Kemoterapi Prinsip Utama Pertumbuhan tumor dan Kemoterapi Telah tersedia banyak macam agen kemoterapi, dan pemilihan

serta penentuan dosis obat ditentukan dari manfaat relatif bagi tiap individu pasien. Contohnya yaitu penggunaan kombinasi obat, berdasarkan penelitian fase II dan III. Kebanyakan obat antineoplastik memiliki jendela terapeutik yang sempit, dan pemilihan pengengobatan tergantung dari beberapa faktor, yaitu usia, status kesehatan, penyakit penyerta, fungsi organ, tipe tumor, dan apakah pasien sudah pernah menerima kemoterapi sebelumnya atau tidak (tabel 3.1). Tabel 3.1 Hal yang harus dipertimbangkan sebelum menggunakan obat antineoplastik 1. Riwayat keganasan a. Diagnosis yang ditegakkan dari biopsy b. Tingkat progresi penyakit c. Luasnya penyebaran 2. Keadaan dan toleransi pasien a. Usia, keadaan umum, dan penyakit lain b. Proses pengobatan yang telah dilakukan c. Fasilitas yang cukup untuk mengevaluasi, memonitor, dan merawat toksisitas obat yang potensial d. Situasi emosional, sosial, dan fungsional pasien 3. Kemungkinan munculnya respon yang baik a. Kanker dengan kemoterapi kuratif pada beberapa pasien (misalnya tumor ovarium sel germ) b. Kanker dimana kemoterapi meningkatkan angka survival (misalnya kanker epitel ovarium) c. Kanker yang berespon terhadap pengobatan namun peningkatan angka

survival tidak terjadi (kanker serviks metastatic) d. Kanker dengan respon marjinal atau tanpa respon sama sekali (misalnya melanoma)

Sangat penting untuk memahami riwayat dari keganasan yang dimiliki oleh pasien. Hal ini dapat mempengaruhi keputusan dalam memulai pengobatan, terutama saat kemoterapi diberikan untuk tujuan paliatif, dan mungkin lebih baik menunda pemberian kemoterapi pada pasien dengan penyakit metastatik ringan yang asimptomatik. Kemoterapi sebaiknya diberikan terbatas kepada pasien yang telah dikonfirmasi diagnosis kanker dengan biopsi atau sitologi. Semua obat kemoterapi mempunyai potensi menimbulkan efek samping, dan penting untuk memastikan bahwa pasien menderita penyakit yang dapat diukur atau memiliki tumor marker yang meningkat sebelum dimulainya pengobatan, terutama pada penyakit metastatik, sehingga respon terapi dapat dinilai secara objektif. Tingkat terapi sebelumnya, usia pasien, status kesehatan umum, dan problem medis lain yang relevan (misalnya neuropathy karena diabetes yang lama) dapat diambil sebagai pertimbangan dalam memilih pilihan pengobatan. Selain itu, status finansial, sosial, dan emosional pasien juga sebaiknya dipertimbangkan. Penting juga untuk menjelaskan kepada pasien mengenai tujuan terapi, manfaat, dan efek samping dari pengobatan, sehingga pasien dapat memberikan keputusan mengenai kemoterapi yang akan dilakukan. Tumor dapat digolongkan menjadi empat katagori berdasarkan respon terhadap kemoterapi dan kemajuan pengobatan: Tumor yang sangat kemosensitif-pengobatan yang diberikan bertujuan kuratif. Yang termasuk golongan ini adalah tumor germ cell ovarium dan tumor trophoblastik gestasional dimana kemoterapi bersifat kuratif pada sebagian besar pasien. Toksisitas yang ada masih dapat diterima jika kemungkinan sembuh tinggi, namun segala usaha harus dilakukan untuk mengurangi

toksisitas dan efek samping tanpa mengurangi efek terapeutik obat, misalnya dengan mengurangi dosis atau memperpanjang jangka waktu diantara dua siklus.

Kemosensitif, namun jarang sembuh total. Termasuk diantaranya adalah ca epitel ovarium lanjut, dimana angka respon 70-80 %, namun sebagian besar pasien akan mengalami kekambuhan. Kemoterapi akan meningkatkan angka harapan hidup namun tidak dapat mengembalikan ekspetansi kehidupan normal pada sebagian besar pasien. Pasien dengan tumor jenis ini akan mendapatkan manfaat kemoterapi, dan harus ditaearkan kepada pasien kecuali pada keadaan tertentu.

Golongan ketiga (misalnya leiomyosarcoma uterus), memberikan sedikit respon terhadap kemoterapi, dan efek terapi terhadap angka harapan hidup rata-rata masih belum diketahui. Untuk itu, perlu mempertimbangkan kondisi medis pasien dalam memperhitungkan manfaat yang didapatkan dari obat kemoterapi dengan risikonya.

Tumor yang relatif kemoresisten (misalnya melanoma metastatik), dimana respon terhadap kemoterapi sangat kecil dan tidak dapat diprediksi. Jika dilakukan terapi, maka pasien diusahakan dapat diinklusikan ke dalam penelitian klinis percobaan metode pengobatan baru yang baik dan prospektif.

Perbedaan sensitivitas Obat-obatan kemoterapi harus memiliki efek terhadap tumor yang lebih besar dibanding efeknya terhadap jaringan normal. Jendela terapeutik antara efek antitumor dan toksisitas jaringan normal seringkali sangat sempit karena sebagian besat obatobatan kemoterapi bekerja dengan mengganggu sintesis DNA atau RNA, mempengaruhi enzim sel yang krusial, atau dengan mengganggu sintesis protein. Sel normal juga mengalami proses seluler vital tersebut seperti pada sel ganas, terutama sel fetus atau sel yang berregenerasi atau sel-sel normal yang selalu berproliferasi ( misalnya sum-sum tulang, epitel gastrointestinal, dan folikel rambut). Akibatnya, efek

diferensial dari obat antineoplasma terhadap tumor dibandingkan dengan jaringan normal lebih secara kuantitatif, bukan kualitatif, dan cidera pada jaringan normal dapat terjadi akibat setiap penggunaan obat kemoterapi. Toksisitas terhadap jaringan normal oleh obat kemoterapi berhubungan dengan proliferasi sel intrinsik dari jaringan target. Penurunan jumlah darah, cidera mukosa, dan alopecia merupakan yang paling sering terjadi akibat penggunaan sebagian besar obat kemoterapi. Index terapeutik Pada obat kemoterapi tertentu, efek terhadap pasien tergantung dari index terapeutik (yaitu rasio antara dosis yang memberi efek terapi dan yang memunculkan efek toksik). Kemoterapi kanker memerlukan keseimbangan antara efek terapi dan toksisitas untuk mengoptimalisasi index terapeutik. Karena jendela terapeutik seringkali sangat sempit pada beberapa obat kemoterapi, keberhasilan kemoterapi tergantung dari faktor biologis dan farmakologis. Faktor biologis yang mempengaruhi pengobatan Konsep kinetik sel Baik jaringan normal dan tumor memiliki kapasitas pertumbuhan dan dipengaruhi serta diregulasi oleh beberapa faktor internal dan eksternal. Perbedaan tingkat pertumbuhan dan regulasi pada jaringan normal dan tumor merupakan dasar dari pengobatan kanker yang efektif. Perbedaan ini pulalah yang menjadi dasar dari penggunaan radiasi dan kemoterapi yang efektif pada pengelolaan kanker. Pola pertumbuhan normal Semua jaringan normal memiliki kapasitas dalam perumbuhan dan pembelahan sel. Jaringan normal tumbuh dengan pola yang berbeda. Di bawah ini merupakan tiga pola utama dalam pertumbuhan jaringan normal: statis, meluas dan terbaharui.

Kelompok statis, merupakan sel yang terdiferensiasi baik, dimana setelah terjadi aktivitas proliferasi inisial pada periode embrional dan neonatal, jarang mengalami pembelahan sel. Contohnya adalah otot lurik dan neuron.

Kelompok yang meluas, ditandai oleh kapasitas dalam berproliferasi pada stimuli tertentu (misalnya cidera jaringan). Pada keadaan tersebut, jaringan yang normalnya tidak berproliferasi (misalnya jantung dan ginjal) akan mengalami proliferasi.

Kelompok yang terbaharui selalu dalam keadaan berproliferasi. Jaringan ini selalu mengalami pembelahan sel, pergantian sel, dan kehilangan sel yang konstan. Hal ini terjadi pada sum-sum tulang, epidermis, dan mukosa gastrointestinal. Jaringan normal dengan pola pertumbuhan yang statis jarang mengalami cidera

yang serius akibat penggunaan obat, tetapi kelompok sel yang selalu berproliferasi seperti sum-sum tulang, mukosa gastrointestinal dan spermatozoa sering mengalami cidera. Pertumbuhan sel kanker Pada pertumbuhan sel tumor terjadi perubahan mekanisme penghambatan pertumbuhan sel normal, sehingga menyebabkan proliferasi secara kontinyu dan akhirnya dapat menyebabkan kematian host. Yang membedakan sel ganas dan sel normal bukan kecepatan dari proliferasi selnya, tetapi yaitu tidak terjadinya keseimbangan antara sel yang hilang dengan proliferasi sel. Pertumbuhan Gompertzian Karakteristik pertumbuhan kanker telah diteliti oleh beberapa penelitian pada hewan dan masih sedikit yang dilakukan pada manusia. Saat tumor masih kecil, pertumbuhan terjadi sesuai dengan pola ekponensial, namun kemudian akan melambat. Pertumbuhan seperti itu disebut sebagai pertumbuhan Gompertzian. Hal ini mempunyai arti pertumbuhan eksponensial dengan adanya perlambatan dari waktu pertumbuhan tumor. Secara sederhana, pertumbuhan Gompertzian mempunyai arti bahwa, semakin besar ukuran tumor, waktu yang dibutuhkan untuk menggandakan volume tumor juga akan bertambah. Waktu penggandaan

Waktu penggandaan dari tumor pada manusia adalah waktu yang diperlukan untuk menggandakan ukuran dari tumor. Terdapat beberapa variasi waktu penggandaan tumor pada manusia. Sebagai contoh, tumor embrional, limfoma, dan beberapa tumor mesenkimal maligna mempunya waktu penggandaan yang relatif cepat (20-40 hari), sedangkan adenokarsinoma, dan karsinoma sel skuamus memiliki waktu penggandaan yang relatif lambat (50-150 hari). Umumnya, tumor metastasis memiliki waktu penggandaan yang lebih cepat dibandingkan dengan tumor primer. Jika diasumsikan terjadi pertumbuhan secara eksponensial pada tumor, dan tumor dimulai oleh sel ganas tunggal, maka Massa tumor 1 mm telah mengalami 20 kali penggandaan. Massa tumor 5 mm (massa yang sudah bisa dilihat pada radiografi) telah mengalami 27 kali penggandaan Massa tumor 1 cm telah mengalami 30 kali penggandaan Saat lesi tersebut ditemukan secara klinis, dokter mengasumsikan bahwa tumor telah dideteksi dini. Kenyataannya bahwa tumor telah mengalami 30 kali penggandaan atau telah mencapai 60 % masa hidupnya. Sayangnya metode diagnostik yang ada saat ini dapat mendeteksi tumor pada saat tumor sudah lama tumbuh, dan metastasis bisa saja sudah terjadi jauh sebelum diketahui adanya lesi primer. Implikasi kedua dari kinetik tumor adalah pada pertumbuhan tumor yang sudah lama, beberapa kali penggandaan yang terjadi akan menyebabkan perbesaran ukuran tumor yang hebat. Saat tumor sudah palpabel (diameter 1 cm), hanya dibutuhkan tiga kali penggandaan lagi untuk mencapai ukuran yang sangat besar (diameter 8 cm). Siklus sel Informasi mengenai pola pertumbuhan dan waktu penggandaan berhubungan dengan pertumbuhan tumor secara keseluruhan. Pola kinetik pada sel tumor secara individu telah dipaparkan, dan model siklus sel klasik telah diperkenalkan. Fase M (fase mitotik) yaitu fase dalam siklus sel dimana terjadi pembelahan sel.

Fase G1 (fase post mitotik) yaitu periode dengan durasi yang bervariasi saat aktivitas sel dan protein dan sintesis RNA berlanjut. Sel pada fase G1 dapat berdiferensiasi atau melanjutkan fase proliferasi.

Fase S (fase sintesis DNA) yaitu periode dimana terjadi replikasi DNA Fase G2 (fase post sintesis) yaitu periode dimana sel mempunyai kromosom diploid dan mempunyai DNA ganda. Sel mengalami fase ini relatif sebentar dan kemudian masuk pada fase mitotik lagi.

