You are on page 1of 103

NEUROPSICOLOGA DE LA EPILEPSIA

1. Introduccin 2. Informacin mdica sobre la epilepsia 3. Consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia 3.1. Problemas evolutivos 3.2. Problemas de aprendizaje y educativos 3.3. Trastornos afectivos 3.4. Trastornos psiquitricos 3.5. Crisis psicognicas no epilpticas 3.6. Situacin socio-econmica 3.7. Conclusiones 3.8. Aspectos relacionados con la gestin 4. Aspectos conductuales de los sndromes de epilepsia peditrica 4.1. Sndrome de West 4.2. Sndrome de Dravet o Epilepsia mioclnica Severa en la Infancia 4.3. Sndrome de Lennox-Gastaut 4.4. Sndrome de Landau-Kleffner o Afasia epilptica adquirida 4.5. Epilepsia rolndica o epilepsia infantil benigna con puntas centrotemporales 4.6. Epilepsia mioclnica juvenil (EMJ) 4.7. Conclusin 5. Efectos cognitivos de las crisis 5.1. Efectos directos (de corto plazo o agudos) 5.2. Efectos (Irreversibles?) a largo plazo 5.3. Revisin 5.4. Conclusin 6. Efectos cognitivos de los frmacos antiepilpticos 6.1. Efectos colaterales cognitivos, Qu se sabe hasta ahora? 6.2. Efecectos cognitivos de los frmacos ms nuevos 6.3. Enfoque basado en las evidencias: metodologa de los estudios cognitivos 6.4. Anlisis de los datos disponibles para frmacos nuevos 6.5. Conclusiones 7. Efectos del estado de nimo de los frmacos 7.1. Mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos 7.2. Conclusiones 8. Efectos de las descargas epileptiformes en el electroencefalograma sobre la funcin cognitiva 8.1. Relevancia clnica de las descargas epileptiformes en el EEG para la funcin cognitiva 8.2. Qu clase de descargas son perjudiciales y por qu?

8.3. Qu funciones cognitivas se vern afectadas? 8.4. Conclusiones 9. Observaciones nales 10.Resumen 11.Ejercicios de autoevaluacin 12.Bibliografa

INTRODUCCIN

En primer lugar, la introduccin y un breve apartado de informacin mdica preparan y allanan el camino para el estudio de la neuropsicologa de la epilepsia, tema en que se centra este mdulo. El contenido propiamente neuropsicolgico se inicia con la consideracin de las consecuencias cognitivas y conductuales de la enfermedad. Los temas analizados en este apartado representan reas de problemas sobre las que se ha centrado un considerable debate y que veremos tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener epilepsia como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad. Estudiaremos as los problemas evolutivos, de aprendizaje, afectivos psiquitricos y psicosociales, entre otros. Adems, nos detendremos especialmente en sus sntomas principales, que son las crisis, as como en las posibilidades de gestin de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia. El segundo gran apartado aborda los sndromes de epilepsia peditrica, de los que se pueden extraer indicios para el pronstico neuropsicolgico. Adems de un resumen de los aspectos relevantes de algunos de los numerosos sndromes existentes, veremos los efectos cognitivos y conductuales de cada uno de los mencionados -seleccionados sea por habituales o que constituyen un desafo para su tratamiento, sea por su inters desde el punto de vista conductual- y las opciones que es posible ofrecer para tratar los trastornos de la conducta. A continuacin estudiaremos las consecuencias cognitivas de las crisis epilpticas: si bien la posibilidad de que las crisis puedan daar el cerebro ha sido considerada durante dcadas, la cuestin es extraordinariamente compleja, y todava no existe una respuesta simple y clara. As estudiaremos cmo al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognicin debemos considerar tanto la escala de tiempo de esos deterioros como el tema crucial de la reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro cognitivo, aspectos que en el mdulo abordaremos separadamente. En relacin al relevante tema del tratamiento farmacolgico, en una enfermedad en la que generalmente este tipo de tratamiento es necesario durante varios aos e incluso puede durar toda la vida, el mdulo analiza en dos apartados consecutivos, en primer lugar los efectos cognitivos de los frmacos antiepilpticos y a continuacin el estado actual del conocimiento sobre un subgrupo especco de efectos colaterales crnicos relacionados con el sistema nervioso central, como son los efectos sobre el estado de nimo, del tratamiento con frmacos antiepilpticos. Tanto en el primero como en el segundo apartado se evalan los efectos cognitivos y otros efectos colaterales de los frmacos ms nuevos, ya que pueden brindar nuevas posibilidades en la prctica clnica para tratar a los pacientes sin producir deterioro cognitivo y otros efectos indeseados.

Finalmente se presenta el anlisis y la revisin de las evidencias existentes acerca del impacto cognitivo de las descargas interictales epileptiformes en el electroencefalograma. Veremos as que este posible deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente en relacin directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG debe distinguirse de los efectos de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o estables no peridicos a largo plazo causados por el sndrome clnico o por la etiologa subyacente. Se valora tambin el trmino descriptivo trastorno cognitivo transitorio generalmente utilizado para describir los efectos de la descarga epileptiforme, y se aborda la severidad del deterioro y su prevalencia as como la relevancia clnica. Por ltimo, se augura que futuras investigaciones longitudinales y prospectivas nalmente podrn dar una respuesta a la pregunta de cundo y cmo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. Las consecuencias de la epilepsia con frecuencia son tan serias como el hecho de padecer el trastorno. Una consecuencia particularmente importante es el deterioro de la funcin cognitiva [1]. El enorme cmulo de investigaciones que se han realizado durante un perodo de ms de un siglo (los estudios de Reynolds en 1861 y de Gowers en 1885 generalmente son considerados como un punto de partida importante) contiene amplias evidencias que ilustran que las personas con epilepsia, como grupo, tienen serios problemas cognitivos [2]. Algunas veces, los pacientes individuales consideran que estas consecuencias cognitivas son ms debilitantes que las crisis propiamente dichas. La funcin cognitiva puede denirse como la capacidad del cerebro para procesar la informacin de manera precisa y para programar la conducta adaptativa. Implica la capacidad para resolver problemas, comunicarse, memorizar informacin o concentrar la atencin [3]. La epilepsia es un sntoma de disfuncin ictal e interictal del cerebro. La etiologa subyacente y el tratamiento de la epilepsia tambin pueden afectar la cognicin. Por lo tanto, parece obvio que se desarrolle un deterioro cognitivo como sntoma secundario de la epilepsia. El deterioro cognitivo se dene aqu sobre una base clnica como un estado no progresivo para diferenciarlo de la demencia. La mayora de los tipos de deterioro cognitivo en la epilepsia se encuentran dentro de la categora TCL, Trastorno Neurocognitivo Leve, en el DSM-IV (Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales). Existe un considerable nmero de investigaciones respecto del tipo de deterioro cognitivo en la epilepsia. La lentitud en tareas aceleradas, que involucran tareas que requieren un procesamiento complejo de la informacin (lentitud mental), el deterioro de la memoria y las dicultades en la atencin y en la concentracin son los trastornos ms frecuentes asociados con la epilepsia [4,5]. Aunque la causa exacta de dicho deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido totalmente explorado, es claro que hay tres factores involucrados: el sndrome que a menudo tambin incluye la etiologa, las crisis y los efectos colaterales centrales del tratamiento [6]. En esta aproximacin el nfasis se ha puesto en las crisis (y las alteraciones conexas que se encuentran en el electroencefalograma -EEG-, es decir, los efectos de las descargas epileptiformes registradas en el EEG) y en los efectos colaterales del tratamiento. Esto es as

