Sindrom Turner

Dr. N y. Radianah MM dan Dr. Satriono Subdivisi Endokrinologi Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSU Dadi, Ujung Pandang

SUMMARY Incidence, etiology, clinical manifestation, diagnosis, management and prognosis of Turner Syndrome were briefly discussed. We present two cases in which the diagnosis was based on clinical signs supported by laboratory findings such as increased gonadotropin concentration and buccal smear examination. PENDAHULUAN Henry Turner (1938) mengemukakan suatu sindrom dari 7 anak perempuan yang berusia 1523 tahun berupa tubuh pendek, infantilisme seksual, leher berselaput dan kubitus valgus yang akhirnya disebut sebagai Sindrom Turner (ST). Sebelumnya Ullrich (1930) telah melaporkan seorang anak perempuan berumur 8 tahun dengan manifestasi klinik berupa tubuh pendek, limfedema leher, tangan dan kaki serta leher berselaput, kubitus valgus, palatum letak tinggi, telinga letak rendah, kuku hipoplastik/aplastik. Oleh karena itu istilah yang lebih tepat namun jarang dipakai ialah sindrom Ullrich Turner1-3. Ullrich juga menaruh perhatian pada penelitian Kristin Bonnevie yang mengemukakan sekelompok anomali kongenital pada mencit, yang terdiri dari distensi leher, malformasi telinga, muka dan tonjolan anggota badan. Distensi leher akibat limfektasis yang dapat menimbulkan leher berselaput f pterygium colli). Ullrich mengusulkan istilah status BonnevieUllrich untuk mengemukakan serangkaian anomali spesifik yang berasal dari suatu mekanisme tunggal (limfektasis) dan mengakibatkan fenotipe ST3. Hubungan antara uraian fenotip ini dengan tanda-tanda patologis ovarium serta adanya kelainan kromosom kelamin pada ST diketahui dari teknik pemeriksaan benda Barr pada hapusan pipi3-5. Kebanyakan ST tidak mempunyai benda Barr tersebut''3. Penderita ST bukan laki-laki XY, tetapi sebagian besar kasus adalah perempuan 45,XO. Dengan kemajuan identifikasi kariotip kromosom, pada tahun 1959 barulah dapat dibuktikan bahwa pada ST banyak kelainan kromosom X lainnya yang meliputi mosaikisme, bentuk cincin, delesi dan inversi. Semuanya dapat disertai dengan satu atau lebih gambaran klinik ST dan disgenesis ovarium3-5. Setelah pemeriksaan kariotip kromosom ini dipakai barulah dapat dibedakan beberapa penderita yang mempunyai fenotipe yang sama. Antara lain yang dilaporkan oleh Noonan mempunyai fenotip sama yaitu tubuh pendek, leher berselaput akan tetapi mempunyai kromosom X yang normal, terdapat pada perempuan XX dan laki-laki XY normal. Sindrom ini disebut Sindrom Noonan. Keadaan patologik lain yang mirip ST ialah disgenesis/aplasia gonad yang ditemukan pada perempuan tanpa kelainan kromosom dan cenderung mempunyai fenotip normal. Di samping itu diagnosis ST sering dikacaukan dengan penderita-penderita yang mempunyai fenotip perempuan dan disgenesis ovarium dengan kariotip 46,XY disertai feminisasi testis. Opitz dan Pallister mengatakan bahwa disgenesis/aplasia gonad dapat menyebabkan berbagai manifestasi klinik dan salah satu diantaranya adalah ST3'4. Menurut Lippe, ST merupakan suatu kelainan kariotip yang menyerang kromosom X yang disertai dengan kelainan fenotip berupa tubuh pendek dan berpotensi untuk kegagalan ovarium3. Sedangkan menurut Job, ST yang sebenarnya yaitu disgenesis .gonad dengan fenotip perempuan yang disertai dengan sindrom polimalformasi dan perawakan pendek merupakan gejala yang selalu ada1 . INSIDENS DAN ETIOLOGI Insidens kelainan kariotip kromosom kelamin yang mengakibatkan hilangnya semua atau sebagian kromosom X telah dilaporkan bervariasi antara 1/2000 1/5000 pada seluruh perempuan lahir hidup3, sedangkan di Perancis dilaporkan 0,4 permil dari seluruh perempuan lahir hidup' . Kelainan kariotip ini diduga akibat nondisjunction. Insidens kelainan struktur kromosom X dan penyebaran macam-macamnya belum diketahui pasti, namun Kaplan dan Job melaporkan prosentase kromosom X yang abnormal sebagai berikut (tabel 1) :