Fase G0 (fase istirahat) yaitu waktu dimana sel tidak melakukan pembelahan. Sel-sel dapat masuk ke fase G0 ini ataupun dapat keluar dari fase ini dan melanjutkan pembelahan sel lagi. Waktu generasi adalah durasi siklus dari fase M kembali ke fase M. Dapat

terjadi variasi pada semua fase siklus sel, namun variasi yang paling banyak terjadi pada fase G1. Penyebab variasi ini sangat kompleks dan belum diketahui secara pasti. Siklus sel ini memiliki implikasi yang penting terhadap terapist kanker. Sensitivitas yang berbeda terhadap kemoterapi dan radiasi berhubungan dengan status proliferasi yang berbeda pula. Sel kanker yang membelah yang selalu aktif mengalami siklus sel ini sangat sensitif terhadap obat kemoterapi. Sel pada fase istirahat (fase G0) relatif tidak sensitif terhadap obat kemoterapi, walaupun juga dapat menempati ruang dan menjadi bagian penting dari tumor. Kinetik sel Kinetik sel yang diteliti pada tumor manusia, durasi fase S (fase sintesis DNA) relatif sama pada sebagian besar tumor manusia, mulai dari 10 jam hingga 31 jam. Durasi keseluruhan siklus sel tumor manusia berkisar dari setengah hari hingga kirakira 5 hari. Dengan siklus sel sekitar 1 hari dan waktu penggandaan sekitar 10 hingga 1000 hari, maka hanya terdapat sedikit proporsi sel tumor yang berada dalam fase pembelahan aktif pada suatu waktu. Dua faktor utama yang mempengaruhi tingkat pertumbuhan tumor adalah fraksi pertumbuhan dan kematian sel. Fraksi pertumbuhan adalah jumlah sel pada tumor yang

sedang membelah secara aktif. Terdapat variasi fraksi pertumbuhan pada tumor manusia, dari 25 % hingga 95 %. Pada jaman dulu, diduga terdapat milyaran sel pada tumor manusia, dan semuanya tumbuh lambat. Namun sekarang, hanya terdapat fraksi kecil dari sel tumor yang berproliferasi dengan cepat, sedangkan sisanya sedang tidak mengalami siklus sel dan diam. "Sel induk" kanker adalah sebagian kecil sel yang relatif lebih kemoresisten; hal ini mempunyai peran dalam perkembangan dan progresi dari kanker. Pertumbuhan tumor dapat mengalami perubahan oleh karena beberapa hal berikut: Kemoterapi sitotoksik, dimana merubah baik waktu generasi dan fraksi pertumbuhan pada tumor. Hormon, yang dapat merubah fraksi pertumbuhan tanpa merubah waktu generasi Terapi radiasi, yang merubah baik waktu generasi dan fraksi pertumbuhan pada tumor. Perubahan tekanan oksigen dan suplai vaskuler, dapat merubah fraksi pertumbuhan tanpa merubah waktu generasi Terapi immunologi, dapat merubah waktu generasi dan fraksi pertumbuhan. Obat antineoplastik memiliki mekanisme yang kompleks dan dapat merubah sel dengan berbagai cara. Obat yang berbeda memiliki cara kerja yang berbeda pula, dan efektivitasnya tergantung dari kapasitas proliferasi jaringan yang terlibat. Dengan menggunakan konsep kinetik sel, dimungkinkan untuk mengklasifikasikan obat kemoterapi berdasarkan spesifisitas terhadap siklus sel dan bagian dari siklus sel dimana obat tersebut bekerja dengan maksimal. (tabel 3.2) Obat yang tidak spesifik terhadap siklus sel dapat membunuh sel pada semua fase dalam siklus sel, dan tidak terlalu tergantung dari aktivitas proliferasi. Obat yang spesifik siklus sel versus obat yang nonspesifik terhadap siklus sel.

Obat yang spesifik terhadap siklus sel, seperti hidroxyurea, bergantung pada aktivitas proliferasi dan pada fase siklus sel. Obat ini dapat membunuh sel hanya pada satu fase pada siklus sel. Dan sel yang sedang tidak berada pada fase tersebut tidak berespon. Obat-obat ini cenderung paling efektif terhadap tumor yang memiliki fase S yang relatif panjang dan juga terhadap tumor yang memiliki fraksi pertumbuhan yang besar dan tingkat proliferasi yang cepat. Dari dua klasifikasi tersebut, terdapat spektrum obat dengan derajat yang bervariasi mengenai ketergantungan terhadap proliferasi dan siklus sel. Tabel 3.2 Obat kemoterapi yang spesifik terhadap siklus sel Klasifikasi Spesifik siklus sel, tergantung proliferasi Spesifik siklus sel, tidak tergantung proliferasi Tidak pesifik siklus sel, tergantung proliferasi Contoh obat Hidroxiurea, sitosin arabinosid 5-fluorouracil, methotrexate Siklofosfamid, actinomycin D, carboplatin, cisplatin Tidak spesifik siklus sel, tidak tergantung Paclitaxel, topotecan proliferasi Tabel 3.3 lokasi kerja pada siklus sel Fase pada siklus sel G1 S awal S akhir G2 M Obat-obatan Actinomycin D Hidroxiurea, cytosine arabinoside, 5-fluorouracil, methotrexate Doxorubicin Bleomycin, etoposide, teniposide, carboplatin, cisplatin, topotecan, radiasi Paclitaxel, vincristin, vinblastin

Selain proliferasi dan siklus sel, obat kemoterapi dapat menghasilkan efek yang lebih besar pada fase tertentu dalam siklus sel. Sehingga obat-obat ini dapat

digolongkan berdasarkan fase siklus sel dimana obat tersebut bekerja dan tingkat ketergantungan obat terhadap aktivitas proliferasi (tabel 3.3). Hipotesis log kill Dari pengetahuan mengenaik kinetik sel dasar, terdapat beberapa konsep konsep kemoterapi yang terbukti bermanfaat dalam desain regimen kemoterapi. Pada percobaan sistem tumor di hewan, survival hewan secara proporsional berbanding terbalik dengan jumlah sel yang diimplantasikan atau dengan ukuran tumor pada saat terapi dimulai. Terapi yang dimulai segera setelah tumor diimplantasikan atau pada saat tumor berukuran subklinis akan lebih banyak sembuh dibanding bila terapi dimulai saat tumor sudah terlihat secara klinis dan ukurannya besar. Obat kemoterapi bekerja berdasarkan kinetik orde pertama (first order kinetic); dimana obat akan membunuh fraksi sel secara konstan, dan bukan membunuh sejumlah sel secara konstan. Konsep ini memiliki implikasi konseptual pada pengelolaan kanker. Sebagai contoh, paparan tunggal obat antineoplasma pada sel tumor akan membunuh sel sebanyak 2- hingga 5- log. Dengan beban massa tumor sebanya 1012 sel (1kg), kemoterapi dosis tunggal tidak efektif dalam menyembuhkan. Hal ini menunjukkan perlunya pemberian kemoterapi secara intermiten untuk mendapatkan magnitudo jumlah sel yang terbunuh untuk menyebabkan regresi tumor dan penyembuhan. Hal ini juga merupakan dasar dari penggunaan kombinasi obat kemoterapi. Tingkat kesembuhan akan meningkat secara signifikan jika ukuran tumor kecil, tetapi massa yang terdiri dari 101 hingga 104 sel terlalu kecil untuk dideteksi secara klinis. Hal ini merupakan dasar dalam memberuka kemoterapi adjuvan pada fase awal dari penyakit ini saat metastasis yang subklinis diperkirakan telah terjadi pada pasien. Resistensi obat dan heterogenisitas sel tumor. Obat kemoterapi seringkali aktif saat pertama kali diberikan dalam pengobatan kanker, namun umumnya tumor akan menjadi resisten. Pasien biasanya akan mengalami remisi inisial yang diikuti oleh rekurensi yang kemudian tidak responsif terhadap obat yang sebelumnya efektif.

Beberapa mekanisme seluler terlibat dalam resistensi obat. Sel tumor yang resisten dapat menunjukkan peningkatan deaktivasi atau penurunan aktivitas obat, menyebabkan reflux obat atau resisten terhadap uptake obat normal. Pada beberapa keadaan, perubahan spesifisitas terhadap enzim inhibitor atau peningkatan produksi enzim target menyebabkan resistensi obat dari segi farmakologis. Teori dalam mengatasi resistensi obat Telah diduga bahwa mutasi spontan yang menyebabkan resistensi obat fenotipik terjadi pada tumor ganas yang tumbuh dengan cepat: hal ini disebut dengan yeori mutasi somatik. Teori ini mengatakan bahwa sebagian besar sel mamalia awalnya memiliki sensitivitas intrinsik terhadap obat anti neoplasma namun kemudian akan menjadi resisten secara spontan pada tingkat yang bervariasi. Konsep ini- disebut dengan hipotesis Goldie-Coldman- terjadi pada pertumbuhan tumor maligna dan mempunyai implikasi klinis yang penting. Goldie dan Coldman mengemukakan model matematik yang menghubungkan waktu kurabilitas antara sel resisten tunggal dan ganda. Dengan berasumsi tingkat mutasi yang normal, model percobaan menunjukkan adanya variasi besarnya fraksi yang resisten pada tumor yang sama jenisnya dan ukurannya, tergantung dari tingkat mutasi dan titik dimana mutasi yang pertama kali muncul. Dengan asumsi tersebut, proporsi sel resisten pada tumor yang tidak diobati, jumlahnya kecil, dan respon inisial terhadap pengobatan tidak terpengaruh oleh jumlah sel yang resisten. Pada praktek klinis, hal ini berarti bahwa remisi sempurna dapat terjadi walaupun terdapat sel yang resisten. Kegagalan terapi pada seorang pasien, bagaimanapun tergantung dari keberadaan sel yang resisten. Model resistensi obat secara spontan ini menunjukkan bahwa: Tumor dapat diobati dengan kemoterapi jika tidak ada sel resisten yang permanen dan jika kemoterapi dimulai sebelum munculnya resistensi. Jika hanya digunakan satu macam obat antineoplasma, maka probabilitas kesembuhan akan menurun dengan cepat seiring dengan munculnya resistensi.

Untuk meminimalisasi munculnya klon yang resisten obat, diperlukan kombinasi beberapa obat yang efektif dan harus diberikan sesegera mungkin kepada pasien.

Tingkat mutasi spontan hingga kemunculan resistensi kira kira sebanyak 1:10000 hingga 1:1000000 kali pembelahan sel. Model ini mengungkapkan bahwa perubahan siklus pengobatan harus lebih

diutamakan dari penggunaan obat tertentu secara berurutan, karena penggunaan obat antineoplastima akan menyebabkan perkembangan dan pertumbuhan kembali dari resistensi ganda. Frekuensi intrinsik dari mutasi spontan hingga resistensi obat juga dipengaruhi oleh faktor etiologis yang berperan pada perkembangan tumor. Contohnya pada kanker paru dan buli, merupakan akibat dari paparan bahan kimia karsinogenik dan mempunyai tingkat mutasi yang lebih besar dibandingkan dengan tumor yang lain. Pada keadaan ini, beberapa klon yang resisten obat dapat muncul bahkan sebelum tumor dapat dikenali secara klinis. Hal ini menjelaskan ketidakmampuan terapi antineoplastik dalam mengobati beberapa keganasan. Hipotesis yang dikemukakan oleh Norton dan Simon, berfokus pada tingkat pertumbuhan Gompertzian yang ditunjukkan oleh tumor ganas. Model matematik menunjukkan bahwa efikasi pengobatan tumor menunjukkan sensitivitas terhadap obat kemoterapi tertentu yang dapat ditingkatkan bila obat tunggal, atau regimen kombinasi, diberikan pada tingkat dosis yang optimal pada aturan yang disebut dose-dense, bukan dengan mengganti regimen. Perbedaan dasar antara model Norton Simon dan Goldie-Coldman adalah pada pendekatan sebelumnya, dimana obat tunggal diberikan sesuai dengan urutan tingkat yang optimal untuk menghasilkan efek sitotoksik, sebagaimana pada strategi selanjutnya, yang berfokus pada pemberian obat aktif secara cepat jika dimungkinkan, dosis obat tunggal akan sering perlu dimodifikasi karena adanya overlap efek toksik (misalnya supresi sum-sum tulang).

Hasil randomized trial pada kanker payudara telah mendukung hipotesis Norton-Simon, dengan strategi baru yang dibuat untuk memberikan obat aktif dalam aturan dose-dense. Tumor trophoblastik gestasional risiko tinggi bersifat sangat kemosensitif, dan pengobatan dengan menggunakan EMA-CO setiap 6 hingga 7 hari merupakan contoh regimen dose-dense. Resistensi obat pleiotropik Jika kegagalan terapi obat tergantung dari adanya sel yang resisten, pengetahuan mengenai resistensi obat diperlukan dalam meraih sukses dalam terapi. Variasi yang luas dalam mekanisme resistensi obat telah banyak dikemukakanb, walaupun mekanisme ini hanya akan menyebabkan resistensi terhadap obat atau kelompok obat tertentu. Fenomena resistensi obat pleiotropik muncul jika mekanisme resistensi obat tertentu menyebabkan resistensi silang pada obat dengan struktur yang berbeda dengan mekanisme kerja yang berbeda pula. Beberapa sel yang resisten pleiotropik mengandung glikoprotein P pada permukaan sel dengan berat molekuler 170 kilodalton. Secara umum, munculnya resistensi obat pleiotropik berhubungan dengan berkurangnya kemampuan sel dalam mengakumulasi dan menyimpan obat antineoplastik. Selanjutnya telah diungkapkan bahwa glikoprotein P ini berhubungan langsung dengan resistensi, dan sel yang sensitivitasnya kembali setelah kehilangan membran glikoprotein ini. Intensitas dosis dan kemoterapi dosis tinggi Penelitian pada tumor solid manusia secara in vitro seringkali menunjukkan kurva yang dosis-respon yang curam, sehingga diperlukan obat dengan dosis penuh. Walaupun data retrospektif menunjukkan bahwa intesnsitas dosis cukup penting, beberapa randomized trial prospektif pada kanker epitel ovarium mengalami kegagalan dalam meraih peningkatanhasil dengan cara menambah dosis cisplatin atau carboplatin per siklus atau menambah durasi pengobatan antara 5 hingga 6 siklus. Selain itu, dua penelitian yang terbaru tentang kemoterapi dosis tinggi (dengan bantuan progenitor stem sel perifer atau sum-sum tulang) pada kanker ovarium lanjut dalam menunjukkan angka survival yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis regimen standar.