porque el sndrome es un fenmeno determinado que tiene consecuencias o no. Aunque importantes para hacer pronsticos, en la prctica diaria el nfasis se encuentra en aquellos factores que pueden tener cambios: las crisis y los medicamentos. Al evaluar estos factores, debemos darnos cuenta de que en la prctica, la mayora de los problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que los tres factores mencionados anteriormente, combinados, son responsables de la conguracin de los problemas cognitivos en la mayora de los pacientes. Es ms, estos tres factores estn relacionados. Esto puede causar dilemas teraputicos cuando el control de las crisis slo se puede lograr con tratamientos que se asocian con efectos colaterales cognitivos. No obstante, estos factores se tratan aqu en forma separada y secuencial. Tambin se destaca el impacto general de estos factores. INFORMACIN MDICA SOBRE LA EPILEPSIA Este captulo es breve, ya que no se necesita demasiada informacin mdica. No obstante, la incluida en este punto debe estudiarse y resulta necesaria para comprender los restantes apartados. La epilepsia es la enfermedad que se caracteriza por la repetida ocurrencia de crisis epilpticas no provocadas. Las crisis son alteraciones breves y caticas de la actividad elctrica del cerebro. El tipo de crisis depende del lugar del cerebro en que tienen lugar estas alteraciones. Qu se debe saber sobre la epilepsia: 1. Tipos de epilepsia Existen distintas clasicaciones de los tipos de epilepsia, pero las ms comunes son las siguientes: a. Epilepsias sintomticas, que son epilepsias causadas por un dao cerebral conocido. Un ejemplo son las epilepsias posteriores a un infarto cerebral, que ocurren entre seis meses y dos aos despus de acaecido el infarto. b. Epilepsias criptognicas, que se consideran sintomticas, pero en las que no se encuentran anormalidades en las tomografas, por ejemplo, y no hay antecedentes de enfermedades cerebrales en la historia clnica del paciente. c. Epilepsias idiopticas, que no tienen causa conocida, aunque se supone que existe una predisposicin gentica. Adems de esta clasicacin, existe la clasicacin de la epilepsia que se origina en una o varias zonas especcas (o focos) del cerebro. Se la denomina epilepsia parcial o epilepsia localizada. Si no se encuentra un foco y est involucrada toda la corteza cerebral en las alteraciones epilpticas desde su aparicin, la epilepsia se denomina generalizada. Por lo tanto, existen epilepsias idiopticas generalizadas, epilepsias sintomticas parciales, etc.
6

Si es posible, se puede dar un paso ms en la clasicacin y distinguir sndromes separados. Estos sndromes se caracterizan por una causa comn, un tipo comn de epilepsia, tipos comunes de crisis y un resultado o pronstico comn. La mayora de las epilepsias puede clasicarse como un sndrome. 2. Tipos de crisis As como existen tipos de epilepsia, tambin existen tipos de crisis. Existen 60 tipos de crisis, pero las ms comunes son: a. Crisis tnico-clnica (la crisis clsica con sacudidas clnicas precedidas por un perodo tnico y durante las cuales el paciente est inconsciente). Este es el tipo de crisis que hizo que se denominara a la epilepsia enfermedad de la cada. b. Crisis de ausencia (una especie de mirada perdida). c. Crisis parcial que puede perturbar o afectar la conciencia (crisis parcial compleja) o puede ocurrir sin afectar la conciencia (crisis parcial simple). Un tipo de crisis puede evolucionar a otro tipo; especialmente el tipo de crisis que comienza como parcial compleja y luego evoluciona a crisis tnico-clnica tiene una gran inuencia sobre la conducta. Este ltimo tipo de crisis se denomina crisis tnico-clnica secundaria. Las crisis que ocurren una inmediatamente despus de la otra tienen an ms impacto, por lo cual se tiene especial cuidado con el status epilepticus, un estado en el que una crisis sigue a otra y el estado de crisis no se detiene (normalmente las crisis son breves y auto-limitadas). Las alteraciones en el cerebro se denominan descargas epileptiformes y dado que se registran con un dispositivo especco, el electroencefalograma o EEG, se denominan descargas epileptiformes registradas en el EEG. Ocurren con mucha mayor frecuencia que las crisis y de hecho las crisis son la punta del iceberg. La mayora de los pacientes reciben tratamiento con medicacin antiepilptica aunque existen algunos tratamientos alternativos, como ciruga y estimulacin cerebral (estimulacin del nervio vago) e incluso una dieta especial (dieta cetognica). stos son tratamientos de ltimo recurso.

CONSECUENCIAS COGNITIVAS Y CONDUCTUALES DE LA EPILEPSIA

Comprender las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es una parte esencial de su manejo clnico. Cuando se analiza este importante tema, se debe observar que la mayora de los estudios en este campo son observaciones clnicas que no permiten inferencias generales. Ms an, la investigacin se complica debido a los escollos metodolgicos, como por ejemplo, el enfoque en la seleccin de la muestra, la falta de grupos de control adecuados, las controversias respecto de las mediciones de psicopatologa, la posible inuencia de distintas variables que inducen a confusin, como el uso de medicacin antiepilptica, y los efectos del estrs social y econmico asociados a las afecciones crnicas en general [1]. No obstante, el enorme cmulo de investigaciones que se han llevado a cabo durante ms de un siglo brinda abundantes evidencias que demuestran que las personas con epilepsia, como grupo, tienen ms problemas cognitivos, conductuales y emocionales que las poblaciones de control compuestas por sujetos sanos. En algunos individuos dichos problemas pueden ser ms debilitantes que las crisis mismas. Los temas analizados aqu representan reas de problemas sobre las que se ha centrado un considerable debate. Pueden verse tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener epilepsia como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad. Los efectos indirectos de sta o, sin duda, de cualquier otra enfermedad crnica pueden ser lo sucientemente graves como para explicar desde una depresin leve hasta ilusiones paranoides como una reaccin psicolgica comprensible al estrs inducido por vivir con una afeccin crnica. Ms especcamente para la epilepsia, sera sorprendente si factores tales como la naturaleza impredecible y traumtica de las crisis, la ignorancia y el estigma que todava se asocian a la epilepsia, o las limitaciones a las actividades y aspiraciones como resultado de sufrir epilepsia no tuvieran una considerable inuencia sobre el estado psicolgico de una persona. Sin embargo, los correlatos cognitivos y conductuales de la epilepsia representan ms que una reaccin comprensible al trauma emocional de la incapacidad fsica, social o cognitiva; tambin pueden estar involucrados mecanismos neurosiolgicos-neuroqumicos directos, en particular los que reejan la disfuncin del sistema lmbico. Debido a que se conoce que el lbulo temporal y las estructuras lmbicas contenidas en l son importantes en la mediacin de la conducta emocional, sexual y social, podra esperarse que las personas con epilepsias originadas en el lbulo temporal estn especialmente en riesgo de desarrollar dicultades emocionales y sociales, trastornos psiquitricos y problemas de personalidad. Efectivamente, desde la dcada de 1950 se ha venido informando sobre la alta incidencia de trastornos emocionales en personas con epilepsia del lbulo temporal [2]. Esto sugiere que los factores psicolgicos como determinantes de estos trastornos tienen menos importancia que la ubicacin del foco

epileptognico dentro de las estructuras temporales. En este apartado se considerarn ambos tipos de efectos, directos e indirectos. Una distincin conexa que se utiliza con frecuencia en la literatura no se concentra en la condicin propiamente dicha (es decir, la epilepsia), sino en sus sntomas principales, las crisis. Esto pone de relieve la diferencia entre los efectos ictales/peri-ictales (efectos observados como secuelas directas del ictus o crisis) y las consecuencias interictales (efectos observados en los perodos entre crisis). Debemos tener presente que estos distintos conjuntos de factores no son independientes entre s. Por ejemplo, la disfuncin del sistema lmbico indudablemente puede ser un importante factor interictal que predispone a las personas con epilepsia a tener trastornos emocionales y conductuales, pero en casos individuales, la forma y gravedad de tales trastornos probablemente dependan de la interaccin con otros factores que se relacionan slo indirectamente con la epilepsia, entre ellos, la experiencia pasada y el estado psicolgico y social actual [3]. Idea clave Existen abundantes pruebas de que las personas con epilepsia tienen ms problemas cognitivos y conductuales que las personas sin la enfermedad. Entre otros, tienen mayores problemas evolutivos y de aprendizaje, desrdenes afectivos y deterioro psiquitrico. Estos problemas pueden ser el resultado de factores tanto directos como indirectos. Casi con seguridad, estn involucrados mecanismos neurosiolgicos y neuroqumicos, en particular en las epilepsias del lbulo temporal. Sin embargo, tambin existen efectos indirectos de la epilepsia, que pueden ser lo sucientemente graves por s mismos como para producir reacciones psicolgicas. La combinacin de efectos directos e indirectos puede causar serias desventajas para el subgrupo de personas con epilepsia. Analizaremos a continuacin las distintas consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia aplicando la distincin entre efectos directos e indirectos de la epilepsia y entre consecuencias ictales e interictales de las crisis. En general, los distintos temas siguen el desarrollo de una persona desde la niez hasta la vida adulta. 1. PROBLEMAS EVOLUTIVOS Si bien algunos de los sndromes de la epilepsia tambin pueden causar problemas evolutivos [4], no hay evidencias de una relacin directa entre la mayora de las epilepsias y el desarrollo socio-emocional. No obstante, la epilepsia con aparicin en la niez temprana puede tener un gran efecto indirecto sobre el desarrollo a travs de los impactos adversos sobre las actitudes de los padres y del grupo de pares y el aprendizaje de las habilidades sociales. Las restricciones sobre las actividades y el estilo de vida del nio debido a la epilepsia pueden interferir con la maduracin de la personalidad y contribuir a las dicultades psicosociales en su vida futura [5]. Los padres pueden preocuparse por las crisis, por los efectos colaterales de los medicamentos antiepilpticos o por las posibles desventajas sociales futuras [6-8]. Los padres tienden a tener menores expectativas con respecto a sus hijos con epilepsia en comparacin con sus hijos sanos [8,9]. Debidos a tales preocupaciones y expectativas

