INSUFICIENCIA MEDULAR

GENERALIDADES

Anemia Aplsica es una entidad especfica que refleja una deficiencia primaria de la stem cell que resulta en aplasia y pancitopenia. En cambio la insuficiencia medular es un trmino ms amplio que describe pancitopenia por distintos mecanismos. Para su dx. no es condicin indispensable la presencia de una mdula hipocelular, ya que sta puede estar reemplazada por clulas extrahematopoyticas o que la hematopoyesis sea ineficaz.

El trmino pancitopenia no es sinnimo de insuficiencia medular, la primera se define como disminucin de las tres series en S.P. y no es imprescindible la disminucin de la produccin de la hematopoyesis. Vg. hiperesplenismo.

CAUSAS DE INSUFICIENCIA MEDULAR

A. Con Mdula Osea hipocelular

Anemia Aplsica

B.

Algunas leucemias agudas y leucemia linfoctica clulas grandes

Sndromes mielodisplsicos. H.N.P. Con Mdula Osea hipercelular Mielotisis, donde la mdula es reemplazada por tumores o fibrosis Anemia megaloblstica Sndromes mielodisplsicos, H.N.P. Infecciones abrumadoras: HIV, Sndrome Hemofagoctico viral

APLASIA MEDULAR

GENERALIDADES

Se caracteriza por disminucin o ausencia de

precursores hematopoyticos en la M.O., ms a menudo debido a injuria de la stem cell.

Se manifiesta por pancitopenia en S.P. y una M.O.

hipocelular con incremento de la grasa. ao.

Se estima que ocurre entre 2 - 4 sujetos / milln al Su dx. requiere descartar otras causas de pancito
penia; en 2/3 de los casos su origen es desconocido, pero en ocasiones se conoce la causa.

ETIOPATOGENIA La tabla siguiente muestra las potenciales causas de Anemia Aplsica. La va final es la disminucin de las clulas de la sangre. El nmero de CFU-GM y BFU-E estn reducidas marcadamente, as como las clulas hematopoyticas CD34+

Mecanismos responsables de la A. Aplsica Adquirida:

*Toxicidad directa sobre la stem cell * Supresin inmune, celular o humoral de la clulas progenitoras *Falla en la produccin o liberacin de Factores Hematopoyticos * Defecto en el microambiente estromal.

DEFECTOS HEREDITARIO

Anemia de Fanconi *Herencia autosmica. Defectos genticos que conducen a inestabilidad del DNA y que no se pueden reparar. El TNF-alfa puede jugar un papel en la supresin de la hematopoyesis. Se expresa por pancitopenia, macrocitosis y anormalidades fsicas. *La pancitopenia e hipocelularidad aparecen despus de los cinco aos. *Anormalidades fsicas: alteraciones seas ( displasia del radio y pulgar ) ; defectos cardiacos, renales, oculares; microcefalea e hipogonadismo, retardo del crecimiento, pigmentacin cutnea, *Riesgo de Mielodidisplasia, leucemia aguda mieloide. *El trasplante alognico de M.O. es curativo.

DYSKERATOSIS CONGENITA y SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

Estos son raros desrdenes que pueden desarrollar Anemia Aplsica. La Dysqueratosis se caracteriza por pigmentacin reticulada de la piel, leucoplasia y distrofia de las uas.

S. Shwachman-Diamond, se manifiesta por insuficiencia pancretica, esteatorrea, neutropenia.

PATOGENESIS DE A. APLASICA

DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL

La exposicin a grandes dosis de radiaciones externas produce falla

aguda de la hematopoyesis dosis-dependiente: Exposicin de todo el cuerpo a 5 Gy est asociado con un 50 % de mortalidad a menos que reciba tto. soporte y TMO. y, dosis mayores de 7 Gy produce dao medular irreversible.

Similarmente, por un a variedad de mecanismos las drogas

citostticas pueden producir destruccin de la stem cell as como clulas tumorales.

Txicos: benceno, insecticidas ( lindane, clordane, DDT ), solventes

destilados del petrleo, TNT, inhalacin de pegamento.

DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL Drogas: Antiinflamatorias no esteroideas, sales de oro, sulfas, nifedipino, felbamate, quinacrina. Cloranfenicol, causa aplasia por dos mecanismos:

Efecto txico directo sobre precursores eritroides, que es identificado morfologicamente por formacin de vacuolas alrededor del ncleo. Est relacionado con la dosis, a causa de la no utilizacin del Fe ay un aumento del Fe srico. Es usualmente reversible con la cesacin de la terapia.
Reaccin idiosincrsica, inicio agudo despus de varios meses. Usualmente irreversible.

INFECCIONES VIRALES Ciertos virus pueden daar la stem cell y causar aplasia. El ms documentado es el Parvo virus B-19 ataca al proeritroblasto y produce aplasia transitoria, sobre todo en las anemias hemolticas crnicas. Hepatitis y HIV, pueden causar severa aplasia. El mecanismo: activacin de clulas T con liberacin de citocinas. La enfermedad asociada a la Hepatitis afecta ms a menudo a nios y adultos jvenes con aplasia que se desarrolla dos a tres meses despus del episodio agudo de hepatitis. El virus responsable no ha sido identificado.

IDIOPTICA
La causa de la anemia aplsica permanece oscura en la mayora de los pacientes; sin embargo varias observaciones son consistentes con la destruccin de la stem cell por mecanismo inmune:

Muchos responden a la inmunoterapia.

* Hay asociacin de la anemia con una rara enfermedad inmunolgica: fasceitis eosinoflica. * La aplasia puede ocurrir en el contexto de la enfermedad injerto contra husped seguida al TMO. * Los linfocitos de pacientes con aplasia pueden inhibir hematopoyesis cuando se co-cultiva con M.O. normal. * Expansiones monoclonales y oligoclonales de los T CD8 ha sido encontrado en pacientes con anemia aplsica, as como en desordenes estrechamente relacionados como la HNP Explicacin: liberacin de INF-, una citocina supresora de la M.O. producida por linfocitos.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los pacientes ocasionalmente van a la consulta por

anemia; ms frecuente lo hacen por infecciones recurrentes debido a la neutropenia profunda y por hemorragia de las mucosas debida a la plaquetopenia.

Las infecciones son tpicamente bacterianas,

petequias.

incluyendo sepsis, neumona y del tracto urinario

Los hallazgos fsicos ms comunes son palidez y

CURSO CLINICO

Supervivencia media de aplasia grave no tratada es de 3 a 6 meses ( 20 % sobreviven ms de un ao )

DIAGNOSTICO

El diagnstico es sugerido por pancitopenia con reticulocitopenia absoluta, sugestiva de falla medular.
Los eritrocitos son usualmente normocticos pero pueden ser macrocticos. CRITERIOS DE APLASIA SEVERA M.O.: < 25 % de celularidad total o < 50 % en las cuales < 30 % de clulas son hematopoyticas, y al menos dos de los sgtes. Hallazgos estn presente: Granulocitos < 500 pmc. Plaquetas < 20,000 pmc. Reticulocitos < 40,000 pmc. ( cuenta absoluta )

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Pancitopenia sin esplenomegalia prominente incluye otras causas de falla medular, incluyendo:
Mielotisis Megaloblastosis severa Hemoglobinuria Paroxstica

S. Mielodisplsicos
S. Hemofagoctico viral Infeccin sobreagregada por HIV

AYUDA DIAGNOSTICA

Estudio de M.O.
Hipocelular, las clulas residuales son morfologicamente normales, ausencia de infiltrado maligno o fibrosis. No hematopoyesis megaloblstica. Otras pruebas:

Inmunofenotipo: CD59, en la HNP Estudios citogenticos ayuda a excluir S. dysmielodisplsicos.

En el S. hemofagoctico viral, ayuda la presencia de

macrfagos engolfando clulas hematopoyticas.

PRONOSTICO

Depende de la severidad de la pancitopenia y la

edad del paciente.

Pacientes con anemia aplsica severa o muy

severa, a menos que sean tratados exitosamente, ms del 70 % morirn dentro del ao.