Walaupun bukti yang ada tidak menunjukkan bahwa dengan dosis yang tinggi akan memperbaiki hasil, namun terdapat dosis minimum dimana akan mempengaruhi keberhasilan. Sayangnya, dosis ini sulit ditentukan. Umumnya, intensitas dosis yang konsisten harus ditentukan dengan memperhatikan profil toksisitas yang masih dapat diterima oleh seorang pasien. Beratnya neutropenia seringkali dapat dikurangi dengan pemberian obat stimulator sum-sum tulang (misalnya granulocyte colony stimulating factor). Obat ini dapat diberikan pada saat ditemukan supresi sum-sum tulang atau sebagai profilaksis saat pasien diberikan regimen yang memiliki efek myelosupresi risiko tinggi grade 3 atau 4. Walaupun obat-obat yang tersedia secara komersial telah dapat menunjukkan pebingkatan angka trombosit dan mengurangi kebutuhan transfusi trombosit, peran obat ini dalam pengobatan kanker ginekologi masih perlu diteliti lagi. Faktor farmakologis yang mempengaruhi pengobatan Secara farmakologis, penting untuk mengetahui konsentrasi kemoterapi yang efektif dari obat aktif atau metabolitnya yang bekerja sebagai antitumor pada lokasi tumor primernya. Walaupun tidak mungkin untuk menentukan farmakokinetik periseluler secara akurat, informasi substansial mengenai faktor farmakokinetik yang penting sudah tersedia. Efek obat = konsentrasi obat x durasi pemberian = C x T Karena perhitungan secara langsung seringkali tidak dimungkinkan, maka yang sering digunakan adalah analisis waktu (C x T) x konsentrasi plasma. Beberapa faktor penting mempengaruhi hasil farmakokinetik, termasuk rute pemberian dan absorpsi obat, transportasi, distribusi, biotransformasi, inaktivasi, ekskresi dan interaksi dengan obat lain. Rute pemberian dan absorpsi Secara tradisional, obat diberikan per oral, intravena atau intramuskuler. Pada satu dekade terakhir, perhatian telah ditujukan pada pemberian obat kemoterapi secara regionalan terutama pada kanker ovarium. Pemberian intraperitoneal dilakukan atas dasar konsep bahwa kliren peritoneal terhadap obat lebih lambat dibandingkan dengan

klirens plasma, dan kemudian, peningkatan konsentrasi obat pada cavum peritonii terjadi pada saat konsentrasi plasma rendah. Penelitian pada obat kemoterapi yang bervariasi menunjukkan konsentrasi yang berbeda dari 30-100 kali, tergantung dari berat molekul, isi, dan kelarutan lemak dari obat-obatan tertentu. Penelitian klinis pada kanker ovarium telah dilakukan dengan memberikan cisplatin, carboplatin, paclitaxel, dan kombinasi beberapa obat. Beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa sekitar 30 % pasien dengan kanker ovarium yang memiliki volume penyakit residual yang kecil setelah dilakukan kemoterapi sistemik inisial berbasis platinum dapat memperoleh respon yang komplet setelah dilakukan pengobatan lini kedua dengan menggunakan cisplatin intraperitoneal. Beberapa randomized trial telah menunjukkan bahwa pemberian cisplatin intraperitoneal sebagai terapi primer untuk kanker ovarium lanjut yang bervolume kecil (nodul tumor terbesar pada cavum peritonii diameter maksimal < 1 cm) akan meningkatkan waktu progresi penyakit yang selanjutnya dan rerata angka survival dibandingkan dengan pemberian obat secara intravena, namun toksisitasnya juga dapat meningkat. Hal ini telah diantisipasi oleh penenlitian yang kini sedang dilakukan untuk mencari strategi untuk mengurangi efek samping pemberian obat secara regional. Distribusi obat Obat antineoplastik biasanya menimbulkan efek antitumor dengan berinteraksi dengan molekul target intraseluler. Sebagai hasilnya, sangat penting untuk memastikan bahwa obat tertentu atau metabolit aktifnya dapat mencapai sel kanker dalam konsentrasi yang cukup untuk menimbulkan efek letal. Setelah absorpsi, obat dapat berikatan dengan albumin serum atau komponen darah yang lain; kemampuan obat dalam memasuki beberapa kompartemen tubuh, ruang vaskuler, dan ruang ekstraseluler sangat dipengaruhi oleh plasma binding protein, ionisasi relatif pada pH fisiologisn ukuran molekul, dan kelarutan dalam lemak. Tempat berlindung (Sanctuary Sites) Terdapat beberapa keadaan tertentu dimana dapat terbentuk tempat berlindung bagi sel tumor, tempat ini merupakan tempat dimana tumor tidak dapat dicapai oleh

obat antikanker dan konsentrasi obat tidak cukup untuk membunuh sel. Contoh tempat perlindungan ini adalah cairan serebrospinal (LCS) dan area pada massa tumor yang besar dengan nekrosis sentral dan tekanan oksigen yang rendah. Penetrasi sel Walaupun beberapa obat memasuki sel target dengan cara difusi sederhana, pada beberapa keadaan, penetrasi terjadi melalui proses aktif. Pada makromolekul yang besar, diperlukan pinositosis untuk memasuki sel. Metabolisme obat Beberapa obat antineoplastik bersifat aktif sebagai molekul yang intak, namun yang lain memerlukan proses metabolisme agar menjadi bentuk aktif. Beberapa antimetabolit memerlukan proses fosforilasi untuk memasuki sel. Obat siklofosfamid pengalkilasi memerlukan proses absorpsi dan metabolisme hepar agar dapat teraktivasi. Hal ini perlu diperhatikan dalam memilih obat yang tepat. Sebagai contoh, jika diperlukan pemakaian obat pengalkilasi secara langsung, obat yang aktif sebagai obat yang intak harus dipilih (misalnya thiotepa atau nitrogen mustard), dan bukan siklofosfamid, karena obat ini memerlukan biotransformasi hepar dan tidak bisa menjadi aktif secara lokal. Tidak hanya aktivasi inisial yang penting, tetapi juga tingkat degradasi metabolisme pada obat aktif atau metabolit dalam menentukan aktivitas antitumor. Sebagai contoh, mekanisme mayor dari resistensi obat pada kanker ovarium adalah meningkatnya metabolisme obat pengalkilasi karena bertambahnya enzim intraseluler (misalnya glutation-S-transferase). Ekskresi Kebanyakan obat kemoterapi diekskresikan melalui ginjal dan hepar. Karena fungsi ginjal dan hepar yang penting dalam ekskresi obat secara normal, penting untuk memodifikasi dosis dari obat tertentu jika salah satu organ ini mengalami kerusakan. Beberapa obat tertentu (misalnya vincristin, doxorubicin, paclitaxel) diekskresikan terutama melalui hepar, dan yang lainnya (misalnya metotrexat) diekskresikan hampir seluruhnya di ginjal. Kebanyakan protokol eksperimental dan

cooperative group trial membuat formula modifikasi dosis pada kerusakan organ spesifik yang dapat mempengaruhi ekskresi obat. Interaksi obat Terdapat beberapa kemungkinan terjadi interaksi obat yang penting secara klinis yang muncul pada saat dilakukan pengobatan. Interaksi ini dapat menambah atau mengurangi aktivitas antitumor dari obat tertentu, dan dapat juga mengubah toksisitasnya. Tipe interaksi obat tercantum di tabel 3.4. Interaksi obat dengan obat antineoplastik yang penting termasuk diantaranya adalah: Obat pengalkilasi merupakan senyawa yang sangat reaktif dan dapat menyebabkan inaktivasi langsung secara fisika atau kimia saat kedua obat digunakan bersamaan Absorpsi intestinal dari obat kemoterapi tertentu dapat dirubah oleh antibiotic yang menekan flora normal pada usus (misalnya berkurangnya absorpsi metotrexat oral), sehingga menyebabkan penurunan kadar yang bersirkulasi dalam darah. Obat-obatan seperti cisplatin dan metotrexat yang berikatan dengan albumin atau protein plasma dapat terlepas dari ikatan tersebut sebagai akibat dari penggunaan obat yang berikatan pada tempat yang sama, seperti aspirin atau sulfa, sehingga meningkatkan kadar sirkulasi dari bioavailabilitas cisplatin atau metotrexat. Perubahan aktivasi obat dapat terjadi, seperi metotrexat yang meningkatkan aktivasi 5-flourouracil; sebaliknya interaksi obat dapat mengantagonisasi efek anti tumor, seperti 5-flourouracil yang mengurangi efek antifolat dari metotrexat. Antibiotik nefrotoksik seringkali merubah ekskresi metotrexat dan dapat meningkatkan toksisitas renal dari cisplatin. Tabel 3.4Interaksi obat pada kemoterapi kanker Efek Penyebab Interaksi Akibat Bioavailabilitas

Fungsi ekskresi

renal

/ Antibiotik nefrotoksik Vinkristin Sulfonamide, dari salisilat Neomisin Mannitol Phenobarbital 5-fluorouracil

Methotrexat, cisplatin Doxorubicin Methotrexat, cisplatin Methotrexat Cisplatine Siklofosfamid, methotrexat

Ekskresi Ekskresi Pengikatan

obat

Metabolisme hepar bilier Pelepasan protein Absorpsi usus Interaksi Efek kimia secara langsung metabolisme albumin / plasma / ekskresi

Absorpsi Ekskresi Metabolisme , aktivasi , metabolisme

langsung , methotrexat, 5-fluorouracil,

Prinsip kemoterapi kombinasi Kemoterapi kombinasi merupakan pendekatan standart dalam pengelolaan tumor solid pada manusia dewasa, termasuk kanker payudara dan keganasan pelvis pada wanita. Antusiasme ini terjadi karena adanya beberapa keterbatasan yang signifikan pada kemoterapi obat tunggal. Selain itu, terdapat teori dasar kemoterapi kombinasi yang berasal dari pengetahuan kinetika seluler, metabolisme obat, resistensi obat, dan heterogenisitas tumor. Kekurangan terapi obat tunggal Kekurangan kemoterapi obat tunggal adalah sebagai berikut Toksisitas akan membatasi dosis dan durasi pemberian sehingga juga membatasi tingkat pembunuhan sel tumor

Mekanisme adaptif memungkinkan sel untuk bertahan hidup dan akan tumbuh sel tumor resisten yang tumbuh kembali walaupun telah tercapai letal efek pada bagian penting dari tumor.