10

especiales, los padres pueden comportarse de manera diferente con los hijos que sufren epilepsia. Parece haber diferencias considerables en las reacciones de los padres y otros miembros de la familia ante un nio con epilepsia, diferencias que pueden ir desde la sobreproteccin hasta el rechazo y la utilizacin como chivo expiatorio. As, tales reacciones pueden ocasionar en el nio distintos problemas evolutivos, incluso una baja autoestima, falta de habilidades sociales [5], sentimientos de culpa o la adopcin del papel de enfermo [10], con posibles efectos signicativos en su vida adulta. Idea clave En los estudios sobre las llamadas epilepsias resultantes, en los cuales se estudia a nios considerados curados de su epilepsia, se enfatiza la importancia de las expectativas de los padres. La mayora de los estudios informan que, aunque los nios tienden a adaptarse a la nueva situacin, sus padres continan preocupados y no evalan positivamente los nuevos patrones de conducta del nio de forma inmediata [11, 12]. 2. PROBLEMAS DE APRENDIZAJE Y EDUCATIVOS Hay un nico fenmeno peri-ictal que demuestra una relacin directa entre la descarga ictal y los problemas de aprendizaje o educativos: el denominado "deterioro cognitivo transitorio". Este concepto surgi de las primeras observaciones [13] que, si bien la descarga epilptica en su mayor parte derivar en sntomas clnicos observables como los automatismos, los movimientos o la prdida de conciencia (crisis), tambin se encontr que la descarga epilptica en el EEG ocurre sin sntomas clnicos observables, incluso en personas que no se sabe que sufren epilepsia: la epilepsia "subclnica" (o "enmascarada", o "larvada"). Schwab [14] revel la posibilidad de descargas en el EEG, no acompaadas de crisis, pero con cambios transitorios en las funciones corticales superiores. En realidad se descubri que el deterioro cognitivo transitorio es una crisis con deterioro de la funcin cognitiva como su nico sntoma. Con frecuencia se lo considera una forma subclnica de la crisis de ausencia, pero tambin se lo describe en las epilepsias parciales [15]. El deterioro cognitivo transitorio ha sido estudiado extensamente durante un largo perodo [16,17] y el concepto ha demostrado su valor para explicar el deterioro de los patrones de conducta complejos, como las dicultades episdicas de aprendizaje y las uctuaciones durante las pruebas de inteligencia [18]. Debido al impacto signicativo del deterioro cognitivo transitorio, algunos autores [15,19] recomiendan la combinacin del registro de EEG con las pruebas psicolgicas en cualquier paciente que muestre una conducta irregular. Al igual que con los procesos evolutivos, los efectos indirectos de la epilepsia pueden tener, no obstante, un impacto mucho mayor sobre el aprendizaje. Los nios con epilepsia como grupo sin duda tienen un mayor riesgo de desarrollar problemas de aprendizaje. Sin embargo, los "problemas de aprendizaje/educativos" han sido utilizados como una categora bastante mal denida y no existe uniformidad en los mtodos de evaluacin. En consecuencia, las estimaciones de prevalencia de los problemas de aprendizaje/educativos en nios con epilepsia dieren mucho y los porcentajes mencionados en la bibliografa varan entre 5 y 50% [20]. Aproximadamente un tercio recibe alguna forma de ayuda educativa especial [20, 21]. Varios autores han observado el bajo rendimiento acadmico en

11

nios con epilepsia en relacin con sus propias capacidades [22, 23]. Por supuesto, se puede suponer que las actitudes y la conducta de los padres inuirn en la conducta de aprendizaje y en el rendimiento educativo del nio [8], pero los dcits cognitivos especcos tambin pueden ser responsables de los problemas de aprendizaje y bajo rendimiento. Idea clave La lentitud en tareas aceleradas que involucran un procesamiento complejo de la informacin, una rpida toma de decisiones, dicultades de atencin y concentracin, todos son fenmenos bien establecidos en la epilepsia [24]. Estos pueden ser ejemplos de efectos directos de la epilepsia, causados por factores como la localizacin del foco epileptognico, la actividad de las crisis y los efectos colaterales de la medicacin antiepilptica en el sistema nervioso central. El desempeo escolar decepcionante, independientemente de su origen, puede tener un impacto considerable sobre la autopercepcin del nio con epilepsia, y puede llevar a menores oportunidades de empleo y de posibilidades de ingresos en la adultez. 3. TRASTORNOS AFECTIVOS Analizaremos cuatro tipos de trastornos afectivos que con frecuencia se sugiere son consecuencia de la epilepsia: la depresin y la ansiedad; la conducta agresiva y la disfuncin sexual. a. Depresin y ansiedad Los principales trastornos afectivos interictales en la epilepsia son la depresin y la ansiedad, aunque su prevalencia exacta no se conoce y los estudios relevantes son demasiado pocos como para establecer una asociacin con los factores especcos [1]. Las explicaciones orientadas psicosocialmente han enfatizado los distintos factores de estrs psicolgico y social asociados con las crisis, es decir, los efectos indirectos de la epilepsia. Las crisis son hechos traumticos esencialmente impredecibles sobre los cuales la persona tiene poco o ningn control. La naturaleza de la epilepsia puede conducir as a la impotencia aprendida [25], y se ha sugerido que esta puede ser una manera de comprender algunos de los fenmenos conductuales interictales de la epilepsia, en particular los aparentes altos ndices de depresin y ansiedad [26]. La desinformacin mdica, el temor a las crisis y el temor a la muerte a causa de las crisis estn generalizados entre los pacientes y esto puede afectar la conducta en forma negativa. Idea clave Los pacientes tienen muchas preocupaciones sobre lo que consideran efectos potencialmente destructivos de la epilepsia, como el dao cerebral progresivo, el deterioro mental, la enfermedad mental y la prdida de inteligencia. Un enfoque habitual para tratar dichos temores y preocupaciones es el retraimiento social y emocional. La depresin y la ansiedad en la epilepsia pueden deberse en parte a dichos mecanismos.

