realiza una determinacin de concentraciones plasmticas de un frmaco, con objeto de realizar un ajuste de dosis, realmente lo que se est valorando es la concentracin total, es decir, tanto la fraccin fijada a protenas como la libre. Por ello es posible que ante una determinada concentracin tengamos la impresin de que se est dentro del rango teraputico cuando en realidad puede estar sucediendo que la fraccin libre est muy incrementada y sea la causante de una posible toxicidad. Otro factor que puede influir de manera importante en su fijacin a las protenas plasmticas es la administracin conjunta de dos o ms frmacos. La afinidad por las protenas plasmticas difiere de unas substancias a otras y las de mayor afinidad son capaces de desplazar de la albmina a las que presentan una fijacin ms frgil. Este hecho trae como consecuencia el aumento de la fraccin libre, y por lo tanto de la que es verdaderamente activa, del frmaco con menor afinidad que puede producir de forma brusca y potente su efecto farmacolgico con consecuencias importantes. Un ejemplo tpico en este sentido es el de los anticoagulantes orales que al ver aumentada su fraccin libre producen una efecto anticoagulante brusco y potente que puede dar lugar a manifestaciones hemorrgicas de trascendencia poco previsible. Tambin es el caso de los antidiabticos orales que al ser desplazados de su anclaje a las protenas pueden producir cuadros hipoglucmicos muchas veces de carcter grave. El incremento de la fraccin libre puede tambin producir sntomas de toxicidad en los frmacos de margen teraputico estrecho en los que muchas veces la dosis teraputica est en cifras muy cercanas a las dosis txicas y cualquier factor que produzca una mnima alteracin tiene consecuencias no deseables. Algunos frmacos se distribuyen mediante su fijacin a hemates. En trminos generales, en los ancianos, est disminuida esta capacidad de fijacin por lo que los frmacos que la utilizan tienen su fraccin libre incrementada y pueden producir su efecto de forma ms rpida e intensa. El otro proceso que interviene en la distribucin es la irrigacin sangunea. Globalmente y como ya se ha citado existe una reduccin del dbito cardiaco de un 1 por ciento anual lo que ya quiere decir que hay una disminucin de la posibilidad de que un frmaco llegue en las mismas concentraciones que en un adulto joven a cualquier territorio orgnico. Adems la reduccin del flujo sanguneo no es igual para todos los rganos, en el rin la reduccin del flujo es del 1,9 por ciento anual en el hgado del 1,5 por ciento y en el cerebro del 0,4 por ciento anual. Por otra parte en el anciano se producen con frecuencia procesos patolgicos que, como tambin se ha citado, pueden reducir de forma local el flujo sanguneo en muchos territorios. En este sentido la arterioesclerosis, tan frecuente en edades avanzadas, suele ser el proceso ms a tener en cuenta sobre todo en ancianos con trastornos metablicos como la diabetes en los que la circulacin perifrica se encuentra ms comprometida. En todo caso conviene considerar hasta qu punto el frmaco que se est utilizando puede tener comprometido su acceso al rea de inters teraputico.

El volumen de distribucin de los medicamentos tambin est modificado en el anciano. En lneas generales puede afirmarse que el agua corporal total est disminuida en por lo menos un 15 por ciento y ello lleva a una disminucin global del volumen de distribucin de los medicamentos hidrosolubles lo que dicho de otra manera significa en principio que segn el rea donde se vaya a producir el efecto con una misma dosis obtenemos una mayor concentracin en el anciano que en el adulto joven. Como en muchos casos en el anciano se dosifican los medicamentos por mg/kg ello puede aumentar el riesgo de sobredosificacin si no se realiza un ajuste de la dosis de acuerdo con la composicin corporal. Ejemplos de frmacos hidrosolubles que pueden estar afectados por estos cambios en el volumen de distribucin son: aspirina, cimetidina, aminoglicsidos (excepto tobramicina) isoniazida y procainamida. En los ancianos est diminuida la masa muscular hasta en un 30 por ciento e incrementada la proporcin de tejido graso en un 25-40 por ciento por lo que muchos medicamentos liposolubles se acumulan en este compartimento orgnico. Este aspecto tiene una importancia especial para muchos frmacos que actan en el sistema nervioso central que es muy rico en tejido graso. Estos frmacos alcanzan buenas concentraciones en su lugar de accin y permanecen en el tejido graso mucho tiempo por ello pueden producir un efecto rpido y generalmente prolongado (diazepam, lorazepam, fenitoina, etc). Por ello es importante ser cuidadosos con los intervalos de dosificacin porque por ejemplo el diazepam puede llegar a tener en el anciano una vida media de eliminacin de 100 horas es decir ms del doble que en el adulto. Otros frmacos liposolubles que pueden causar problemas en este sentido son: amiodarona, digitoxina, propranolol, rifampicina, secobarbital y la vitamina D. En todos estos casos conviene vigilar de forma estrecha la aparicin de sntomas o signos de toxicidad y en todo caso valorar la posibilidad de establecer intervalos de administracin ms prolongados de los que es habitual en adultos jvenes.