Resistensi obat dapat terjadi secara spontan. Resistensi multiobat atau pleiotropik dapat terjadi. Beberapa mekanisme resistensi yang muncul pada penggunaan obat

antineoplastik tertera pada tabel 3.5. Sebagian besar masalah pada terapi obat tunggal tidak dapat dikoreksi secara sederhana dengan cara mengubah dosis atau jadwal pemberian obat tunggal. Sehingga sekarang terjadi peningkatan penggunaan kemoterapi kombinasi multiobat. Mekanisme kemoterapi kombinasi Beberapa obat kemoterapi dapat beraksi pada beberapa fase dari siklus sel tumor. Dengan menggunakan beberapa obat yang mempunyai karakteristik kinetika seluler yang berbeda akan mengurangi massa tumor lebih lengkap dibanding jika menggunakan obat kemoterapi tunggal sembari mengurangi resistensi terhadap obat tunggal. Sebagai contoh, jika obat yang tidak spesifik terhadap siklus sel digunakan, maka akan membunuh 2-log sel pada massa tumor dengan 109 sel, dan tidak ada terapi yang diberikan lagi, maka akan terjadi respon tumor minor, yang diikuti oleh pertumbuhan kembali dan tidak ada dampak terhadap survival. Jika obat yang spesifik siklus sel dapat membunuh sel dengan derajat yang sama, hanya sel yang sedang mengalami siklus tertentu yang berespon terhadap obat tersebut. Dengan menggunakan urutan obat spesifik dan non spesifik terhadap siklus sel, log kill tumor dapat ditingkatkan. Dengan identifikasi kombinasi yang tepat dan urutan yang benar, log kill tumor yang cukup akan tercapai dalam pengobatan. Tabel 3.5 Mekanisme resistensi obat anti kanker Mekanisme Aktivasi obat yang kurang transport obat yang terganggu Contoh obat Siklofosfamid intraperitoneal, 5-fluorouracil

Intake obat yang kurang atau Methotrexat, daunoribicin, paclitaxel

Aktivasi yang bertambah Penggunaan jalur alternative yang meningkat

Sitosin arabinosid biokimia Sitosin arabinosid, 5-fluorouracil

Meningkatnya konsentrasi enzim Methotrexat target Perbaikan DNA yang cepat pada Agen pengalkilasi, cisplatin, carboplatin lesi terkait obat Amplifikasi gen Ekspresi enzim yang berubah Resistensi obat Kemoterapi kombinasi dapat mebantu dalam mengatasi mutasi spontan yang menyebabkan resistensi obat. Setelah terjadi pembunuhan sel inisial, tumor rseidul dapat mengandung sel yang resisten obat. Probabilitas munculnya sel yang resisten obat berkurang jika diberikan dua atau lebih obat dengan mekanisme yang berbeda dengan skema pengobatan yang berurutan dengan ketat. Interaksi obat Interaksi obat dapat muncul sebagai additif, sinergistik, atau antagonistik. Kombinasi yang memperbaiki efek terapi yang disebabkan oleh bertambahnya aktivitas antitumor atau berkurangnya toksisitas dikatakan sebagai sinergistik. Terapi additif dapat meningkatkan aktivitas antitumor ekuivalen dengan jumlah obat yang beraksi tunggal. Obat antitumor dapat mengantagonisasi satu sama lain, menghasilkan efek terapeutik yang lebih kecil dibanding jika digunakan sendirian. Sebagai contoh, dfluorouracil mengurangi efek antifolat dari metotrexat jika digunakan sebelum pemberian metotrexat. Ketergantungan jadwal Pada beberapa keadaan obat yang sama pada urutan yang berbeda dapat menghasilkan efek yang bervariasi, menunjukkan pentingnya penjadwalan. Salah satu contoh adalah toksisitas kardiak yang berkurang yang ditunjukkan oleh doxorubicin Methotrexat Topotecan

dosis rendah yang diberikan tiap minggu dibandingkan dengan bolus doxorubicin dosis tinggi. Walaupun penjadwalan sangat penting untuk dilakukan pada tumor eksperimental, hal ini belum terbukti pada kemoterapi kanker pada manusia. Prinsip utama agar kemoterapi kombinasi mengalami keberhasilan tertera pada tabel 3.6. Walaupun tidak dapat digunakan pada semua regimen, dan dapat terjadi overlap toksisitas, konsep ini digunakan pada sebagian besar regimen yang digunakan dalam terapi kanker. Remisi Saat regimen terapi telah dipilih, perlu untuk memilih suatu cara yang terstandar untuk mengevaluasi respon pengobatan. Istilah remisi (atau respon) sempurna dan remisi parsial sering dipakai untuk menggambarkan respon dan membendingkan berbagai regimen yang dipakai. Remisi sempurna Remisi sempurna adalah hilangnya semua tanda-tanda tumor beserta semua tanda dan gejala yang disebabkan oleh tumor tersebut. Regresi kanker yang sempurna berhubungan dengan peningkatan angka survival yang signifikan. Remisi parsial Remisi parsial didefinisikan sebagai reduksi ukuran lesi yang dapat diukur sebanyak 30-50% bersama dengan berbagai derajat kemajuan secara subjektif dan tidak adanya kemunculan lesi baru selama terapi. Remisi parsial dapat memperbaiki keadaan umum dari pasien namun jarang yang menyebabkan peningkatan angka survival. Kemudian beberapa istilah digunakan untuk menandai respon yang lebih kecil, seperti respon objektif atau respon minor, namun jenis respon ini tidak memiliki pengaruh yang signifikan pada angka survival. Tabel 3.6 Faktor yang penting dalam desain kombinasi obat 1. Obat yang digunakan harus aktif sebagai obat tunggal terhadap tumor tertentu 2. Obat harus mempunyai mekanisme kerja yang berbeda untuk meminimalisasi munculnya resistensi obat

3. Obat harus memiliki dasar biokimia sebagai additif dan memberikan efek sinergistik 4. Obat yang dipilih mempunyai perbedaan spectrum toksisitas sehingga dapat membunuh sel secara maksimal pada dosis penuh (atau mendekati) 5. Obat yang dipilih harus diberikan secara intermiten sehingga dapat membunuh sel dengan maksimal dan meminimalisasi immunosupresi Kriteria RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) telah digunakan dalam mengukur efek kemoterapi pada individu pasien dan sekarang telah digunakan dalam uji klinis (tabel 3.7). Dokumentasi lesi target dan nontarget sebelum terapi dimulai pada uji klinis perlu dilakukan. Semua lesi yang dapat diukur dengan maksimum 5 lesi per organ dan total 10 lesi secara keseluruhan, representatif terhadap semua organ yang terlibat, harus diidentifikasi sebagai lesi target dan perlu dicatat serta diukur. Lesi target harus diseleksi berdasarkan ukurannya (lesi dengan diameter terpanjang) dan kecocokan terhadap pengukuran ulang yang akurat (secara klinis maupun radiologis). Jumlah dari diameter terpanjang dari semua lesi target harus dihitung dan dilaporkan sebagai jumlah total diameter. Jumlah total diameter harus digunakan sebagai referensi untuk mengkarakterisasi respon tumor secara objektif. Semua lesi yang lain (atau lokasi penyakit) harus diidentifikasi sebagai lesi non target dan harus dicatat. Pengukuran lesilesi ini tidak diperlukan, namun ada atau tidak adanya lesi ini perlu dicatat melalui follow-up. Penyesuaian dosis Toleransi pasien terhadap kemoterapi berbeda-beda, dan penyesuaian terapi pada pasien tertentu terkadang perlu dilakukan, terutama jika pengobatan diberikan dengan tujuan paliatif. Salah satu metode yang bagus adalah dengan menggunakan sliding scale. Skema tipikal dalam penyesuaian terapi berdasarkan myelosupresi tertera pada tabel 3.8. Dosis obat myelosupresif dikurangi bila pasien terbukti sangat

sensitif terhadap regimen namun dapat dikembalikan ke dosis penuh jika toleransi meningkat pada pemberian yang selanjutnya. Tabel 3.7 Definisi respon RECIST Respon sempurna Respon parsial Hilangnya semua lesi target Setidaknya terjadi pengurangan diameter terpanjang sebanyak 30 % pada lesi target, sebagai referensi adalah jumlah diameter Setidaknya jumlah diameter berkurang sebanyak 20% pada lesi Penyakit progresif target, sebagai referensi jumlah diameter yang terkecil pada saat terapi dimulai atau pada saat kemunculan satu atau lebih lesi Baik penyusutan yang cukup untuk memenuhi respon parsial, atau peningkatan yang cukup untuk memenuhi penyakit Penyakit stabil progresif, sebagai referensi adalah jumlah diameter yang terkecil saat terapi dimulai Tabel 3.8 Penyesuaisn dosis obat pada kemoterapi kombinasi (sliding scale berdasarkan toksisitas sumsum tulang) Jumlah hitung sel Dosis yang diberikan darah putih sebelum pemberian selanjutnya > 4000/mm3 3999-3000 /mm3 2999-2000/mm3 1999-1000/mm3 999-0/mm3 Jumlah trombosit 100% dosis 100% obat nonmyelotoksik dan 50% obat myelotoksik 100% obat nonmyelotoksik dan 25% obat myelotoksik 50% obat nonmyelotoksik dan 25% obat myelotoksik Tidak diberikan obat sebelum jumlah darah naik kembali hitung Dosis yang diberikan sebelum 100% semua obat 100% obat nonmyelotoksik dan 50% obat myelotoksik Tidak diberika obat sebelum jumlah darah naik kembali

pemberian selanjutnya >1000000/mm3 50000-100000/mm3 <50000/mm3

Beberapa protokol eksperimen menyediakan eskalasi dosis obat jika tidak ada toksisitas yang muncul pada terapi inisial. Sliding scale menawarkan kesempatan untuk memberikan jumlah maksimal dari terapi. Sliding scale dipresentasikan hanya berdasarkan pada toksisitas terhadap sumsum tulang. Jika obat digunakan dalam kombinasi tertentu dan menyebabkan toksisitas yang serius, seperti toksisitas ginjal dan hepar, maka perlu digunakan sliding scale atas dasar toksisitas yang lain untuk meminimalisasi toksisitas namun memaksimalisasi efek terapeutik. Karena carboplastin diekskresi di ginjal dan dapat menimbulkan toksisitas pada sumsum tulang yang berat, penyesuaian skala dosis berdasarkan pada fungsi ginjal perlu dilakukan (tabel 3.9). Penyesuaian dosis dibuat berdasarkan GFR (glomerular filtration rate) atau klirens kreatinin dan konsentrasi serum target dikalikan dengan area di bawah kurva (area under target /AUC) atau nadir trombosit untuk aktivitas antitumor. Formulanya adalah sebagai berikut: Dosis (mg) = AUC target x (GFR +25) Target AUC yang diinginkan adalah 4 hingga 5 mg/mL pada pasien yang sudah diterapi dan 5 hingga 7 mg/mL pada pasien yang belum pernah diobati sebelumnya. Pelaksanaan skema penyesuaian dosis obat ini akan mengubah toksisitas tertentu dalam memberikan obat kemoterapi yang lebih aman. Toksisitas obat Obat antineoplasma merupakan obat yang paling toksik yang digunakan pada kedokteran modern. Beberapa efek samping, terutama pada system organ yang mengandung banyak sel yang berproliferasi, bergantung pada dosis dan dapat diprediksi. Biasanya mekanisme toksisitas mirip dengan mekanisme yang menyebabkan efek mematikan terhadap sel tumor. Bahkan organ dengan sel berproliferasi yang sedikit dapat diciderai oleh obat kemoterapi baik dari hubungan dosis-efek atau merupakan reaksi idiosinkrasi. Pada hampir semua kasus, obat kemoterapi digunakan pada dosis dimana dapat menyebabkan efek toksik pada jaringan normal.

Penyakit sistemik yang berat, usia yang lanjut, status nutrisional yang buruk, dan keterlibatan organ secara langsung baik primer maupun metastatic dapat menimbulkan efek samping kemoterapi yang serius. Reaksi idiosinkrasi obat juga dapat menyebabkan konsekuensi yang serius. Sehingga, monitoring terhadap pasien yang memperoleh kemoterapi kanker merupakan tanggung jawab utama dokter yang mengobati pasien tersebut. Toksisitas hematologi Sel yang berproliferasi meliputi seri erithroid, myeloid, dan megakaryosit pada siumsum tulang sangat rentan terjadi cidera olah obat kemoterapi yang sering digunakan. Granulositopenia dan trombositopenia merupakan efek samping yang dapat terprediksi dari sebagian besar obat antitumor dan juga muncul pada semua regimen kemotarapi kombinasi yang efektif. Tingkat keparahan dan durasi efek samping sangat bervariasi dan tergantung dari obat, dosis, jadwal pemberian, dan paparan radiasi dan kemoterapi sebelumnya pada pasien. Tabel 3.9 Pendosisan carboplatin Metode area dibawah kurva (AUC): formula Calvert Dosis (mg) = AUC target (mg/mL x min) x [CrCl (mL/min) +25] CrCl = klirens kreatinin Guideline AUC target untuk penggunaan carboplatin saja pada orang dewasa yang belum diterapi = 5-7 AUC target untuk penggunaan carboplatin saja pada orang dewasa yang pernah diterapi sebelumnya = 4-5 AUC target untuk penggunaan carboplatin yang dikombinasi = 5-6 Metode nadir trombosit: Formula Egorin Pasien yang belum diterapi Dosis (mg/M2) = 0,091 x (CrCl/BSA) x (Prerx Plt nadir plt yg diinginkan/pre rx plt x 100) + 86

Pasien yang yang sudah pernah diterapi Dosis (mg/M2) = 0,091 x (CrCl/BSA) x [(Prerx Plt nadir plt yg diinginkan/pre rx plt x 100) 17] + 86 Klirens Kreatinin (CrCl) Berdasarkan satu kali pengambilan urin Kreatinin urin Kreatinin serum Metode Cockroft dan Gault (140-usia) x berat badan CrCl pria = kreatinin serum x 72 X volume urin waktu

Berdasarkan usia, berat badan, dan kreatinin serum

CrCl pada perempuan = CrCl pria x 0,85 Metode Jeliffe CrCl = 1,73 100 kreatinin serum -2

CrCl = Ml/mnt, waktu = durasi pengumpulan dalam menit, usia = tahun, berat badan = kg, volume = mL, kreatinin urin = mg/mL, kreatinin serum = mg/dL Umumnya, granulositopenia akut muncul 6 hingga 12 hari setelah pemberian obat kemoterapi myelosupresif, dan pemulihan terjadi dalam 21 hingga 24 hari; supresi trombosit terjadi dalam 4 hingga 5 hari kemudian, dengan pemulihan yang terjadi setelah pemulihan sel darah putih. Bebrapa obat cukup unik dalam menunda supresi sumsum tulang, diantaranya adalah mitomycin C dan nitrosourea. Supresi sumsum tulang pada obat-obat ini biasanya muncul dalam 28 hingga 42 hari dengan masa pemulihan hingga 40 hingga 60 hari setelah pengobatan.