32 Cermin Dunia Kedokteran No.57, 1989

Tabel 1. Prosentasi kromosom X yang abnormal path 80 penderita ST *) Kariotip Lippe N 45,X0 46,X,i (Xq) 46,X,r, (X) delesi parsial 46,XXp 46,XXq 45,X/46,XXp 45,X/46,XY 45,X/46,XX 45,X/47,XXX Mosaik & delesi sebagian atau komplit 46,XX 41 5 5 7 5 19 3 80 *) dikutip dari 2 dan 5. % 51 6,3 6,3 8,7 6,3 24 3,7 100 N 47 11 5 2 1 1 5 6 2 80 Job % 58,5 13,7 6,3 2,5 1,25 1,25 6,3 7,5 2,5 100

Jumlah kelahiran hidup ST hanya0,1%, 99,9%janin abortus sebelum umur kehamilan 28 minggu3. Kariotip XO terjadi 1 di antara 15 abortus spontan. Dan 1 di antara 2.500 bayi lahir hidup5. Dilaporkan pada kariotip 45,X0 terdapat hubungan negatif antara umur ibu dan abortus sedangkan kariotip lainnya tidak ada hubungan negatif. Bagitu pula hubungan antara umur ayah dan insidens ST tidak ada yang mendukung3,5. Insidens menurut musim yang melibatkan pengaruh lingkungan terhadap kemampuan hidup prenatal pada ST ternyata tidak berpengaruh3. Faktor-faktor etiologik seperti urutan kelahiran dan jenis kelamin saudara kandung dan kelahiran kembar juga belum jelas2. Penyalahgunaan obatobatan seperti etanol atau perokok dalam patogenesis ST belum dilaporkan secara sistematik3. Riwayat berulangnya kembali (rekurensi) dalam keluarga pada bentuk mosaik, cincin, delesi dan inversi dapat terjadi kecuali pada kariotip 45,X03 . Juga ada hubungan antara umur ibu dan rekurensi ST dalam keluarga sedangkan terhadap umur ayah tidak ada hubungan. Kadang-kadang ST disertai Sindrom Down sehingga disebut sebagai Polisomi TurnerDown 3, 5 . GEJALA KLINIK Gejala klinik sangat bervariasi & tidak konstan13. Gangguan pertumbuhan merupakan gejala utama dan konstan. Rata-rata panjang badan waktu lahir : 4546,5 cm1,3. Laju pertumbuhan pada umumnya lebih rendah daripada anak normal14. Penderita yang khas jarang mencapai tinggi badan 150 cm dan mempunyai perbandingan berat badan terhadap tinggi badan yang lebih besar daripada anak normal1 . Gejala karakteristik yang merupakan frekuensi kedua setelah gangguan pertumbuhan ialah pelebaran bahu/toraks, pada kasus yang lebih khas, toraks berbentuk perisai; dinding depan toraks menonjol ke depan, dapat disertai pembesaran areola mammae dan mamma hipoplastik. Jarak kedua mammae berjauhan. Kadang-kadang penggunaan jarak antara kedua mammae bisa merupakan petunjuk untuk menegakkan diag-