12

Un ejemplo del efecto directo de la epilepsia es la depresin peri-ictal, que se maniesta en sentimientos de tristeza, futilidad y similares, y la falta de motivacin por el contexto, que puede ocurrir como un aura, durante la crisis, o como secuela de la crisis. La depresin periictal es bastante infrecuente, ya que ocurre en aproximadamente 1% de los pacientes con epilepsia y se asocia a las descargas temporo-lmbicas [27]. La duracin de la depresin puede ser breve, durando pocos minutos, pero a diferencia de otras emociones ictales, el estado de nimo puede persistir durante das despus de la crisis. Naturalmente, las secuelas de dichos efectos pueden llevar a serias complicaciones emocionales [27]. El temor es mucho ms comn como parte de una crisis y se experimenta como un fenmeno peri-ictal en alrededor del 3% de los pacientes con epilepsia. Tambin puede producirse por estimulacin elctrica experimental de las estructuras lmbicas, especialmente la amgdala. El temor peri-ictal normalmente ocurre con las crisis en el lbulo temporal; aproximadamente el 20% de los sujetos con tales crisis informan episodios de temor periictal, que dieren del estado normal en que surgen sbitamente, fuera de contexto y no estn dirigidos. Su duracin puede ser de segundos o minutos, y su intensidad vara desde una ansiedad leve a un terror abrumador. b. Agresin A pesar de los informes anecdticos en la literatura mdico-legal que sugieren la posible ocurrencia de hechos violentos como fenmeno peri-ictal, y, por lo tanto, como un efecto directo de la epilepsia, el peso de las evidencias no respalda tales aserciones [28,29]. Es muy inusual que las personas con epilepsia se comporten agresivamente durante una crisis. Algunas veces ocurren conductas agresivas despus de una crisis porque la persona es reprimida con el n de protegerla de cualquier dao. La conducta agresiva durante las crisis, si ocurre, generalmente es simple, estereotipada, no prolongada, no planicada y nunca sustentada por una serie consecutiva de actos intencionados. No es premeditada y no ocurre en respuesta a una provocacin pre-ictal [30]. Idea clave Por lo tanto, es improbable que ocurra un acto de violencia o agresin coordinado contra otras personas como parte de una crisis es decir, como efecto directo de la epilepsia. La agresin interictal, que puede estar indirectamente relacionada con la epilepsia, ha sido estudiada en encuestas hospitalarias que no lograron revelar una mayor agresin en personas con epilepsia en general ni con epilepsia de lbulo temporal en particular. Los estudios realizados en instituciones penales en los Estados Unidos y en el Reino Unido han revelado una mayor prevalencia de epilepsia en comparacin con la poblacin en general. Sin embargo, los prisioneros con epilepsia no cometieron delitos ms graves ni ms delitos violentos en comparacin con sus homlogos no epilpticos. Adems, los prisioneros con epilepsia del lbulo temporal no cometieron delitos ms violentos que los que tenan otros tipos de crisis [1].

13

c. Conducta sexual Se han realizado pocos estudios metodolgicamente vlidos sobre la funcin sexual en personas con epilepsia. Sin embargo, los datos existentes sugieren que la disfuncin sexual no es inusual. La hiposexualidad, generalmente en forma de prdida global de rendimiento as como del inters en el sexo, es el problema ms destacado y parece estar especcamente asociado a la epilepsia del lbulo temporal. Sin embargo, la presencia de epilepsia del lbulo temporal presumiblemente es slo uno de los varios factores que pueden contribuir a la disfuncin sexual. La salud mental general del individuo es una consideracin importante: los sujetos deprimidos o ansiosos pueden tener poco inters en el sexo. El uso crnico de medicacin antiepilptica tambin puede producir alteraciones en los niveles de las hormonas sexuales y de este modo afectar el funcionamiento sexual. Los adolescentes con epilepsia pueden tener pocas oportunidades de contactos sociales y, por lo tanto, sexuales debido a su situacin aislada en grupos de pares [1,30]. Por consiguiente, existe un gran nmero de relaciones indirectas entre la epilepsia y los problemas de conducta sexual informados. 4. TRASTORNOS PSIQUITRICOS No hay duda de que los ndices globales de psicopatologa de cualquier tipo son elevados en la epilepsia en comparacin con los controles sanos. Idea clave Esta mayor tendencia hacia la psicopatologa parece deberse a los problemas asociados con tener cualquier trastorno crnico, ms que con la epilepsia propiamente dicha. Las comparaciones con pacientes con otras enfermedades crnicas generalmente no revelan ndices psicopatolgicos globales ms altos en la epilepsia. Por ejemplo, frecuentemente se informa que los rasgos de personalidad como religiosidad excesiva, lentitud mental, viscosidad, hiposexualidad, circunstancialidad, irritabilidad, impulsividad y uctuaciones del estado de nimo se asocian con la epilepsia. Sin embargo, nunca se ha demostrado que dichos rasgos sean ms habituales en las personas con epilepsia que en quienes tienen otros trastornos cerebrales crnicos [1,30]. Sin embargo, hay evidencias de que la psicopatologa, cuando est presente en la epilepsia, es ms probable que se manieste como psicosis, en particular estados paranoides y esquizofrnicos, que en los controles crnicamente enfermos [31]. Este hallazgo podra explicar la sobrerrepresentacin observada de pacientes con epilepsia en hospitales psiquitricos y los mayores ndices de hospitalizaciones psiquitricas previas en la epilepsia, ya que es ms probable que los pacientes con trastornos psicticos reciban tratamiento en entornos de internacin psiquitrica [1]. No obstante, no existen estudios basados en la poblacin sobre la prevalencia de la psicosis en la epilepsia que podran resolver la cuestin respecto de si la combinacin de epilepsia y psicosis es coincidente o no. A pesar de estas incertidumbres, se han propuesto distintas explicaciones de una relacin causal entre epilepsia y psicosis [32]. Se teoriza que las repetidas intrusiones en la conciencia de

14

experiencias y emociones extraas y fuera de lo comn relacionadas con las crisis podran tener efectos perniciosos sobre la salud mental del paciente y preparar el terreno para una posterior evolucin psictica [33]. Existen algunos datos que respaldan esta hiptesis. Por ejemplo, los pacientes con auras complejas maniestan ms psicopatologas que quienes tienen auras simples [34]; y los pacientes con auras que consisten en ilusiones, alucinaciones y automatismos complejos tienen un mayor riesgo de psicosis que aqullos con otros tipos de auras [35]. 5. CRISIS PSICOGNICAS NO EPILPTICAS Un problema psicosocial comn en la epilepsia es la combinacin de crisis psicognicas no epilpticas (CPNE) y crisis epilpticas [36]. Las CPNE se encuentran, por ejemplo, en el 7 10 % de los pacientes enviados a centros especializados en epilepsia en los Pases Bajos [36]. En teora, la distincin entre crisis epilpticas y psicognicas es evidente. Las crisis epilpticas son la manifestacin de un cambio anormal sbito en la funcin cerebral, acompaado por una descarga elctrica excesiva de las clulas del cerebro. Las CPNE no son acompaadas por descargas paroxsticas anormales, sino que son sntomas de trastornos emocionales [37]. Sin embargo, el registro del EEG en las crisis epilpticas no siempre es posible. Cuando las CPNE y las crisis epilpticas coexisten en el mismo paciente, esto puede conducir a serios problemas de diagnstico, ya que el registro interictal del EEG no descarta la posibilidad de CPNE en un paciente con epilepsia. Como resultado de ello, estos pacientes pueden ser diagnosticados como con epilepsias resistentes al tratamiento y pueden ser sobretratados [38]. La denicin de las CPNE se ve obstaculizada por la diversidad de la terminologa frecuentemente conictiva, como crisis histricas, crisis psicognicas y crisis funcionales. Se han propuesto diferentes modelos para explicar las CPNE. En algunos estudios, estas crisis se ven como un sntoma de conictos emocionales internalizados o mecanismos de defensa del yo para evitar conictos inconscientes; en otros son vistos como conducta aprendida, que ocurre mayormente en situaciones que exceden la capacidad de estrs del individuo; en algunas teoras cognitivo-conductuales, como una forma de disociacin. Este ltimo modelo puede explicar la observacin de que las personas con epilepsia son fcilmente hipnotizables [39], ya que la hipnosis tambin es un estado de disociacin. Mediante la aplicacin de los criterios de DSM-III, Stewart et al. [40] pudieron descubrir varias formas de psicopatologa detrs de las CPNE. En su estudio, haba una clara tendencia a combinar trastornos de personalidad antisocial y borderline en pacientes con CPNE, pero la histeria no era un diagnstico habitual. Idea clave Por lo tanto, debemos llegar a la conclusin de que las CPNE probablemente sean un sntoma de distintos factores afectivos y psiquitricos que pueden complicar seriamente la evaluacin de las relaciones entre las condiciones epilpticas y las reacciones psicosociales.