Granulositopenia Pasien dengan granulositopenia absolut kurang dari 500/mm3 selama 5 hari atau lebih memiliki risiko tinggi mengalami fatal sepsis. Penggumaan antibiotic empiris berspektrum luas pada pasien granulositopenia yang febris dengan kanker dapat mengurangi toksisitas yang mengancam jiwa secara signifikan. Pentingnya memberikan antibiotik spectrum luas dengan segera pada pasien neutropenia dengan demam, bahkan tanpa adanya tanda lokalisasi infeksi, tidak terlalu ditekankan. Pasien granulositopenia harus diperiksa temperaturnya tiap 4 jam dan harus sering diperiksa untuk mencari tanda infeksi. Kemampuan faktor pertumbuhan hematopoietik memungkinkan pada dokter dalam mengurangi durasi granulositopenia pada pasien. Sebelum memulai pemberian antibiotic pada psien granulositopenia yang demam, harus dilakukan kultur dari kemungkinan lokasi infeksi (yaitu darah, urin, sputum, luka, atau alat infus intravena. Selain itu, pemeriksaan fisik yang lengkap harus dilakukan untuk mencari kemungkinan lokasi infeksi (termasuk tengggorok, region perianal, dan kulit), dimana mempengaruhi pilihan terapi antibiotic (misalnya infeksi kateter). Trombositopenia Pasien dengan trombositopenia yang memiliki trombosit kurang dari 20.000/mm3 memiliki risiko terjadi perdarahan spontan, terutama perdarahan akut intracranial atau gastrointestinal. Transfusi trombosit yang rutin dilakukan bila trombosit kurang dari 10.000/ mm3 hingga mencapai 20.000/ mm3 mengurangi risiko perdarahan spontan secara signifikan. Biasanya dilakukan transfuse sebanyak 6 hingga 10 unit trombosit donor pada pasien dengan trombosit kurang dari 20.000/mm3. Pengulangan transfusi dengan interval 2 hingga 3 hari bila terjadi trombosito penia yang berat. Walaupun jumlah trobosit lebih dari 50.000/mm3 tidak menyebabkan perdarahan hebat, transfuse pada jumlah trombosit ini diperlukan jika: Pasien menderita perdarahan aktif Pasien mempunyai ulkus peptik yang aktif

Sebelum dan selama prosedur operasi

Hitung trombosit pasca transfusi yang dilakukan satu jam setelah pemberian akan menunjukkan peningkatan yang cocok. Jika tidak terjadi peningkatan jumlah trombosit pasca transfusi, maka kemungkinan terjadi sensitisasi acak terhadap trombosit donor, dan pasien memerlukan trombosit yang telah dipasangkan dengan leukosit manusia donor tunggal untuk transfusi yang selanjutnya. Rekombinan interleukin-11 dapat diperimbangkan untuk diberikan kepada pasien dengan trombositopenia berat. Obat ini diberikan secara subkutan 6 hingga 24 jam setelah kemoterapi (50 g/kg sekali sehari) dan dilanjutkan hingga jumlah trombosit melebihi 50.000/ mm3. pengobatan dengan obat ini harus dihentikan paling lama 2 hari sebelum kemoterapi yang selanjutnya. Toksisitas gastrointestinal Traktus gastrointestinal merupakan lokasi yang sering mengalami toksisitas obat antineoplastik yang serius. Mukositis yang disebabkan oleh efek langsung dari sel mukosa yang membelah dengan cepat sering terjadi; granulositopenia yang menyertai juga dapat menyebabkan mukosa yang mengalami cidera menjadi terinfeksi dan menjadi tempat masuk bakteri dan jamur ke dalam aliran darah. Imunitas seluler yang terganggu karena penyakit yang mendasari atau terapi kortikosteroid dapat juga berkontribusi pada infeksi yang luas pada traktus gastrointestinal. Efek samping yang lain pada traktus gastrointestinal adalah terganggunya motilitas usus, akibat dari efek neuropatik otonomik dari alkaloid vinca (vincristin dan vinblastin), dan juga mual serta muntah, yang dipicu oleh obat anti kanker. Saluran gastrointestinal atas. Onset terjadinya mukositis biasanya terjadi 3-5 hari lebih awal daripada yang terjadi pada mielosupresi. Lesi-lesi pada mulut dan faring sulit dibedakan dari kandidiasis dan infeksi herpes simpleks. Esofagitis akibat dari toksisitas langsung obat dapat dikacaukan dengan esofagitis karena radiasi atau infeksi dengan bakteri, fungus, atau herpes simpleks karena mereka semua dapat menyebabkan disfagia dan rasa terbakar retrosternal. Kandidiasis oral (trush) ringan berespon

terhadap beberapa agen oral. Terapi yang lebih intensif mungkin dibutuhkan untuk kandidiasis oral atau esofageal yang berat dan infeksi herpes simpleks. Penatalaksanaan simptomatik terhadap inflamasi saluran gastrointestinal atas mencangkup kumur dengan larutan salin hangat, dan anestesi topikal seperti intravena, atau hiperalimentasi dapat diberikan jika dibutuhkan. Mukositis pada saluran gastrointestinal bawah hampir selalu berhubungan dengan diare. Komplikasi serius mencangkup perforasi usus, hemoragi, dan enterokolitis nekrotikan. Enterokolitis nekrotikan mencangkup suatu spektrum penyakit diare berat yang dapat menjadi fatal pada pasien dengan granulositopeni. Terapi antibiotik spektrum luas dapat menjadi faktor predisposisi terhadap terjadinya enterokolitis nekrotikans pada pasien, seperti juga kemoterapi sitotoksik, yang dapat mengganggu integritas dinding usus. Kondisi ini lebih umum terjadi pada pasien yang menjalani kemoterapi intensif (ct: pasien dengan leukemia), tetapi dapat pula ditemukan pada terapi terhadap tumor solid (ct: keganasan ginekologik). Organisme yang paling umum yang berhubungan dengan kondisi yang amat serius ini adalahPseudomonas aeruginosa. Gejala-gejala enterokolitis nekrotikans mencangkup diare cair atau darah, nyeri abdomen, radang tenggorokan, mual, muntah, dan demam. Pemeriksaan fisik biasanya menampakkan nyeri tekan abdomen dan distensi. Penampakan hasil CT-scan abdomen atau pelvis atau ultrasound dapat membantu mengevaluasi kumpulan tanda dan gejala.Terapi mencangkup pemberian antibiotik-antibiotik spektrum luas dengan aktivitas yang spesifik terhadap kuman batang aerob gram-negatif dan anaerob. Dekompresi nasogastrik, cairan intravena, dan mengistirahatkan usus mungkin diperlukan. Pada pasien neutropeni, pemulihan normal pemeriksaan darah merupakan hal yang penting untuk meningkatkan/memulihkan kondisi. Intervensi bedah kadangkadang diperlukan. Imunosupresi Kebanyakan obat-obat antikanker mampu menghasilkan supresi selular dan, untuk pengaruh yang lebih kecil, terhadap imunitas humoral. Besarnya dampak dan cairan lidokain, cairan

durasi imunosupresi bervariasi dengan dosis dan jadwal pemberian obat dan kurang dikararterisasi untuk sebagian besar agen kemoterapi. Akan tetapi, kabanyakan efek samping imunosupresif akut tidak bertahan/tidak permanen setalh diselesaikannya terapi obat-obatan. Studi laboratorik menunjukkan penurunan pertahanan host selama terapi yang berasosiasi dengan terjadinya lenting balik (rebound) yang lengkap atau hampir lengkap dalam 2 atau 3 hari setelah terapi selesai. Efek imunosupresif jangka pendek ini berujung pada peningkatan penggunaan regimen kemoterapi intermiten yang memungkinkan pemulihan imunologik selama masa terapi. Reaksi Dermatologi Beberapa toksisitas obat yang penting yang melibatkan reaksi pada kulit. Nekrosis kulit dan pengelupasan dapat merupakan akibat dari ekstravasasi agen-agen kemoterapeutik iritan tertentu seperti doxorubisin, aktinomisin D, mitimisin C, vinblastin, vinkristin, hingga nekrosis dan nitrogen mustard. Keparahan nekrosis tergantung pada kronik ulseratif. Penatalaksanaan sering mencangkup kuantitas obat yang mengalami ekstravasasi dan dapat bervariasi dari eritema lokal pemutusan/penghantian segera jalur intravena, infiltrasi lokal kortikosteroid, pemberian bungkusan es 4 kali sehari selama 3 hari, dan elevasi tungkai yang terlibat.Monitoring jangka panjang pada areayang terpengaruh haruslah dilakuakan, dan debridemen bedah dan full-thickness skin graft sering diperlukan pada lesi-lesi yang luas. Alopesia merupakan efek samping yang paling sering terjadi. Meskipun tidak cedera secara intrinsik, hal ini memiliki konsekuensi emosional yang besar bagi pasien. Agen-agen yang umumnya berhubungan dengan kebotakan yang berat pada pasien adalah antibiotik antrasiklin, taxane seperti paclitaxel atau docetaxel, dan agen pengalkilasi seperti siklofosfamid. Kombinasi-kombinasi obat yang paling umum digunakan juga menghasilkan alopesia dengan berbagai derajat. Alopesia yang terjadi reversibel, dan dapat tumbuh kembali beberapa minggu setelah terapi selesai. Demi meminimalkan alopesia dengan menggunakan variasi metoda seperti scalp cooling (pendinginan kulit kepala) telah diujicobakan dengan hasil kesuksesan/kebarhasilan yang beragam, tergantung pada obat-obat yang digunakan.

Reaksi alergi kulit generalisata dapatpula muncul pada pemberian obat kemoterapi seperti halnya obat-obatan yang lain, dan terkadang menjadi lebih berat. Reaksi kulit lainnya yang biasanya terlihat akibat agen kemoterapi termasuk peningkatan pigmentasi kulit (bleomisin), reaksi fotosensitivitas, kerusakan/kehilangan kuku, folikulitis (aktinomisin D, metotreksat), dan reaksi yang diinduksi radiasi (doxorubisin). Doksorubisin liposomal,suatu agen yang ditunjukkan dapat aktif dalam kanker ovarium refrakter platimun, dapat menghasilkan suatu sindrom dermatologik yang menyakitkan yang ditandai dengan deskuamasi kulit, paling sering melibatkan tangan dan kaki. Lepuhan/vesikel, fokal, atau diseminata, juga dapat diamati. Toksisitas Hepatik Peningkatan sedang aminotransferase, alkali fosfatase, dan kadar bilirubin sering dijumpai pada pemberian banyak agen antikanker, tetapi mereka kembali segera setelah terapi selesai. Tidak lupa, reaksi yang lebih berat mungkin dapat terjadi. Pemberian metotrexat jangka panjang dapat menginduksi fibrosis hepar yang dapat berkembang menjadi sirosis. Sirosis dan hepatitis yang diinduksi obat haruslah ditatalaksana dengan menghentikan agen toksik tersebut dan dengan memberikan pengobatan suportif sesuai dengan yang biasa digunakan pada hepatitis dan sirosis oleh sebab apapun. Penyakit hati yang sudah ada sebelumnya atau paparan terhadap hepatotoksin lainnya dapat meningkatkan resiko tersebut. Antimetabolit seperti 6-metacaptopurine dan 6-thioguanin, dapat menghasilkan jaundice/ikterus kolestasis yang reversibel. Abnormalitas enzim hati yang sementara terlihat pada pemberian sitosin arabinoside, nitrosourea dan L-asparaginase. Mitramisin, suatu agen yang biasanya digunakan untuk mengontrol hiperkalemia, sering digunakan untuk menandai elevasi enzim hati yang berhubungan dengan gangguan pembekuan darah dan insufisiensi renal. Komplikasi-komplikasi Pulmoner Pasien-pasien dengan kanker memiliki masalah-masalah yang bervariasi luas yang dapat bermanifestasi sebagai komplikasi pulmoner. Gangguan respiratori akibat