nosis ST1 . Anomali wajah merupakan urutan ketiga, ditemukan pada sekitar 5154% kasus' . Wajah biasa agak aneh, tampak lebih tua dari umurnya. Perkembangan terganggu akibat malformasi tulang dan memberikan gambaran yaitu mikrognati, fissura palpebralis anti mongoloid, sudut mata luar terkulai ke bawah dengan lipatan epikantus. Jarak interorbitalis agak kecil, palatum letak tinggi atau sangat melengkung, telinga besar dan letak rendah serta pertumbuhan gigi terganggu1,3,5. Leher : ada dua keistimewaan yaitu leher pendek dan leher berselaput1 . Leher berselaput/pterygium colli merupakan lipatan kulit berbentuk segitiga yang terbentang antara telinga sampai akromion. Pterygium colli merupakan proses sikatrisasi akibat adanya distensi/edema leher pada janin akibat obstruksi limfatik (limfektasis). Obstruksi ini disebabkan oleh kelambatan hubungan antara sakus limfatikus jugularis dengan v.jugularis interna. Hubungan ini seharusnya terbentuk antara kehamilan minggu ke 5 dan ke 6. Obstruksi limfatik intrauterin dapat menyebabkan bayi-bayi baru lahir memperlihatkan edema dorsum manus dan pedis serta leher3. Limfedema kongenital merupakan suatu tanda sangat khas tetapi sangat jarang, kelainan ini disebut status BonnevieUllrich1-3. Kelainan pada anggota gerak berupa kubitus valgus akibat gangguan pertumbuhan tulang. Kubitus valgus umumnya menyertai ST yang menggambarkan apa yang disebut carrying angle3. Secara klinik dapat diukur sudut perpotongan sumbu memanjang lengan bawah dalam keadaan supinasi bila siku dalam keadaan ekstensi penuh. Pada gambaran radiologik dapat diukur sebagai sudut lancip yang terbentuk antara humerus dan ulna. Normal pada perempuan 12 derajat dan laki-laki 6 derajat sedangkan pada ST antara 530 derajat3. Faktor utama yang menentukan sudut tersebut ialah kedalaman labium internum trochlearis terhadap labium externum. Kubitus valgus ini belum jelas pads anak-anak1,3. Kelainan ini paling menonjol pada kariotip 45,X03,5. Tangan dan kaki pendek dan lebar akibat pemendekan metakarpal. Kuku-kuku jari kecil, tipis yang letaknya jauh ke dasar dengan kecembungan bagian lateral merupakan akibat distorsi mekanis dari dasar kuku yang sedang berkembang3 . Kelainan kulit bisa berupa keloid, nevi pigmentosa, vitiligo dan cafe au kit spots. Nevi .pigmentosa terutama ditemukan di punggung5,6. Kelainan mata dapat berupa ptosis, strabismus, katarak kongenital, retinis pigmentosa dan kadang-kadang buta warna5. Kelainan intelegensi sekitar 1 /4 1/3 dari penderita mempunyai kelemahan daya fikir, terutama mereka yang mempunyai leher berselaput, meskipun didapatkan pula penderita yang cerdas5,7. Kelainan pubertas : karena adanya kelainan gonad anak tidak akan mengalami pubertas ataupun timbulnya tandatanda seks sekunder seperti pertumbuhan payudara, rambut aksila, pubis serta perubahan labia minora. Ini akibat tidak adanya respons gonad terhadap hormon gonadotropin57. Anomali ginjal : bisa ditemukan kelainan struktur sistim koligentes pelvokaliseal seperti duplikasi sebagian atau seluruhnya, juga bisa ditemukan kelainan posisi dan kelainan bentuk seperti ginjal tapal kuda3. Malformasi kardio vaskuler lebih jarang, stenosis aorta terutama ditemukan pada 45,XO, stenosis pulmonalis sangat jarang.