15

6. SITUACIN SOCIO-ECONMICA Cerramos este apartado con una breve consideracin del "criterio de valoracin" de varias inuencias crticas y el enfoque en el estado socio-econmico del adulto con epilepsia. Ser capaz de obtener y mantener un empleo y un ingreso satisfactorios obviamente es importante para el funcionamiento psicosocial de una persona, ya que el desempleo implica una presin econmica y puede disminuir las oportunidades de interaccin social y las actividades de esparcimiento. Lamentablemente, el desempleo y el subempleo de las personas con epilepsia son mucho ms frecuentes que entre la poblacin en general. De acuerdo con So y Penry [41], la tasa de desempleo para las personas con epilepsia es el doble del promedio nacional en los Estados Unidos. Muchos adultos jvenes con epilepsia tienen problemas para encontrar trabajo [42], y es muy frecuente que las personas pierdan su empleo debido a las crisis. No es de extraar que las personas con epilepsia generalmente tengan ingresos inferiores al promedio. La relacin entre la epilepsia y una situacin socio-econmica ms baja es, sin embargo, compleja. Las caractersticas de las crisis pueden ser tales que limiten las oportunidades de empleo de una persona. Las caractersticas negativas de personalidad o conducta pueden contribuir a las dicultades. El funcionamiento cognitivo puede ser un factor signicativo en la determinacin de una situacin de empleo exitosa o no exitosa. Las investigaciones neuropsicolgicas de la epilepsia han determinado, por ejemplo, que las mediciones de la funcin cortical superior predicen la situacin vocacional y la adecuacin del funcionamiento psicosocial [43, 44]. Sin embargo, tambin se debe recordar que la epilepsia contina asocindose con un estigma y una ignorancia considerables, los que se maniestan en distintas formas de discriminacin social, como las dicultades para obtener una licencia para conducir, la discriminacin en la obtencin de empleo y las dicultades para obtener todo tipo de seguros. Idea clave Estas sanciones sociales conducen a la exclusin social y al ostracismo y pueden reducir las oportunidades de un amplio contacto social. Las actitudes pblicas hacia la epilepsia y los conceptos errneos sobre esta afeccin pueden explicar las dicultades experimentadas para obtener un empleo. 7. CONCLUSIONES Se asocia con la epilepsia un grupo muy heterogneo de problemas cognitivos y conductuales, entre ellos, problemas de aprendizaje y educativos, cambios en las emociones, dicultades de personalidad y conducta, y trastornos psiquitricos. Esta revisin se ha centrado en el grupo en el que los factores coinciden. Afortunadamente, hay evidencias de que estos problemas no ocurren en la mayora de personas con epilepsia. Dichos problemas slo se maniestan en una minora, posiblemente alrededor del 15-25%. No obstante, en este ltimo grupo, pueden surgir mltiples problemas y la necesidad de tratamiento tanto psicolgico como mdico es evidente.

16

Desentraar las causas de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es complejo. Est claro que existen mecanismos neuropsicolgicos y neuroqumicos directos en funcionamiento, en particular en la epilepsia del lbulo temporal. Probablemente, estos mecanismos interactan con factores indirectos, los menores de los cuales no son los conceptos errneos y los prejuicios populares que continan rodeando a la epilepsia. Juntos, pueden dar como resultado la existencia de un subgrupo de personas con epilepsia que enfrentan serias dicultades y mediocres resultados. Actualmente se encuentran en curso varios estudios epidemiolgicos que, se espera, esclarecern este tema an ms en un prximo futuro. 8. ASPECTOS RELACIONADOS CON LA GESTIN La gestin de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia abarca varios aspectos clave. En este apartado queremos enfatizar algunos de estos aspectos: El subgrupo en el que coinciden los efectos directos e indirectos de la epilepsia y conducen a serias consecuencias cognitivas y conductuales exige un enfoque multidisciplinario de la prctica clnica. Aunque esto puede parecer evidente, ya que los problemas tienen un origen neurolgico y psicosocial combinado, la prctica cotidiana en muchos hospitales y centros es diferente y con frecuencia muestra un tratamiento monodisciplinar. En la atencin de la epilepsia se deben aplicar modelos de trabajo multidisciplinar como 'el modelo de gestin de casos' [45]. El mismo enfoque multidisciplinar debe conducir a normas de atencin que estimulen el reconocimiento temprano de las consecuencias cognitivas y psicosociales de la epilepsia, una evaluacin apropiada y el uso de mtodos que apunten a la prevencin, como el asesoramiento familiar. Debemos establecer un consenso sobre el tema de cundo la psicoterapia y el asesoramiento sobre las consecuencias conductuales de la epilepsia (como los trastornos psiquitricos) exigen experiencia en epileptologa (y por ende exige un tratamiento en centros especializados) y cundo el paciente debe ser derivado a instituciones ms generales de salud mental. Con frecuencia, dichas instituciones no se sienten capaces de ofrecer un tratamiento cuando el paciente tiene epilepsia adems de los principales sntomas conductuales por los cuales ha sido derivado [46]. El tratamiento de las crisis psicognicas pseudoepilpticas se estimula con uniformidad en la denominacin y clasicacin de tales crisis. Esta clasicacin actualmente se basa en el diagnstico mdico negativo como crisis no epilptica o se centra en la similitud de sntomas con una crisis epilptica [47,48]. Sin embargo, la clasicacin debera centrarse en los mecanismos psicognicos que presuntamente generan las crisis. Hay una creciente necesidad de implementar programas de neurorrehabilitacin en la prctica clnica. Algunos de estos programas apuntan directamente al tratamiento de la discapacidad cognitiva, como el entrenamiento de la memoria, otros estn dirigidos a encontrar formas alternativas de conducta. Sin embargo, ambos tipos de programas

17

tienen benecios para los pacientes a medida que aprenden cmo enfrentar la discapacidad.

18

19

ASPECTOS CONDUCTUALES DE LOS SNDROMES DE EPILEPSIA PEDITRICA

En esta introduccin queremos sealar que la importancia de los sndromes de epilepsia peditrica es que pueden dar algn indicio del probable pronstico cognitivo y conductual. Se adoptar un enfoque sistemtico. En primer trmino, se resumirn los principales puntos del sndrome, luego se destacarn los efectos cognitivos y otros efectos conductuales de ste. Posteriormente se presentarn las opciones de tratamiento para el trastorno conductual. La actual clasicacin de las crisis y sndromes epilpticos propuesta por la Liga contra la Epilepsia [1] enumera 48 sndromes, muchos de los cuales comienzan en la niez o en la adolescencia. No sera posible revisar los aspectos conductuales de todos estos sndromes. Los sndromes elegidos se incluyeron porque son habituales, constituyen un desafo para su manejo o porque son de particular inters desde el punto de vista conductual. 1. SNDROME DE WEST El sndrome de West se caracteriza por la ocurrencia de espasmos infantiles, severo deterioro mental e hipsarritmia en el EEG [2,3]. Los espasmos son exores, exo-extensores mixtos o extensores. Comienzan generalmente antes de los doce meses, ms habitualmente entre los tres y los siete meses. El sndrome de West puede ser criptognico o sintomtico, es decir, secundario a una de las muchas causas identicables. Se ha informado un retraso mental severo en un 71-80% de los nios que tienen espasmos infantiles y se dice que son severos en ms de la mitad de ellos [4]. Inicialmente, hay una detencin cognitiva o prdida de habilidades aproximadamente en la poca en que los espasmos ocurren por primera vez. La regresin ha sido descrita como autstica en una proporcin de casos [5]. Aunque muchos pacientes tienen una discapacidad general para el aprendizaje, los dcits cognitivos especcos son evidentes en algunos. En particular, se han informado problemas en el habla y deterioro en las habilidades visoespaciales. Un factor clave para determinar el trastorno del espectro autstico en los nios con esclerosis tuberosa y espasmos infantiles puede ser la presencia de tubrculos en el lbulo temporal [6,7]. La neurociruga para eliminar zonas anormales del cerebro, en algunos casos seguida por una evolucin notablemente normal, puede dar lugar a incrementos en la puntuacin mental [9]. De este modo, parece probable que la anormalidad grave en el EEG de la hipsarritmia sea responsable, por lo menos en parte, del deterioro cognitivo y conductual [10].
20