metastase paru, embolu pulmoner, pneumositis radiasi, disfungsi neuromuskular diinduksi tumor, dan pneumonia semuanyadapat menjadi komplikasi yang signifikan. Sebagai tambahan, toksisitas pulmoner langsung dari obat-obat antikanker yang umum digunakan seringkali pula terlihat. Pneumositis interstisial. Pneumositis interstisial dengan fibrosis pulmoner adalah pola umum kerusakan paru yang berhubungan dengan obat-obat sitotoksik. Agen-agen yang sepertinya dapat menyebabkan efek seperti itu adalah bleomisin, agenagen pengalkilasi, gemcitabine, dan nitrosiurea. Temuan fisik dan radiologis thoraks tidak mudah dibedakan dari pneumonitis interstisial yang diakibatkan dari agen-agen infeksius, virus-virus, atau penyebaran limfangitik kanker. Penatalaksanaan pneumonitis interstisial yang diinduksi obat mencangkup menghentikan agen yang diduga sebagai penyebabnya dan perawatan suportif. Sterois dapat memberikan keuntungan simptomatik pada beberapa pasien. Toksisitas Kardiak Toksisitas kardiak terlihat pada beberapa agen-agen kemoterapeutik kanker yang penting. Meskipun sebagian besar miokardium terdiri dari sel-sel yang sudah tidak lagi membelah, obat-obat seperti dari kelas antibiotik antrasiklin khususnya doxorubisin dan daunomisindapat menyebabkan kardiomiopati berat. Resiko toksisitas kardiak meningkat seirinag dengan dosis kumulatif total doxorubisin. Untuk alasan ini, dosis kumulatif 500mg/m2 area permukaan tubuh ideal saat ini digunakan secara luas sebagai dosis maksimal doksorubisin yang dapat ditolelir. Dengan monitoring/pengawasan yang rutin dan hati-hati terhadap fungsi ventrikel kiridalam artian studi fraksi ejeksi, terapi dapat dilanjutkan/ditingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi jika tidak ada alternatif lain yang lebih memuaskan. Antrasiklin dan paclitaxel lebih jarang menyebabkan aritmia akut yang biasanya menghilang dalam beberapa hari terapi. Haltersebut tampaknya tidak berhubungan dengan dosis total obat. Toksisitas kardiak antrasiklin dipotensiasi dengan radiasi.Penatalaksanaan medis uantuk kardiomiopati yang diinduksi antrasiklin berupa pengobatan suportif tetapi biasanya tidak memuaskan. Deteksi awal penurunan fungsi

jantung dengan menggunakan radionuclide cardiac scintigraphy sebelum munculnya manifestasi klinik gagal jantung kongestif merupakan hal yang penting. Penghentian pemberian obat pada pertamakali ditemukannya penurunan fungsi ventrikel kiri meminimalisir resiko terjadinya dekompensasi kardiovaskular. Lebih jarang, siklofosfamid juga pernah dilaporkan menyebabkan toksisitas kardiak, khususnya pada dosis besar yang digunakan berhubungan dengan transplantasi sumsum tulang. Dengan menggunakan dosis siklofosfamid konvensional, komplikasi ini tidak lazim terjadi. Busulfan dan mitomisin C telah dilaporkan menyebabkan fibrosis endokardial dan fibrosis miokardial. Pada beberapa pasien, 5-fluorourasil telah dilaporkan menjadi penyebab angina pektoris yang jarang. Toksisitas kardiak juga dikenal sebagai suatu efek samping penting trastuzumab, suatu terapi yang baru dan tidak biasa (HER-2/reseptor neu) umumnya digunakan dalam penatalaksanaan kanker payudara, khususnya ketika agen ini diberikan bersama dengan doksorubisin dan paclitaxel. Toksisitas utama dati agen antiangiogenik bevacizumab adalah timbulnya hipertensi. Pada seorang pasien dengan abnormalitas kardiak yang sudah ada sebelumnya, efek ini berpotensi untuk menurunkan fungsi jantung. Perhatian terhadap hal ini semakin meningkat seiring semakin seringnya obat-obatan dari kelas ini yang digunakan dalam praktek klinik rutin dalam penatalaksanaan keganasan ginekologik. Toksisitas Genitourinarius Sebagai tambahan terhadap agen-agen kemoterapi, berbagai komplikasikomplikasi terkait dengan kanker dapat menyebabkan azotemia kronik atau gagal ginjal akut, termasuk deplesi cairan, infeksi, infiltrasi tumor pada ginjal. Obstruksuretral olah tumor, kerusakan akibat radiasi, dan sindroma lisis tumor. Obat-obatan yang dapat menyebabkan kerusakan ginjal mencangkup: 1. Cisplatin, yang menyebabkan toksisitas tubulus ginjal yang berhubungan dengan azotemia dan kehilangan magnesium

2. Metotrexate, yang dapat mengendap dalam tubulus ginjal, menyebabkan gagal ginjal oligurik (toksisitas metotreksat dapat dicegah dengan memelihara volume urin tetapi tinggi dan alkalisasi urin) 3. Nitrosourea, yang menyebabkan nefritis interstisial kronis dengan gaggal ginjal kronis 4. Mitomisin C, yang menyebabkan hemolisis mikroangipati sistemik dan gagal ginjal akut Metabolit siklofosfamid merupakan iritan bagi mukosa kandung kemih dan menyebabkan cystitis hemoragik kronik, khususnya selama terapi dosis tinggi atau jangka panjang. Hidrasi yang cepat dan banyak dapat mengurangi resiko komplikasi ini. Terapi terhadap toksisitas geniourinarius terkait obat ini membutuhkan penghantian obat-obatan nefrotoksik yang mungkin menyebabkannya dan ekspansi volume untuk meningkatkan filtrasi glomerulus. Abnormalitas metabolik spesifik, seperti hiperurisemia dan hipomagnesemia, haruslah dikoreksi. Jika oliguria muncul atau jika penatalaksanaan medis tidak berhasil dalam mengembalikan fungsi ginjal hingga tahap yang dapat diterima, maka dialisis peritoneal jangka pendek atau hemodialisis mungkin dibutuhkan. Pemberian harian cairan sebanyak 3 L yang mengandung 100-150 mEq natrium bikarbonat per liter menjaga agar pH urin tetap diatas 7. Karena metotreksat didialisa dengan buruk, kadar toksik berkepanjangan dapat terjadi jika terapi penyelamatan/rescue leukovorin tidak dilanjutkan hingga konsentrasi metotreksat kurang dari 5x10-8M. N-asetilsistein atau mesna (sodiummerkaptoethanesulfonat) telah digunakan dalam hubungannya dengan dosis siklofosfamid atau ifosfamid yang sangat tinggi untuk mencegah toksisitas kandung kemih dengan menginaktivasi metabolit toksik (aklolein). Sistitis hemoragik persisten yang tidak responsif dengan penatalaksanaan konservatifdapat diterapi dengan menggunakan asam -aminocaproic. Neurotoksisitas

Banyak obat-obat antineoplastik yang berhubungan dengan beberapa neurotoksisitas sentral ataupun perifer. Efek samping neurologik ini biasanya ringan, tetapi terkadang dapat menjadi berat. Alkaloid vinca (vincristine, vinblastine, dan vindesine) biasanya berhubungan dengan neuropati motorik, sensorik, dan otonom, yang merupakan efek samping utama vincristin. Toksisitas pertama kali muncul sebagai hilangnya refleks-refleks tendon dalam dengan parestesia distal. Saraf-saraf kranialis dapat terlibat, dan neuropati otonom dapat muncul sebagai ileus adinamik/paralitik, atonia kandung kemih dengan retensi, atau hipotensi. Seluruh toksisitas neurogenik yang berasal dari alkaloid vinka revesibel secara lambat setelah penghentian pemakaian obat-obatan tersebut. Cisplatin. Cisplatin menyebabkan ototoksisitas, neuropati perifer, dan, lebih jarang, nuritis retrobulber dan kebutaan. Dosis tinggi cisplatin, yang mungkin digunakan pada pengobatan kanker ovarium, secara khusus tampaknya menyebabkan suatu neuropati perifer yang progresif dan tertunda (delayed and progressive peripheral neuropathies). Defek ini ditandai dengan penurunan fungsi sensoris dan hilangnya propioseptif, sedangkan kekuatan motorik biasanya tetap terjaga. Progresi neuropati ini 1-2 bulan setelah penghantian cisplatin dosis tinggi telah dilaporkan. Paclitaxel. Paclitaxel berhubungan dengan perkembangan neuropati sensoris perifer. Insidensi dan beratnya gejala berhubungan dengan kadar puncak agen tersebut yang berada dalam plasma. Sebagai tambahan, kombinasi paclitaxel dan cisplatin (atau carboplatin) memiliki potensi untuk bersifat lebih neurotoksik dibandingkan dengan penggunaan agen tunggal. Penggunaan obat-obat lainnya, meskipun jarang, 5-fluorourasil dapat berhubungan dengan toksisitas serebelar akut, tampaknya berhubungan dengan metabolismenya menjadi fluorositrat, suatu metabolit neurotoksik. Hexametilmelamin telah dilaporkan menghasilkan neuropati perifer dan enselopati. Beberapa perbaikan dalam neuropati perifer telah dilaporkan dengan administrasi suplemen vitamin B, tetapi efektifitas terapi mungkin berkurang. Reaksi-reaksi Vaskuler dan Hipersensitivitas

Terkadang, reaksi hipersensitivitas berat dalam bentuk anafilaksis muncul akibat agen-agen kemoterapi. Pada kasus yang jarang, terutama berhubungan dengan siklofosfamid, doksorubisin, cisplatin, melphalan intravena, dan metotreksat dosis tinggi. Pemberian bleomisisn dapat berhubungan dengan reaksi demam, anafilaksis, fenomena raynaud, dan reaksi mirip skleroderma kronik. Reaksi yang sama telah dilaporkan bersama dengan pemberian procarbazine, atoposide, dan teniposide. Reaksi-reaksi hipersensitivitas terlihat dengan paclitaxel dan dipercaya merupakan akibat dari hipersensitivitas terhadap vehikulum kremofor.Mereka dapat diperbaiki dengan pemberian infusa intravena deksametason (20mg), difenhidramin (50 mg), dan simetidin (300mg) 30 menit sebelum poemberian paclitaxel. Suatu keadaan yang menyerupai reaksi hipersensitivitas telah diamati setelah pemberian docetaxel, suatu agen antineoplastik yang berhubungan dekat/mirip dengan paclitaxel. Carboplastin dan cisplatin dapat berhubungan dengan resiko hipersensitivitas yang signifikan pada pasien-pasien yang diterapi dengan lebih dari 6 total jenis agen platinum. Malignansi-malignansi Sekunder Banyak agen-agen antineoplastik yang bersifat mutagenik dan teratogenik. Potensi yang dimiliki oleh agen-agen ini dapat menginduksi malignansi sekunder yang nampaknya bervariasi dengan kelas/jenis agen terapi tersebut. Agen-agen pangalkilasi (terutama melphalan), procarbazine, dan nitrosoures tampaknya menjadi penantang utama. Penggunaan etoposide berkepanjangan juga berhubungan dengan perkembangan leukimia. Resiko kumulatif 7 tahun daripada leukemia non limfositik untuk timbul pada pasien-pasien yang terutama diterapi dnegan melphalan oral terhadap kanker ovarium didapatkan sebesar 9,6% pada pasien-pasien yang menerima terapi selama lebih dari 1 tahun. Meskipun cisplatin juga dianggap berhubungan dengan timbulnya leukimia akut, resikonya lebih rendah daripada agen pengalkilasi. Bukti dari studi-studi jangka panjang mengenai penyakit hodkin menunjukkan suatu resiko besar yang berhubungan dengan kemoterapi kombinasi dan terapi radiasi.

Pada pasien seperti ini, terdapat suatu resiko leukemia akut sebagaimana terdapat peningkatan resiko timbulnya tumor solid, yang terlihat khususnya pada pemberian radiasi. Peningkatan frekuensi kejadian leukemia akut telah dilaporkan terjadi pada pasien yang diterapi untuk penyakit hodkin, multipel mieloma, dan kanker ovarium. Malignansi sekunder umumnya muncul dalam 4-7 tahun setelah suatu terapi yang sukses. Bukti-bukti menunjukkan setelah 11 tahun, resiko leukemia akur pada pasien yang diterapi untuk penyakit hodkin berkurang hingga seperti resiko pada populasi normal. Follow up jangka panjang pada wanita yang sembuh dari koriokarsinoma, terutama dengan terapi antimetabolit, menunjukkan tidak adanya bukti peningkatan resiko malignan si sekunder. Radiasi saja tampaknya juga menghasilkan suatu resiko terjadinya leukimia lanjut yang relatif rendah., sebagaimana yang terjadi dengan pemberian kemoterapi secara tunggal, khususnya yang tidak menggunakan agen pengalkilasi atau procarbazine. Kemoterapi kombinasi (termasuk terapi berdasarkan cisplatin terhadap kanker ovarium) dan terapi radiasi pada lapangan terbatas hanya meningkatkan sedikit resiko tersebut. Resiko tinggi khususnya berhubungan dengan : 1. Terapi radiasi yang ekstensif dengan kombinasi kemoterapi 2. Terapi agen pengalkilasi (lebih dari 1 tahun)
3. Usia lebih dari 40 tahun pada terapi awal

Disfungsi gonad Banyak agen-agen untuk terapi kanker yang memiliki efek besar dan bertahan lama terhadaf fungsi ovarian dan testikular. Agen-agen kemoterapi, khususnya agenagen pengalkilasi, dapat menyebabkan azoospermia dan amenorrhea. Karakteristik seksual sekunder yang berhubungan dengan fungsi hormonal biasanya lebih jarang terpengaruh. Kemoterapi kombinasi jangka panjang yang intensif umum menyebabkan azoospermia pada laki-laki dan kesembuhan/pemulihan dari keadaan itu tidak umum terjadi.