Cermin Dunia Kedokteran No. 57, 1989 33

Anomali tulang : cukup penting untuk diagnosis. Anomali tulang ditemukan secara radiologik terutama setelah berusia 7 tahun. Terutama ditemukan pada lutut (tanda Kosowicz) yaitu condylus femoralis interna memanjang secara vertikal dan permukaan dalam tibia interna miring ke bawah, terlihat rarefaction pada condylus femoralis interna. Tanda ini khas terutama pada kariotip 45,XO1 . Kelainan pada tangan cukup sering tapi kurang khas yaitu metakarpal ke empat tertarik ke dalam sehingga terjadi pemendekan metakarpal 4 dan 5 dibandingkan dengan tiga yang pertama serta sudut karpl kurang 125 derajat (normal lebih besar dari 125 derajat) disebut sebagai tanda Archibald1 . PEMERIKSAAN LABORATORIUM'1-4 Penentuan kadar gonadotropin plasma merupakan cara yang paling praktis untuk membuktikan disgenesis gonad. Kadar FSH lebih tinggi daripada kadar LH dan selalu lebih tinggi daripada normal, sebelum usia 6 tahun dan sesudah umur 10 tahun. Test LHRA juga penting untuk membuktikan peninggian dari sekresi gonadotropin. Pemeriksaan radioimunoassay (RIA) FSH dan LH dalam urin juga memberikan basil yang analog. Pada remaja kadar estradiol plasma lebih rendah daripadsa perempuan normal. Produk-produk endokrin lain misalnya 17ketosteroid, 17hidroksikortikosteroid, hormon tiroid dan hormon pertumbuhan (human growth hormone) semuanya dalam batas-batas normal. Pada pemeriksaan preparat hapus kerokan pipi : tidak terdapat benda Barr pada 3/4 kasus kariotip 45,XO. Jadi bila benda Barr positif belum menyingkirkan ST. Pemeriksaan kariotip kromosom X untuk pelacakan lebih lanjut, bila. fasilitas memungkinkan. PEMERIKSAAN RADIOLOGIK1-4 Tanda Kosowicz dan tanda Archibald dapat membantu menegakkan diagnosis ST. Penentuan umur tulang (bone age) merupakan alat untuk membantu diagnosis, follow up pengobatan dan prognosis gangguan pertumbuhan. DIAGNOSIS Perawakan yang sangat pendek yarg disertai dengan dua atau lebih anomali yang karakteristik (toraks bentuk perisai, leher berselaput, kelainan wajah, tumbuh rambut letak rendah, limfedema, tanda Kosowicz) memingkinkan diagnosis ST1-7. Di samping itu pemeriksaan laboratorium dan radiologik membantu diagnosis ST. PENGOBATAN Penatalaksanaan ST meliputi 3 masalah46 1) Psikologik. Penjelasan bahwa putrinya akan mandul diharapkan tidak mencemaskan orangtua. Orangtua diharapkan untuk meyakinkan anaknya agar mempunyai perasaan seperti anak perempuan lainnya dan perlu pengobatan terus menerus yang berberkesinambungan. 2) Masalah pertumbuhan. Usaha memperbaiki tinggi badan penderita ST belum berhasil dengan terapi apapun' . Berbagai macam obat steroid anabolik telah dicoba, namun memberikan basil yang kurang berarti4. (tabel 2).

Tabel 2. Macam obat steroid anabolik *). Jenis Oksandrolon Fluoksimesteron Nandrolon Etilestrenol Metandienon *) Dikutip dari 4. Dosis 0,1 mg/kgbb/hari 0,1 mg/kgbb/hari 1 mg/kgbb/hari 0,1 mg/kgbb/hari 0,04 mg/kgbb/hari

Obat ini mempunyai beberapa kekurangan terutama bila dipakai dalam waktu yang lama, oleh karena mempercepat pematangan tulang sehingga mempercepat penutupan epifise4. sehihgga tinggi tubuh dewasa kurang dari normal. Oleh karena risiko tersebut steroid anabolik digunakan hanya pada anak yang mempunyai usia tulang yang terlambat lebih dari 2 tahun, pubertas yang terlambat dan adanya efek psikologik yang serius pada anak. Sebaliknya obat ini tidak digunakan lebih 6 bulan4,8. Kecepatan pertumbuhan dengan pemeriksa- an fisik dipantau setiap 3 bulan dan pemeriksaan Bone Age dengan interval 36 bulan1,4. Telah diteliti pula dengan terapi hormon pertumbuhan (GH) baik secara tersendiri maupun kombinasi dengan steroid anabolik, tetapi terbukti tidak ada efek3. Ross dkk. melaporkan hasil penelitiannya dengan etinil estradiol dosis rendah yang efektif untuk merangsang pertumbuhan8,9. Di samping itu juga mempunyai efek terhadap vagina dan perkembangan payudara. 3) Induksi pubertas. Pengobatan terhadap hipogonadisme tidak dilakukan kecuali bila umur tulang melebihi 11 tahun untuk mencegah penutupan epifise secara prematur1,3. Diberikan etinil estradiol dengan dosis minimal yaitu 100 mg/hari untuk 3 bulan pertama. Ini berguna untuk perkembangan mamma dan vagina. Setelah itu diberikan etinil estradiol 200500 mg/hari selama 21 hari setiap bulannya, untuk membuat siklus menstruasi artifisial. Penambahan progesteron dosis rendah pada hari ke 11 sampai ke 21 dari siklus tadi akan memperbaiki perkembangan mamma dan endometriuml. Pengobatan dipantau setiap 3 bulan dengan memperhatikan efek samping obat seperti berat badan berlebihan, hiperlipidemia. DIAGNOSIS BANDING3,5. ST dibedakan terhadap anak lain dengan perawakan pendek, mongoloid maupun sindrom pseudo Turner. PROGNOSIS5 1) Pertumbuhan badan tidak akan normal. 2) Tanda kedewasaan jasmani bisa tercapai. 3) Kehidupan seksual bisa normal, tetapi tetap mandul. ILUSTRASI KASUS Kasus I DL, anak perempuan umur 16 tahun 1 bulan berobat jalan di poli Subdivisi Endokrin LIKARSU Ujung Pandang dengan keluhan tinggi badan tidak bertambah, belum pernah datang bulan dan masih bersifat kekanak-kanakan. Anak ke 3 dari 5 bersaudara. Mempunyai adik berumur 14 tahun dan 12 tahun yang lebih tinggi daripada penderita. Berat badan bapak