Cuando se evalu la efectividad de la terapia

inmunosupresora, el porcentaje de respuesta a los 12 meses fue del 62 %. El % recada, el riesgo de complicaciones clonales fue igual en todos los grupos de edad. Sin embargo el % de sobrevida a los 5 aos vari significativa e inversamente con el incremento de la edad.

TRATAMIENTO

Incluye medidas generales como supresin de agentes

ofensivos, tratamiento hematolgicos de sostn y alguna forma de terapia definitiva.

La transfusin de sangre y plaquetas debe ser usada

selectivamente en paciente que sern sometidos a TMO para evitar la sensibilizacin.

La mayora de las infecciones son adquiridas de la flora

microbiana endgena de la piel y aparato G.I.

El TMO es la terapia ms efectiva pero su utilidad

disminuye con la edad del paciente debido a las complicaciones fatales; como resultado otras terapias han sido usadas en pacientes > 20

ALGORITMO PARA MANEJO DE LA ANEMIA APLASTICA ADQUIRIDA SEVERA

< age 35 with HLA matched sibliling Bone Marrow transplant age 35 or no HLA matched sibling

Inmunesuppresive therapy

Response Taper CSA over 6 months

No response Repeat curse AGT or ALG

Response

No response

Relapse

No relapse
G-CSF or androgens or matchet unrelate transplant

Repeat Inmunosupresive therapy

Regular follow up

REGIMENES SEGN LA EDAD

< 20 aos: TMO: 60 70 % son curados.

Desafortunadamente solo 25 30 % de los pacientes tienen donante completamente compatible emparentado. El resto debe recibir inmunosupresin.

20 45 aos: TMO si tiene donante completamente

compatible emparentado con previo tto. con ciclofosfamida y globulina antitimoctica para reducir el rechazo y ciclosporina ms metotrexate para prevenir EICH. Pacientes sin tales donantes: inmunosupresin.

> 45 aos se recomienda la terapia inmumosupresora

REGIMENES INMUNOSUPRESIVOS El rgimen inicial a menudo consiste de GLOBULINA ANTITIMOCTICA ( AGT )

Dosis: 10 a 40 mg / Kg / da disuelto en 500 ml. S.S. en un

perodo de 4 6 horas x 4 a 10 das.

Mecanismo: accin ltica sobre linfocitos T citotxicos .

Tambin liberan factores de crecimiento hematopoytico de las clulas T.

La respuesta se produce gradualmente a lo largo de 2 3

meses; pocos normalizan sus recuentos pero la mejora clnica suele ser significativa.

Las recadas pueden ser tratadas con agente

inmunosupresor alternativo.

CICLOSPORINA ( CSA )

Dosis : 10 - 12 mg / Kg / da dividida en dos dosis para

alcanzar concentraciones de 200 400 ngr. / ml de suero. Generalmente se contina por 6 meses

Mecanismo: inhibe la produccin de IL-2 por los linfocitos T

y previene la expansin de los linfocitos T citotxicos en respuesta a la IL-2

Respuesta: mejora en el recuento sanguneo ocurre en el 67

% de los pacientes despus de 1 3 meses y un 78 % al ao.

Complicaciones: insuficiencia renal, hipomagne semia,

hipertensin, hiperglicemia, infecciones por oportunistas. Hepatotoxicidad, hiperplasia gingival..

CORTICOIDES
Recuperacin de la M.O. Puede ocurrir despus de altas dosis de glucocorticoides. Metilprednisolona de 500 a 1000 mg diariamente por 3 a 14 das ha sido ha sido exitosa pero los efectos secundarios pueden ser severos.

INMUNOTERAPIA COMBINADA
ATG 40 mg/da x 4 das + Ciclosporina 10 12 mg/kg/da x 6 meses + metilprednisolona 1 mg /kg/da x 2 semanas. Este esquema mejora la respuesta hasta un 70 %.

DESARROLLO DE DESORDENES CLONALES DESPUES DE LA INMUNOSUPRESION

Hay un apreciable riesgo de progresin a desrdenes clonales tales como:

Sndromes mielodisplasico Leucemia mieloide aguda H.N.P.