Onset/awal

mulaamenorrhea

dan

kegagalan

ovarian

disertai

dengan

peningkatan kadar hormon LH/leutenizing hormone dan

FSH/Follicle stimulating

hormone serum dan penurunan kadar estradiol serum. Biasanya, pola hormonal ini dapat terlihat sebelum onset amenorrhea. Jika pola karakteristik terlihat, pasien-pasien harus disarankan untuk mempertimbangkan konsepsi karena temuan ini dapat memprediksi adanya kegagalan ovarian prematur dan menopause dini. Ketika kemoterapi intensif jangka pendek digunakan, khususnya dengan antimetabolit, alkaloid vinca, atau antibiotik antitumor, cedera pada alat reproduksi lebih jarang ditemukan. Sebagai contoh, laki-laki yang diterapi karena kanker testis, anak-anak dengan leukemia akut, dan wanita yang sembuh dari penyakit trofoblastik gestasional atau keganasan-keganasan sel benih (germ cell)ovarium biasanya berhasil pulih kapasitas reproduksinya setelah terapi. Kemoterapi pada Kehamilan Resiko terjadinya abnormalitas kongenital akibat agen-agen kemoterapi paling besar pada saat trimester pertama, terutama ketika antimetabolit (cth : sitosin arabisonide, atau metotrexat) dan agen-agen pangalkilasi digunakan.Kemoterapi yang diberikan selama trimester kedua atau ketiga biasanya tidak berhubungan dengan peningkatan pada abnormalitas fetal, meskipun jumlah pasien ynag digunakan pada studi ini relatif kecil. Abnormalitas metabolik Sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat ditandai dengan hiponatremia, tingginya osmolalitas urin, dan tingginya kadar sodium urin, dan hal ini berhubungan dengan beberapa keganasan, yang paling umum adalah small cell carcinoma paru. Hal ini juga dapat terjadi sebagai akibat komplikasi alkaloid vinca. Gejala-gejalanya yang utama adalah gejala neurologik dan termasuk perubahan status mental, konfusio, letargi, kejang, dan koma. Beratnya gejala-gejala berhubungan dengan kecepatan perkembangan hiponatremia. Diagnosis bergantung pada : Dokumentasi adanya hiponatremia Urin yang hipertonik terhadap plasma

Diesksklusikannya hipotiroidisme ataupun insufisiensi adrenal

Hiperurisemia daapt merupakan komplikasi dari efektifnya kemoterapi kanker pada tumor-tumor tertentu, khususnya keganasan-keganasan hematologik dimana rapid tumor lysis / lisis tumor yang cepat melepaskan ion-ion intraselular predominan dan asam urat dan dapat berakibat terjadinya kondisi hiperkalemia, hiperfosfatemi, hipokalsemi, dan hiperurisemia yang mengancam jiwa. Gagal ginjal yang berhubungan dengan hiperurisemia dapat berlangsung/menjadi berat. Prevensi sindroma lisis tumor membutuhkan pemeliharaan keluaran urin/urin output yang tinggi, dijaganya pH urin yang tinggi (diatas 7,0), dan penggunaan obat-obat xantine inhibitor seperti alopurinol sebagai profilaksis. Obat-obat Antineoplastik Agen-Agen Pengalkilasi Obat kelompok antineoplastik ini bekerja secara primer dengan bereaksi secara kimia dengan DNA. Obat-obatan ini membentuk suatu senyawa alkil yang sangat tidak stabil yang kemudian akan bereaksi dengan lokasi neutrofilik (kaya elektron) pada banyak komponen-komponen organik seperti pada asam nukleat, protein-protein, dan asam amino. Interaksi-interaksi ini menghasilkan suatu efek sitotoksik primer. Mekanisme Agen-agen pengalkilasi umumnya mengikat pada posisis N-7 guanin dan pada lokasi-lokasi kunci DNA lainnya. Dalam melakukan hal itu, mereka mempengaruhi pemasangan basa yang seharusnya akurat, menghubungsilangkan crosslink DNA, dan menghasilkan patahan tunggal atau ganda (single or double breaks). Hal ini berujung pada hambatan produksi DNA, RNA, dan sintesa protein. Tabel 3.10 Agen-agen Pengalkilasi yang Digunakan Pada Kanker Ginekologi Obat-Obatan Rute Pemb Siklofosfamid erian PO, Jadwal Terapi Toksisitas lazim Umum 1,5-,0 mg/kg/ Mielosupresi, Penyakit Diterapi Buah dada, kanker yang

(Cytoxan)

IV

hari IV setiap cystitis +- fibrosis ovarium, 1-4 minggu VU, hepatitis, azoospermia Mielosupresi, distress gastrointestinal, dermatitis, hepatotoksisitas Mielosupresi, mual, Kanker muntah ovarium ulserasi (jarang), (jarang), mukosa malignansi 600-1000 4 minggu 0,03-0,1 mg/kg/hari

sarkoma

alopesia, jaringan lunak

mg/m2 setiap 3- amenorrhea, Klorambusil (leukeran) PO Kanker ovarium

Melphalan (Alkeran, PAM) L-

PO

0,2mg/kg/hari 4-6 minggu

mamae,

x 5 hari setiap dan

Trietilenthiofo sforamida ( TSPA, Thiotepa) Ifosfamid (ifex)

IV

sekunder IV : 0,8mg/kg Mielosupresi, mual Kanker mamae dan setiap minggu 4-6 dan muntah, sakit ovarium; pemberian kepala, : (jarang) demam intrakavitas efusi maligna Kanker VU, ovarium CNS, serviks, untuk

Intrac avitas IV

Intrakavitas 45-60mg 1,0

atau Mielosupresi,

1,2g/m2/hari x toksisitas 5 hari dengan disfungsi mesna 200mg/m2 segera sebelum dan 4 dan 8 jam setelah ifosphamid : toksisistas renal

Karena beberapa efek agen-agen pengalkilasi mirip dengan yang muncul dari irradiasi, obat-obat ini sering disebut sebagai radiomimetik. Kebanyakan agen pengalkilasi yang efektif bersifat bifungsional atau polifungsional, dan memiliki 2 atau lebih grup alkil yag berpotensi tidak stabil untuk tiap molekulnya. Agen-agen p[engalkilasi bifungsional ini memungkinkan reaksi silang dengan DNA (crosslinked) sehingga menimbulkan gangguan seluler. Karena semua agen-agen pengalkilasi memiliki mekanisme kerja yang mirip, terdapat kecenderungan untuk terjadi resistensi silang antar agen-agen dari kelas yang sama. Obat-obatan Meskipun terdapat beberapa ratus jenis agen pengalikilasi, agen-agen yang paling sering digunakan adalah siklofosfamid, melphalan, thiotepa, klorambusil, dan ifosfamid. Sebagai tambahan terhadap agen pengalikilasi yang lebih umum, beberapa obat-obat antineoplastik dari berbagai tipe biasanya diklasifikasi sebagai agen mirippengalkilasi, meskipun mekanisme kerja pasti mereka kurang begitu dimengerti dan mungkin tidak hanya dengan jalan mengalkilasi. Kelompok ini mencangkup nitrosourea, DTIC (dacarbazine), dan analog-analog platinum seperti cisplatin dan carboplatin. Karakteristik agen-agen plengalkilasi yang umum terdaftar di teabel 3.10, dan agen-agen mirip-pengalkilasi pada tabel 3.11. Antibiotik Antitumor Antibiotik-antibiotik antitumor adalah obat-obat antineoplastik yang, secara umum, telah diisolasi sebagai produk alami dari fungi yang ditemikan di tanah. Produkproduk alami ini biasanya memiliki struktur-struktur kimia yang sangat kompleks sekali dan sangat beranekaragam, meskipun mereka secara umum bekerja dengan membentuk kompleks dengan DNA. Mekanisme

Interaksi antara obat-obat ini dan DNA sering melibatkan interkalasi : Dimana komponen disisipkan diantara pasangan basa. Mekanisme kedua yang juga diperkirakan berperan penting dalam aktifitas antitumor obat-obat ini antara lain pembentukan radikal-radikal bebas yang dapat merusak DNA, RNA, dan proteinprotein vital. Efek-efek lainnya mencangkup kelasi ion metal dan perubahan membran sel tumor. Agen-agen antineoplastik pada kelas ini diperkirakan tidak spesifik terhadap siklus sel. Obat-obatan Obat-obatan utama pada kelompok ini mencangkup antibiotik-antibiotik antrasiklin seperti doksorubisin, doksorubisin liposomal,, dan daunorubicin, sebagaimana aktinomisin D, bleomisin, mitomisin C, dan mitramisin. Antrasiklin adalah antibiotik yang diisolasi dari jamur streptomyces. Komponen-komponen yang berpigmentasi ini memiliki suatu nukleus/inti antrakuinon yang melekat pada suatu gula amin dan memiliki beberapa mekanisme kerja yang berbeda.Karena strukur planar yang dimiliki oleh antrakuinon, agen-agen ini bekerja dengan jalan melakukan interkalasi pada DNA double helix . Sebagai tambahan, mereka juga diketahui dapat mengkelasi kation-kation divalen dan gemar mengikat kalsium. Agen-agen ini menyebabkan rusak/pecahnya single stranded DNA , menghambat perbaikan DNA, dan secara aktif menghasilkan radikal bebas yang mampu merusak DNA. Antrasiklin mampu bereaksi secara langsung dengan membran sel, mengganggu struktur membran dan mengubah fungsi membran. Tabel 3.11 Agen-agen Mirip-Pengalkilasi yang Digunakan Pada Keganasan Ginekologi Obat Cara Pemb Cisplatin erian IV Jadwal umum 10-12mg/m2/hari minggu 40-75 Nefrotoksisitas, tinitus dan Keganasan pendengaran, ovarium atau muntah, germcell, neuropati servikal dan dan mual dan terapi Toksistas lazim Indikasi

x 5 hari setiap 3 gangguan mg/m2 mielosupresi,

Carbaplatin

IV

setiap 1-3 minggu perifer 300-400mg/m2 x 6 Neuropati setiap 3-4 minggu ototoksisitas, AUC 4-7,5 nefrotoksik sistem terutama dibandingkan cisplatin 2-4,5 mg/kg/hari x Mielosupresi, minggu hepatotoksik dan

endometrial ringan, Keganasan lebih ovarian dan dibandingkan germcell, hematopoetik, trombositopeni dengan mual dan Sarkoma uterus jaringan lunak

cisplatin, lebih toksik pada endometrial

Dacarbazin e (DTIC)

IV

10 hari setiap 4 muntah, flu like sindrome, dan

Bleomisin. Bleomisin juga diisolasi dari jamur streptomices. Strukturnya mengandung suatu fragmen pengikat DNA dan suatu unit pengikation. Antibiotik ini tampaknya menghasilkan aktifitas antitumornya terutama dengan merusak DNA baik single stranded maupun double stranded, utamanya pada lokasi basa guanin. Obat ini terutama disekresi melalui urin dan peningkatan toksisitas dapat dilihat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Mitomisin C. Mitomisin C adalah antibiotik lain yang berhasil diisolasi dari jamur streptomices. Diaktivasi in vivo menjadi suatu agen pengalkilasi yang dapat mengikat DNA, menghasilkan reaksi silang dan menghambat sintesa DNA. Ssebagai tambahan, mitomisin C memiliki suatu bagian kuinon yang dapat menghasilkan suatu reaksi radikal bebas yang mirip seperti yang terlihat pada antibiotik-antibiotik antrasiklin. Obat ini diberikan secara intravena dan didegradasi secara primer melalui proses metabolisme. Klirens ginjal bukan merupakan jalur ekskresi utama. Mitramisin. Mitramisin merupakan suatu antibiotik antitumor yang diisolasi dari spesies streptomices lainnya. Mitramisin memiliki kandungan antitumor intrinsik dan juga efektif dalam penatalaksanaan hiperkalemi. Mekanisme kerja utamanya

adalah dengan menghambat sintesa RNA, meskipun obat ini terikat pada DNA dan menghambat sintesa DNA serta protein. Beberapa karakteristik penting dari antibiotik antitumor dapat dilihat pada tabel 3.12 Tabel 3.12 Antibiotik Antitumor yang Digunakan Pada Keganasan Ginekologik Obat Jalur an IV Jadwal terapi Toksisitas lazim Penyakit yang diobati pemberi umum Aktinomisin D (Daktinomisi n, cosmegen) Bleomisin (Blenoxane) 0,3-0,5mg/m2 setiap Mual dan muntah, Tumor kulit, cell, ovarian germ

IV x 5 hari nekrosis 3-4 ulserasi minggu mielosupresi 2 IV, SC, 10-20 unit/m Demam, IM, IP 1-2 kali/minggu tingga untuk total 400 unit; efusi, 60-120 unit 10-20 mg/m2 Mielosupresi, setiap minggu dermatologik, toksisitas

koriokarsinoma,

mukosa, sarkoma jaringan lunak reaksi Tumor serviks, ovarian germ cell, efusi maligna paru,

dosis reaksi anafilaksis

Mitomisin C IV (mutamisin)

Kanker

payudara,

6-8 vesikan lokal, mual serviks, dan ovarium dan muntah, ulserasi mukosa, nefrotoksisitas Mielosupresi, 3 alopesia, atau kardiotoksisitas,

Doxorubisin (Adriamisin)

IV

60-90mg/m setiap minggu

Keganasan ovarium, endometrial

payudara, dan

20-35 mg/m2 vesikan lokal, mual setiap hari x 3 dan muntah, ulserasi setiap 3 mukosa

Mitramisin (mitramisin)

IV

minggu 20-50 mg/kg/hari setiap minggu; hiperkalsemia : setiap 3-4hari 40-50mg/m2 setiap minggu

Mual dan muntah, Hiperkalsemi diatesis toksisitas demam, ruam fasial Eritrodisestesia myelosupresi, stomatitis hemoragik, malignansi renal, 4-6 hepatotoksisitas,

akibat

25mg/kg mielosupresi,

Doksorubisin liposomal (Doxil)

IV

Keganasan ovarium dan

4 palmar

plantar, endometrium

Antimetabolit Agen-agen antineoplastik kelompok antimetabolit berinteraksi dengan enzimenzim vital intraselular, berujung pada inaktivasi mereka atau menghasilkan produksi yang cacat sehingga tidak mampu melakukan fungsi intraselular yang normal. Secara umum struktur mereka yang mirip menjadikannya analog purin dan pirimidin, atau mereka dapat pula menyerupai zat-zat normal yang vital bagi fungsi sel. Beberapa antimetabolit aktif sebagai Mekanisme Meskipun banyak diantara agen-agen ini yang bekerja pada lokasi-lokasi berbeda dalam jalur biosintetis, mereka muncul untuk menggunakan aktivitas antitumor mereka dengan mengganggu fungsi-fungsi yang penting untuk menjaga viabilitas sel. Efek ini biasanya lebih mengganggu sel-sel yang aktif berproliferasi; kemudian, antimetabolit dikelompokkan secara umum ebagai agen-agen yang spesifik terhadap siklus sel. Obat-obatan obat secara utuh, dan sebagian lainnya membutuhkan biotransformasi untuk menjadi zat aktif.