34 Cermin Dunia Kedokteran No.57, 1989

62 kg, ibunya 52 kg sedangkan tinggi badan ayabnya 170 cm, ibunya 157 cm. Pemeriksaan fisik nampak anak tidak sakit/gizi kurang (BB 23 kg TB 125 cm) dan kontak lancar, suhu 37,1C, nadi 120 X/m/reguler/berisi, pernapasan 28 X/m/torakoabdominal. Kepala : kesan normal. Mata : ptosis kiri dan kanan Leher : pterygium colli kiri dan kanan Dada : letak mamma agak berjauhan, pertumbuhan payudara dan papilla (), nevi pigmentosa banyak. Abdomen: hepar dan lien tidak teraba. Alat kelamin: tidak ada rambut pubis. Alat kelamin luar normal. Status Pubertas : M2P1 (Menurut Tanner). Anggota gerak : ekstremitas superior kubitus valgus kiri dan kanan. Pemeriksaan laboratorium . Darah : FSH 117 mU/ml (19 mU/ml) T4 9,9 ug/dl (411,5 ug/dl) TSH 1,6 uU/ml (0,29,2 uU/ml). Kerokan pipi (buccal smear) (Bagian Biologi FKUI) . Kromatin X negatif. Diagnosis Sindrom Turner. Pemeriksaan Bone Age : sesuai umur 10 tahun. Diagnosis kerja : Sindrom Turner. Pengobatan : Lynoral 1/4 tablet/hari selama 3 bulan (@ 50 mg) dilanjutkan Lynoral 1/4 tablet/hari (mulai hari 1 s/d hari ke 21) Progestoral 1/2 tablet/hari mulai hari ke 15 s/d hari ke 21). Follow-Up 7 Juni 1985 : BB 23 Kg TB 125 cm MSP1 10 September 1985 : TB 126 cm BB 25 Kg M2P1 11 November 1985 : TB 128 cm BB 26 Kg M2P1 Menstruasi bulan Oktober 1985 selama 3 hari. Bon Age : sesuai umur 12 tahun. 1 Maret 1986 : TB 128 cm BB 26 Kg M2P1 Menstruasi tiap bulan selama 3 hari. 4 Juni 1986 : TB 130 cm BB 26 Kg M2P1 Menstruasi tiap bulan. 9 September 1986 : TB 130 cm BB 27 Kg M2P1 Menstruasi (+) Bone Age : sesuai umur 13 tahun 6 bulan. 5 Januari 1987 : TB 130 cm BB 27 Kg M2P1 Menstruasi tiap bulan selama 3-4 hari. 1 April 1987 : TB 131 cm BB 28 Kg M2P1 17 oktober 1987 : TB 131 cm BB 29,5 Kg M3P2 Menstruasi teratur. Bone Age : sesuai umur 15 tahun. Kasus II K, anak perempuan umur 8 tahun 2 bulan berobat jalan di Poli Subdivisi Endokrin LIKARSU Ujung Pandang dengan keluhan tinggi badan tidak bertambah. Keluhan lain tidak ada. Anak ke 8 dari 9 bersaudara. Saudara lainnya tinggi badan normal; adik yang berumur 4 tahun mempunyai tinggi badan yang sama. Riwayat kehamilan : normal, lahir spontan, bengkak-bengkak seluruh badan waktu baru lahir, lambat laun bengkak hilang tanpa diobati. Duduk umur 5 tahun, berdiri