Idea clave En el sndrome de West existe un serio impacto sobre la cognicin y la conducta. En los nios con esclerosis tuberosa, se ha encontrado una asociacin entre los tubrculos del lbulo temporal y el autismo. 2. SNDROME DE DRAVET O EPILEPSIA MIOCLNICA SEVERA EN LA INFANCIA Este sndrome se caracteriza por la aparicin de crisis en el primer ao de vida, generalmente con convulsiones febriles o crisis clnicas generalizadas, seguida por crisis mioclnicas y/o parciales y/o de ausencia tpica entre los dos y tres aos de edad. Las crisis pueden ser prolongadas. Inicialmente el EEG no muestra anormalidades paroxsticas en general, pero los registros dentro del segundo ao de vida muestran complejos punta-onda interictales generalizados y/o polipuntas-ondas generalizadas. En el segundo ao habitualmente se ve un retraso en la evolucin y generalmente tambin inestabilidad [11]. La conducta est marcada por un severo retraso mental [12], hiperactividad, relaciones de tipo psictico y algunas veces rasgos autsticos. El tratamiento es muy difcil y la politerapia severa que a menudo se requiere parece contribuir al severo retraso mental en estos nios [13-16]. Las relaciones entre los cambios cognitivos / conductuales y el control mediante EEG de las anormalidades/crisis todava deben ser evaluado en detalle. El resultado de dichos estudios podra indicar que un tratamiento temprano y ecaz podra mejorar signicativamente el pronstico en cuanto a la cognicin y la conducta Sin embargo, todava no se dispone de los datos necesarios. Idea clave En el sndrome de Dravet, se han informado distintos trastornos psiquitricos, entre ellos hiperactividad y caractersticas autsticas. 3. SNDROME DE LENNOX-GASTAUT El sndrome de Lennox-Gastaut se considera una de las formas ms devastadoras de epilepsia debido a la combinacin de daos en las crisis y desarrollo intelectual deciente. La aparicin generalmente tiene lugar entre los tres y los cinco aos de edad. La trada de este sndrome consta de: a. Mltiples tipos de crisis, incluso crisis tnicas breves, atnicas, mioclnicas y de ausencia atpicas. Hay quienes enfatizan el papel esencial de las crisis tnicas axiales en la denicin; b. El EEG es anormal con descargas punta-onda lentas difusas en el registro de la vigilia y generalmente ritmos rpidos de alrededor de diez ciclos por segundo durante el sueo. Generalmente, las crisis son resistentes al tratamiento.

21

c. El pronstico tanto en relacin con el control de las crisis y la capacidad de aprendizaje con frecuencia es malo y tienen lugar deterioros mentales [17-22]. Muchos casos son sintomticos y quizs el 40% siga el sndrome de West [19]. En el primer ao del trastorno, los problemas conductuales pueden ser el aspecto preponderante. [19]. Estos consisten en hipokinesia con incapacidad para realizar una actividad durante ms de unos pocos minutos. Algunos pacientes tambin tienen caractersticas autsticas o psicticas. Existe un importante menoscabo general de la funcin intelectual con deterioro de la velocidad motora. Un seguimiento a largo plazo revel conducta perseverativa, lentitud y apata. En vista de la grave anormalidad epileptiforme en el EEG que es caracterstica del sndrome de Lennox-Gastaut, algunos podran considerar inapropiado utilizar palabras como apata ya que el problema subyacente puede ser la incapacidad para conectarse con el entorno cuando las descargas epileptiformes son frecuentes, ms que la falta de disposicin para hacerlo. Otro fenmeno que ocurre con frecuencia en este sndrome es el estado epilptico no convulsivo que puede tener un serio impacto sobre la cognicin y la conducta, especialmente porque el estado a menudo no se detecta. Las crisis y la anormalidad epileptiforme en el EEG son notoriamente difciles de tratar en este sndrome. Los problemas conductuales que experimentan algunos de los pacientes pueden haber sido, al menos en parte, el resultado de la politerapia utilizada, especialmente porque algunas veces se incluyeron la benzodiazepinas [23-25]. Majoie et al. [26] compararon 16 nios con sndrome similar al de Lennox durante seis meses anteriores a la implantacin de estimulacin del nervio vago (ENV) y seis meses despus de la ciruga. Un 25% mostr una reduccin del 50% o ms en la frecuencia de las crisis. La reduccin total de las crisis fue del 26,9%. Comentaron que las medidas de resultado neuropsicolgico mostraron una mejora moderada en el funcionamiento mental, la conducta y el estado de nimo. Los puntajes en relacin con el estado de nimo y la edad mental parecen haber mejorado independientemente del control de las crisis. Es difcil interpretar estos resultados en funcin de la importancia de la epilepsia porque los pacientes sin epilepsia han sido tratados por trastornos en el estado de nimo con estimulacin del nervio vago [27,28]. Otro importante aspecto conductual es el fenmeno de liberacin [29]. Un nio o adolescente con crisis muy frecuentes que logra un alto nivel de control de las crisis despus de un cambio en la medicacin puede transformarse de ser una persona muy discapacitada a una relativamente capacitada. Sin embargo, es posible que l o ella no sepan cmo utilizar esta capacidad recin descubierta de manera responsable. Por este motivo, pueden surgir graves problemas de conducta. Idea clave Los problemas conductuales informados con el sndrome de Lennox-Gastaut tambin incluyen caractersticas autsticas, as como conducta generalmente morosa y deterioro mental. Es muy probable que estas caractersticas reejen en gran medida el efecto de una actividad permanente de crisis.

22

4. SNDROME DE LANDAU-KLEFFNER O AFASIA EPILPTICA ADQUIRIDA Este sndrome generalmente se presenta despus de la adquisicin del lenguaje, pero antes de los 6 aos de edad con agnosia auditiva verbal y puede continuar con agnosia auditiva de los sonidos ambientales tambin. El lenguaje expresivo se ve afectado, probablemente como consecuencia de la agnosia auditiva, y el nio puede volverse mudo. Las anormalidades en el EEG incluyen descargas de puntas y punta-onda, que pueden ser multifocales pero tienden a ocurrir en las regiones temporales. Tienen lugar descargas punta-onda unilaterales o bilaterales de 1-3Hz. El EEG nocturno muestra generalmente un estado epilptico elctrico durante el sueo de ondas lentas (EEESOL), lo que signica que por lo menos el 85% del sueo de ondas lentas est ocupado por descargas punta-onda. Aproximadamente el 30% de los nios con este sndrome no presenta crisis, si bien el EEG muestra anormalidades. Las crisis tienden a resolverse entre el comienzo y la mitad de la adolescencia. El progreso del desarrollo del lenguaje es muy variable. El lenguaje puede recuperarse espontneamente, requerir tratamiento o continuar permanentemente afectado. Las crisis y la anormalidad en el EEG generalmente se resuelven en la mitad de la adolescencia. Muchos nios pueden mostrar problemas conductuales como reaccin a la regresin en el lenguaje [30-40]. Shinnar et al. [41] identicaron 177 nios con regresin en el lenguaje. El 88% cumplan con los criterios de autismo o rasgos autistas. Llegaron a la conclusin de que la prdida del lenguaje previamente adquirido a cualquier edad con frecuencia se asocia a una regresin ms general en la cognicin/conducta. La hiperkinesia tambin es habitual [42,43]. Deonna y colegas han publicado una serie de estudios sobre los correlatos cognitivos y conductuales del sndrome de Landau-Kleffner y otros sndromes conexos en el mismo continuum: EEESOL o EPOCSL (epilepsia con punta onda continua durante el sueo lento) [36, 44, 45]. Ellos enfatizaron la variabilidad de las condiciones asociadas a estas anormalidades en el EEG, incluso las caractersticas autsticas y sndrome del lbulo frontal. Publicaciones anteriores sugeran que el tratamiento antiepilptico slo era de valor para controlar las crisis, pero que no tenan efecto alguno sobre el dcit del habla. Posteriormente se hizo evidente que un enrgico tratamiento temprano tanto de las crisis como de la anormalidad en el EEG podra asociarse con un mejor resultado [46-50]. El sndrome de Landau-Kleffner est en el mismo continuum que los sndromes conexos, especialmente EEESOL (estado epilptico elctrico durante el sueo de ondas lentas) y se reconoce que los perodos ms largos con actividad no tratada en el EEG pueden causar efectos a largo plazo sobre la cognicin [51]. Idea clave Con el sndrome de Landau Kleffner se han descrito caractersticas autsticas, agresin e hiperkinesia. Aunque se dice que el sndrome de crisis parciales benignas con puntas centrotemporales o rolndicas tiene muy buen pronstico, se est tornando cada vez ms evidente que puede haber problemas de conducta tales como dicultades en la concentracin, mal genio, hiperactividad e impulsividad.