Meskipun ratusan obat antimetabolit telah ditemukan dalam upaya penanganan kanker, hanya beberapa yang umum digunakan. Mereka mencangkup: 1. Antagonis folat metotreksat, yang menghambat enzim dihidrofolat reduktase. 2. Antagonis purin 6-mercaptopurine dan 6-thioguanine 3. Antagonis pirimidin 5-fluorourasil (5-FU) dan sitosin arabinoside 4. Ribonuklease reduktase inhibitor hidroksiurea 5. Analog nucleoside gemcitabine Biasanay antimetabolit tidak digunakan sebagai obat tunggal tetapi dalam bentuk kombinasi karena spesifitasnya terhadap siklus sel dan kapasitas mereka untuk melakukan inhibisi tambahan. Antimetabolit yang umumnya digunakana dalam terapi keganasan-keganasan ginekologik dirangkum dalam tabel 3.13. Alkaloid Tanaman Alkaloid tanaman yang paling umum digunakan adalah alkaloid vinca, produk alami yang diturunkan dari tanaman vinca rosea (tapak dara), meskipun epipodofilotoksin dan paclitaxel digunakan secara rutin dalam keganasan-keganasan ginekologik (tabel 3.14). Seperti kebanyakan produk alami, komponen-komponen ini berupa molekul besar dan kompleks, tetapi vincristine dan vinblastine hanya berbeda pada satu buah gugus metil pada salah satu sisi rantai. Mekanisme Vincristine dan vinblastine bekerja secara primer dengan berikatan pada protein mikrotubuler intraselular, khususnya tubulin. Pengikatan oleh tubulin menghasilkan inhibisi penyusunan mikrotubulus dan destruksi kumparan mitosis (mitotic spindle), dan sel-sel tertahan pada mitosis. Secara umum, kelompok agen antineoplastik pada kelompok ini dipercaya bersifat spesifik terhadap siklus sel. Pada konsentrasi tinggi, obat-obat ini juga memiliki efek pada asam nukleat dan sintesa protein. Tabel 3.13 Antimetabolit yang Digunakan untuk Keganasan Ginekologik Obat Jalur Jadwal terapi Toksisitas lazim Penyakit diobati yang pemberi umum

an 5-fluorourasil IV (fluorourasil, 5-FU) Metotrexate (MTX, amathopterin )

10-15 mg/kg/minggu

Mielosupresi, dan

mual Keganasan

muntah, payudara, ovarium

PO, IV, PO intratek al IV :

anoreksia, alopesia 15-40 Ulserasi mukosa, Koriokarsinoma, mielosupresi, pneumonitis alergi; keganasan payudara, ovarium 240mg/m2 hepatotoksisitas, dengan intratekal : iritasi meningeal

mg/hari x 5 hari dengan penyelamatan leukovorin Intratekal : 12-15

Hidroksiurea (hydrea) Gemcitabine (gemzar)

PO, IV

mg/m2/minggu 1-2 g/m2/hari Mielosupresi, untuk 2-6 minggu dan anoreksia Mielosupresi, demam 1

mual Kegnasan serviks

muntah, Keganasan payudara, ovarium, leiomyosarkoma

IV

800-1000 mg/m2/minggu, dilanjutkan lalu diulang minggu istirahat,

Tabel 3.14 Alkaloid alkaloid Tanaman Obat Jalur pemberi Vincristine (oncovin) an IV 0,01-0,03 mg/kg/minggu Neurotoksisitas, alopesia, mielosupresi, nervus gangguan cranialis, Keganasan germ cell ovarium, sarkoma, palsy keganasan servikal Jadwal terapi umum Toksisitas lazim Penyakit yang diobati

Vinblastine (velban)

IV

gastrointestinal 5-6 mg/m2 setiap 1- Mielosupresi, 2 minggu 300-600 hari setiap muntah, mg/m2 Mielosupresi, 3-4

Choriokarsinoma, germ cell ovarium Koriokarsinoma, kegnasan ovarium germ cell

alopesia, mual dan keganasan

Epipodofiloto IV ksin (etoposide, VP-16) PO

dibagi untuk 3-4 alopesia, hipotensi minggu 50 mg/m2/hari x21 hari, kemudian 1 minggu istirahat dan diulangi 135-250 mg/m2 Mielosupresi, sebagai suatu alopesia, infusan 3-24 jam alergi, aritmia

Keganasan ovarium

Paclitaxei (taxol)

IV

Keganasan reaksi ovarium

payudara,

Vinorelbine (navelbine) Docetaxel (taxorete)

IV

setiap 3 minggu jantung 20-25 mg/m2 setiap Mielosupresi, minggu perifer mg/m2 Mielosupresi, alopesia, edema perifer hipersensitivitas,

Keganasan

payudara,

konstipasi, neuropati ovarium Keganasan reaksi ovarium payudara,

IV

60-100

setiap 3-4 minggu

Paclitaxel memiliki mekanisme kerja yang unik. Obat ini lebih mudah terikat pada mikrotubulus dan berakibat pada polimerisasi dan stabilisasi. Sel-sel yang dipengaruhi/diterapi dengan Paclitaxel mengandung sejumlah besar mikrotubulus, bebas, dan dalam suatu kumparan yang berakibat pada disrupsi fungsi mikotubuler dan pada akhirnya, kematian sel. Klirens lewat ginjal minimal (5%).

Obat-obatan Vinblastin terutama digunakan untuk menangani tumor-tumor germ cell ovarium. Toksisitas primernya adalah mielosupresi. Berkebalikan dengan itu, vincristine menyebabkan hanya sedikit mielosupresi. Toksisitas-terbatas dosisnya adalah neuropati perifer. Vinkristin telah digunakan untuk menangani kanler serviks. Kelompok kedua dari alkaloid tanaman telah terdokumentasi memiliki kemampuan antitumor yang signifikan. Kelompok obat-obat ini, dikenal sebagai epipodofilotoksin, diekstraksi dari tanaman mandrake. Meskipun ekstrak primer tanaman tersebut memiliki komponen pengikat tubulin yang mirip seperti pada alkaloid vinca, derivat aktifnya, etoposide, tampaknya tidak bekerja baik dengan cara menghambat pembentukan kumparan mitosis (mitotic spindle) ataupun dengan pengikatan tubulin. Obat ini tampaknya bekerja dengan cara menyebabkan putusnya/rusaknya DNA single stranded. Tidak seperti kebanyakan komponen yang bekerja terutama pada interaksi DNA, agen ini tampak spesifik sel dan tergantung pada siklus sel. Toksisitas tergantung dosis obat ini adalah mielosupresi. Toksisitas lainnya mencangkup hipotensi, mual, muntah, anoreksia, dan alopesia yang tergantungi infusan. Paclitaxel adalah suatu agen kompleks yang berada dalam suatu kelas obat yang disebut taxanes. Efek toksik utamanya termasuk supresi sumsum tulang, alopesia, mialgia, artralgia, dan reaksi hipersensitivitas. Toksisitas tergantung dosis yang paling umum adalah granulositopeni, meskipun dengan beberapa jadwal tertentu toksisitas terbatanya adalah neuropati sensoris perifer. Obat ini aktif pada kanker ovarium, endometrium, cervix, payudara. Tabel 3.15 Inhibitor Topoisomerase -1 Obat Jalur pemberi Topetecan an IV 1,25-1,5 mg/m2/hari Mielosupresi Kanker ovarium Jadwal terapi umum Toksisitas lazim Penyakit yang diobati

(Hycamtin) Irinotecan (Camptosar) IV

x 5 hari, setiap 3minggu 250-300 atau mg/m2 Mielosupresi, diare 125 Kanker serviks, ovarium

setiap 3-4 minggu mg/m2/minggu x 4, diikuti 2 minggu istirahat

Suatu taxane yang kedua, docetaxel, juga aktif pada kanker ovarium, endometrium, dan payudara, Toksisitas tergantung dosis daro docetaxel adalah supresi sumsum tulang, terutama neutropenia. Reaksi hipersensitivitas juga dilaporkan. Topoisomerase-1 Inhibitor Kelas agen antineoplastik ini menimbulkan efek sitotoksiknya melalui inhibisi enzim topoisomerase-1 (tabel 3.15). Enzim ini merupakan enzim penting dalam replikasi DNA, perbaikan, dan transkripsi. Topoisomerase-1 inhibitor berikatan pada kompleks enzim-DNA, berujung pada putus/rusaknya rantai secara permanen dan kematian sel. Topotecan, inhibitor topoisomerase-1 yang pertama disetujui penggunaannya di Amerika Serikat, aktif pada kanker ovarium refrakter platinum dan kanker serviks. Toksisitas utama dari agen ini adalah supresi sumsum tulang. Obat ini dikembangkan untuk diberikan dengan jadwal selama 5 hari tetapi secara frekuen digunakan juga pada jadwal mingguan. Suatu formulasi oral dari obat ini sedang dalam tahap pengembangan. Irinotecan, topoisomerase-1 inhibitor yang kedua, telah menunjukkan aktifitasnya baik pada kanker ovarium maupun kanker serviks. Efek samping utama dari agen ini adalah supresi sumsum tulang dan diare. Agen-Agen Lainnya

Terdapat beberapa agen-agen tambahan yang juga ikut dalam penatalaksanaan keganasan ginekologik. (tabel 3.16). Ketertarikan saat ini khususnya menuju pada kelompok obat yang dikenal sebagai obat-obat antiangiogenik (ct: bevacizumab) yang tampaknya memberikan efek biologisnya baik pada pembuluh-pembuluh darah normal maupun abnormal yang membawa nutrien pada lokasi keganasan. Hingga saat ini pengalaman penggunaan obat-obat pada kelas ini dalam penatalaksanaan keganasan ginekologik terbatas, tetapi data yang sudah ada menunjukkan bahwa agen-agen ini dapat memainkan peranan penting dalam penatalaksanaan rutin penyakit ini. Percobaan-Percobaan Obat Baru Sejumlah agen-agen kemoterapeutik telah dipelajari secara eksperimental tetapi tidak tersedia secara komersial. Banyak dari agen-agen ini telah mendemonstrasikan aktivitas terhadap tumor manusia, tetapi bukti yang cukup untuk memungkinkan dilakukannya eksperimen pada manusia belum juga dipenuhi. Sebagai tambahan, banyak agen-agen yang sedang dalam pengembangan telah memasuki uji klinik fase I dan II. Tabel 3.16 Agen Tambahan Obat Jalur pemberi Heksametilm elamine (altretamine, hexalen) Bevacizumab (Avastin) IV an PO 120 mg/m2/hari x Mual dan muntah, Kanker 14 hari setiap 4 mielosupresi, minggu neurotoksisitas, ruam Kanker payudara, kolon, kulit 15 mg/kgsetiap 21 Hipertensi, hari usus ovaium payudara, Jadwal terapi umum Toksisitas lazim Penyakit yang diobati

proteinuria, perforasi paru, dan ovarium

Uji klinik fase 1. Studi ini menunjukkan spektrum toksisitas dari agen kemoterapi baru dan selesai ketika toksisitas tergantung dosis dari berbagai dosis tertentu diketahui dan jadwal pemberian berhasil ditentukan. Uji klinik fase II. Studi ini biasanya menggunakan dosis yang didapatkan dari uji klinik fase 1 dan mengaplikasikan dosis ini dan menjadwalkannya untuk kepentingan/penggunaan pada tumor tertentu. Uji klinik fase III. Studi ini membandingkan antara terapi efektif yang satu dengan yang lainnya dengan cara acak.