umur 5% tahun jalan 6 balita bicara umur 7 tahun, masuk taman kanak-kanak umur 8 tahun. Tidak pernah menderita penyakit berat. Tinggi badan bapaknya 167 cm, ibunya 159 cm, berat badan bapaknya 60 kg, ibunya 55 kg.. Pemeriksaan fisis : Nampak anak tidak sakit/gizi kurang (BB 11,5 Kg TB 91 cm) kontak kurang lancar. Suhu 37C, nadi 124 X/m/reg/berisi, pernapasan 28 X/m/torako-abdominal. Kepala : kesan normal Mata : ptosis kiri dan kanan Telinga : besar dan letak rendah Rambut : tumbuh rambut letak rendah Leber : pterygium colli kiri dan kanan Dada : letak mamma berjauhan, bentuk dada perisai Abdomen: hepar dan lien tidak teraba. Anggota gerak : kubitus valgus tidak .ada. Jari jari tangan dan kaki pendek-pendek. Udem (). Status Pubertas : M1P1 (Menurut Tanner). Pemeriksaan laboratorium : Darah : LH 3 mU/ml (1,5 mU/ml) FSH 4 mU/ml (27 mU/ml) T4 9 ug/dl (412 Ug/dl) Buccal smear : (Bagian Biologi FKUI) : Kromatin X positif. Diagnosis belum menyingkirkan Sindrom Turner. Pemeriksaan Bone Age : Sesuai umur 2 tahun 2 bulan. Diagnosis kerja : Sindrom Turner. Pengobatan : Roboransia. Followup : 2 September 1987 : BB 12 Kg TB 91 cm M1P1 28 November 1987 : BB 12 Kg TB 91 cm M1P1 17 Maret 1988 : BB 12 Kg TB 91 cm M1P1 30 Mei 1988 : BB 13 Kg TB 93 cm M1P1

Cermin Dunia Kedokteran No. 57, 1989 35

RINGKASAN Telah dibicarakan etiologi dan insidens, gambaran klinik, laboratorium, diagnosis, terapi dan prognosis sindrom Turner. Telah disajikan 2 kasus ST yang didiagnosis berdasarkan atas gejala klinik yang dibantu dengan pemeriksaan laboratorium yaitu kadar gonadotropin meninggi serta pemeriksaan hapusan selaput lendir pipi.
KEPUSTAKAAN 1. 2. 3. Job JC, Canlorbe P. Glandes sexuelles. In: Job JC, Pierson M, eds. Endocrinologie pediatrique et croissance. 2nd ed. Paris: Flammarion MedecineScience, 1981 : 30611. Jones HW. Sex chromosome abnormalities. In: Benson RC, ed. Current obstetric & gynecologic diagnosis & treatment. 7th ed. Portland : Lange Medical Publication, Maruzen Co 1976: 12230. Lippe BM. Turner's syndrome. In: Kaplan SA, ed. Clinical pedia-

4.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

tric and adolescent endocrinology. 1st ed Philadelphia: WB Saunders, 1982: 27296. Jusuf Rukman. Perawakan pendek. Dalam: Sutan Assin, Jusuf Rukman, Adrizal Dahlan dan Batubara JRL, eds. Masalah penyimpangan pertumbuhan somatik dan perkembangan seksual pada anak. Cetakan pertama. Jakarta : Bagian Ilmu Kesehatan AnakFKUI, 1986: 721. Staf Pengajar Bagian Ilmu Kesehatan Anak. Kumpulan kuliah ilmu kesehatan Anak. Cetakan ke 4. Jakarta : Bagian ilmu kesehatan Anak FKUI, 1985 : 2022. Brook CGD. Turner's syndrome. Arch Dis Child 1986; 61 : 305-9. Robbins LS, Cotran RS, Kunar V, eds. Pathologic basis of disease, 3rd ed. Philadelphia : WB Saunders, 1984: 1324. Ross JL, Long LM, Skerda M et al. Effect of low doses of estradiol on 6month rates and predicted height in patients with Turner syndrome. J Pediatr 1986; 109 : 9503. Rosenfield RL. Toward optimal estrogen replacement therapy N Engl J Med 1983; 309: 11201. Magenis RE, Tochen ML, Holahan KP et al. Turner Syndrome resulting from partial deletion of Y chromosome short arm: Localisation of male determinants J Pediatr 1984; 105: 9169.

36 Cermin Dunia Kedokteran No.57, 1989