23

5. EPILEPSIA ROLNDICA O EPILEPSIA INFANTIL BENIGNA CON PUNTOS CENTROTEMPORALES La edad de la aparicin es entre los tres y los trece aos con un pico alrededor de los nueve aos. Las crisis hemifaciales breves, que generalmente ocurren al despertar o durante el sueo, consisten en parestesias unilaterales de lengua, labios, encas y mejilla interna, crisis unilaterales tnicas, clnicas o tnico-clnicas que abarcan cara, labios, lengua, msculos de la faringe y la laringe y que causan detencin del habla, babeo y acumulacin de saliva. Las crisis ocurren en estado de conciencia. Algunas crisis se convierten en crisis tnico-clnicas. El EEG muestra puntas centrotemporales tpicas. No se producen lesiones neurolgicas. En el pasado, se estableci que no hay dcits neurolgicos. El EEG se torna normal y las crisis se detienen durante la adolescencia [52]. Este sndrome tradicionalmente se ha considerado benigno sin correlatos neurolgicos, cognitivos o conductuales adems de las crisis en s. Sin embargo, durante los ltimos aos, se ha producido un creciente cmulo de evidencias que sugieren que la afeccin no siempre es enteramente benigna [53-55]. Contina el debate sobre si se requiere tratamiento para este sndrome. Sin embargo, con las evidencias surgidas que sealan que las descargas epileptiformes se pueden asociar a problemas cognitivos o posiblemente conductuales, existen mayores razones para considerar la aplicacin de tratamiento, aunque existen grandes controversias respecto de la eleccin de la medicacin. [56-59]. 6. EPILEPSIA MIOCLNICA JUVENIL (EMJ) La clsica trada en este sndrome son las crisis mioclnicas, en particular las que afectan los miembros superiores, en especial inmediatamente despus del despertar, crisis de ausencia y crisis tnico-clnicas generalizadas al despertar. Aproximadamente un tercio de los pacientes son fotosensibles. El EEG muestra complejos de polipuntas-ondas y descargas irregulares punta-onda con una frecuencia de ms de tres por segundo. Por lo general se considera que la edad de la aparicin es entre los doce y los dieciocho aos de edad en la mayora de los casos, pero algunos pacientes pueden tener crisis de ausencia en la niez que no son reconocidas como comienzo del sndrome [60, 61]. Desde la primera descripcin del sndrome [64] los pacientes se caracterizaron como socialmente inadaptados. Esto se ha criticado, pero el debate contina [62-75]. Idea clave La epilepsia mioclnica juvenil ha sido asociada con rasgos de conducta muy variables, algunas veces con caractersticas de personalidad inmadura y ajuste social deciente, lo que sugiere una disfuncin del lbulo frontal.

24

7. CONCLUSIN El conocimiento del sndrome -de los cuales slo hemos visto algunos ejemplos- puede ayudar a determinar el pronstico y explicar por qu el individuo tiene problemas cognitivos (como regresin en el lenguaje en el caso del sndrome de Landau-Kleffner) o dicultades conductuales (como el autismo en el caso del sndrome de West). Este conocimiento puede ayudar a guiar a los pacientes y a sus padres (por ejemplo, asesorndolos durante el perodo en el que el nio se deteriora; ayudndolos a encontrar nuevas estrategias para enfrentar la situacin). Sin embargo, aqu se deben hacer algunas advertencias. Debemos darnos cuenta de que existe una gran variabilidad de cada sndrome tanto entre individuos como en el individuo a lo largo del tiempo. Por ejemplo, hay personas que tienen un diagnstico denido de sndrome de West pero slo tienen deterioro cognitivo leve. Adems, los sndromes sintomticos pueden ser secundarios a diversas condiciones diferentes y la condicin subyacente puede tener un efecto directo sobre la conducta o un efecto modicador de la inuencia de la epilepsia sobre la conducta. Por ejemplo, el resultado de nios con sndrome de West que tambin tienen esclerosis tuberosa parece ser diferente de aqullos que no tienen este trastorno subyacente. Existe un creciente reconocimiento de la importancia de las descargas epileptiformes que no se presentan como crisis observables [76-78]. La identicacin de genes especcos responsables de los sndromes de epilepsia ha conducido a determinar la importancia de los defectos en los canales inicos como causa de la epilepsia [79]. Resta ver si esto llevar a un importante cambio tanto en la comprensin de los mecanismos subyacentes a los cambios neuropsiquitricos que se ven en los sndromes de epilepsia como en las estrategias de tratamiento. El tratamiento con medicamentos o con ciruga puede mejorar o empeorar la conducta [80-81].

25

EFECTOS COGNITIVOS DE LAS CRISIS

Si bien la posibilidad de que las crisis puedan daar el cerebro ha sido considerada durante dcadas, la cuestin es extraordinariamente compleja, y todava no existe una respuesta simple y clara. Al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognicin, debemos considerar la escala de tiempo de dichos deterioros; pueden ser reacciones de corto plazo (efectos directos o agudos de las crisis) o pueden persistir a lo largo del tiempo. En algn lugar de este factor tiempo aparece el tema crucial de la reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro cognitivo. Abordaremos estos efectos separadamente. 1. EFECTOS DIRECTOS (DE CORTO PLAZO O AGUDOS) Con frecuencia, el deterioro cognitivo se asocia con las secuelas patolgicas de las crisis. Se han informado efectos de corto plazo o directos (agudos) de las crisis nicas sobre varias funciones cognitivas, especialmente sobre el estado de alerta y el aprendizaje de corto plazo [1] aun cuando el perodo de inconsciencia sea breve o cuando no haya perturbacin de la conciencia o la haya slo parcialmente. Sin embargo, el mayor impacto de las crisis es a travs de los efectos post-ictales, con reduccin del estado de alerta, algunas veces durante perodos considerables [2]. Estos efectos post-ictales son ms difciles de detectar y por lo tanto de aceptar para el paciente. No obstante, los efectos post-ictales pueden ser detectados en pruebas de atencin durante das despus de una nica crisis tnico-clnica [3] y durante varias horas despus de otros tipos de crisis [4]. Adems de los efectos causados por la confusin post-ictal, algunos estudios sealan los efectos disruptivos de las descargas epilpticas sobre la potenciacin a largo plazo [5], el proceso siolgico, importante para el aprendizaje y especialmente para estabilizar la informacin en la memoria. Por ende, no es slo la crisis epilptica (es decir, el perodo ictal propiamente dicho) lo que causa el deterioro cognitivo, y eso explica los perodos algunas veces prolongados con deterioro cognitivo como secuela de una crisis incluso en pacientes con crisis breves no convulsivas. Probablemente tambin sea sta la razn por la cual las crisis nocturnas repetidas pueden tener efectos cognitivos. Se ha encontrado que ellas tienen efectos perjudiciales sobre las funciones del lenguaje, la memoria y el estado de alerta, posiblemente tambin a travs de los efectos de los patrones de sueo alterados [6]. Se debe tener en cuenta el tipo de crisis con la mayor parte de los efectos sobre las funciones cognitivas con crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas y crisis complejas parciales [7]. Se puede argir que si una nica crisis causa deterioro cognitivo, entonces ms crisis causarn dcits cognitivos ms severos, un tema que se asocia con la frecuencia de las crisis. Indudablemente la frecuencia de las crisis ha sido exitosamente correlacionada con el deterioro cognitivo en diversos estudios [8]. Este factor tambin puede explicar las mejoras a veces notables de la funcin cognitiva que tienen lugar despus de comenzar el tratamiento en

26

nios con crisis no convulsivas. Por denicin, las crisis no convulsivas son ms difciles de detectar, de manera que probablemente este sea el efecto de tener crisis durante un perodo considerable de tiempo antes de detectarlas clnicamente [9]. Tales perodos con crisis recurrentes no controladas incluso pueden causar deterioro de la inteligencia [4], aunque esto es reversible despus del inicio del tratamiento [9]. Por consiguiente, la conclusin es que incluso las crisis nicas pueden tener una secuela de disfuncin cognitiva durante perodos algunas veces prolongados (incluso con crisis breves no convulsivas) y la actividad de crisis permanentes puede causar efectos cognitivos impresionantes debido a los efectos de deterioro acumulativo de las crisis. Esto es especialmente importante en pacientes con crisis difciles de detectar, ya que estas crisis pueden presentarse como uctuaciones en la conducta o trastornos de la atencin y por lo tanto pueden persistir durante un perodo ms prolongado sin ser detectadas y, en consecuencia, acumularse hasta llegar a un deterioro cognitivo serio. Por el contrario, el control de las crisis puede causar mejoras cognitivas. Los efectos cognitivos son mucho mayores en las crisis convulsivas, especialmente en el caso de las crisis secundarias generalizadas, pero la frecuencia de las crisis es mucho menor en estos pacientes (excepto en algunos sndromes de epilepsia severa, como el sndrome de Lennox Gastaut, en el que, sin embargo, el deterioro cognitivo se relaciona con la etiologa) y el riesgo de que tales crisis continen sin ser detectadas ni tratadas es bajo. Idea clave Si bien las crisis nicas algunas veces afectan a la persona durante largos perodos, estos efectos generalmente son reversibles y slo son sustanciales en los pacientes con una alta frecuencia de crisis. Esto puede ser especialmente importante en los pacientes con crisis difciles de detectar. 2. EFECTOS (IRREVERSIBLES?) A LARGO PLAZO Los efectos cognitivos directos de las crisis desaparecern as en la mayora de los pacientes despus de controlar adecuadamente las crisis. Aunque algunos estudios experimentales con animales encontraron daos en el hipocampo y en las estructuras lmbicas conexas despus de una nica crisis lmbica o generalizada prolongada [10], no hay evidencias convincentes de efectos similares en humanos [11]. Aun con una alta frecuencia de crisis, la mayora de los efectos cognitivos desaparecern despus de lograr el control de las crisis [12]. En su estudio, Berg y Shinnar [13] llegan a la conclusin de que la epilepsia en humanos generalmente no es un trastorno progresivo. La discusin sobre la (i)rreversibilidad de los efectos cognitivos relacionados con las crisis se concentra as en los casos con la continua actividad de crisis y en consecuencia en factores tales como la duracin de las crisis, el nmero de crisis antes del tratamiento [14], el nmero de crisis durante toda la vida [2] o el nmero de aos con crisis [15]. Esto recuerda el deterioro mental sugerido por Gowers ('demencia epilptica') como consecuencia de las secuelas patolgicas a largo plazo de las crisis. En general, se puede llegar a la conclusin de que la severidad del deterioro cognitivo se asocia al nmero de aos en los cuales las crisis realmente ocurrieron [16,17]. Para las crisis secundarias generalizadas, Dodrill [2] obtuvo

27

una clara relacin entre el deterioro cognitivo y el nmero de crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas durante toda la vida, con >100 crisis como el punto de corte crucial. Para las crisis parciales complejas, estudios recientes no sealan el nmero de crisis, sino una escala de tiempo que permite la normalizacin de los efectos cognitivos. La mayor parte de los estudios mostr un margen de tiempo >5 aos [18] y el estudio convincente de Jockeit y Ebner [15] mostr los efectos cognitivos irreversibles despus de perodos de alrededor de 20 aos con crisis parciales complejas continuas. Adems, se informaron diferentes resultados en los pacientes cuando logran la remisin de las crisis despus de un breve perodo con crisis [19], revelando mejoras cognitivas versus la remisin lograda por los pacientes despus de un prolongado perodo con crisis [17]. Este ltimo grupo tiene resultados inferiores en las pruebas de coeciente intelectual y no muestran mejora despus de lograr la remisin de las crisis. Idea clave Aunque no se puede denir el margen de tiempo exacto para la reversibilidad, las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo especco, en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el deterioro cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales complejas, que persisten durante largos perodos (por lo menos >5 aos con crisis recurrentes). Por el contrario, se han encontrado mejoras cognitivas cuando se logra la remisin de las crisis dentro del margen de tiempo indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr un control completo y temprano de las crisis. 3. REVISIN Dodrill [20] revis todos los artculos actuales que tenan una evaluacin de seguimiento. Identic 22 investigaciones que cumplan con todos los requisitos para la inclusin. Nueve de ellas se centraron en nios y 13 en adolescentes y adultos. Se encontraron algunas dicultades en que los tipos y el nmero de crisis que ocurrieron durante los estudios rara vez se incluyeron. Excepto en tres estudios donde hubo muy pocas crisis de cualquier tipo, parece justicable suponer que los pacientes en todos los otros estudios tuvieran trastornos de crisis activas. Suponiendo que esto sea verdad, en 12 de los 20 artculos restantes se encontr una relacin entre las crisis y los cambios en las capacidades mentales, en cinco casos los resultados estaban mezclados o eran inciertos, y en tres casos la evidencia disponible era contraria a dicha relacin. Dodrill lleg a la conclusin de que las prdidas en las capacidades mentales ocurren a lo largo del tiempo con las crisis no controladas en pacientes con epilepsia. Existen ciertas evidencias de que los cambios adversos se encuentran con ms facilidad en nios que en adultos, y esto se demostr en la revisin en su conjunto. Idea clave La impresin obtenida por este autor es que las prdidas en las capacidades mentales se relacionan ms fcilmente con las crisis tnico-clnicas

28

generalizadas, especialmente cuando se experimentan en forma seriada (estado epilptico). 4. CONCLUSIN Las crisis nicas tienen una secuela con deterioro cognitivo. Aunque algunas veces estas crisis afectan al individuo durante largos perodos, estos efectos generalmente son reversibles y desaparecen, pero pueden ser sustanciales en pacientes con una alta frecuencia de crisis. Esto puede ser especialmente importante en los pacientes con crisis difciles de detectar, ya que el efecto de las crisis no detectadas puede acumularse hasta llegar a un serio deterioro cognitivo e incluso al deterioro (temporario) de la inteligencia. Se han demostrado efectos cognitivos irreversibles en pacientes con crisis recurrentes que persisten durante perodos ms prolongados. Aunque no se puede denir el margen exacto de tiempo para la reversibilidad, las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo especco, en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el deterioro cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales complejas, que persisten durante largos perodos (por lo menos >5 aos con crisis recurrentes). Por el contrario, se han encontrado mejoras cognitivas cuando se logra la remisin de las crisis dentro del margen temporal indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr un control completo y temprano de las crisis. El estado epilptico es de especial preocupacin como cualquier otra situacin con experiencias de crisis en forma seriada.

29

EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS

El deterioro cognitivo es una frecuente consecuencia secundaria de la epilepsia [1,2]. La funcin cognitiva es una conducta de orden superior que involucra la capacidad del cerebro -especcamente de las estructuras corticales- para programar una conducta adaptativa, resolver problemas, memorizar informacin y concentrar la atencin [3]. La epilepsia es el resultado de la disfuncin cortical ictal e interictal, y por lo tanto, es obvia la posibilidad de que se produzca un deterioro cognitivo como sntoma secundario. Los deterioros de la memoria, la lentitud mental y los dcits de atencin son los trastornos cognitivos que se informan con mayor frecuencia [4,5]. Algunas veces, tales consecuencias son ms debilitantes para el paciente individual que las crisis; por este motivo, vale la pena analizar los factores que conducen al deterioro cognitivo. La causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido analizado en su totalidad, pero claramente hay tres factores involucrados: la etiologa, las crisis y los efectos colaterales centrales del tratamiento con frmacos [6]. Aqu nos centramos en los efectos no deseados de la medicacin antiepilptica sobre la funcin cognitiva. Cuando se evala este factor en forma separada, es imperativo darse cuenta de que en la prctica clnica la mayora de los problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que, en general, los tres factores mencionados anteriormente, combinados, son responsable de la creacin de un problema cognitivo en un paciente individual. Adems, los factores estn relacionados entre s, por lo que en algunos pacientes se presentan dilemas teraputicos cuando el control de las crisis slo puede lograrse con tratamientos que se asocian con los efectos colaterales cognitivos. 1. EFECTOS COLATERALES COGNITIVOS DEL TRATAMIENTO, QU SE SABE HASTA AHORA? El inters en los efectos colaterales cognitivos del tratamiento con frmacos antiepilpticos (sintetizados por sus siglas en ingls como DAE) es de origen reciente. Los primeros estudios son de comienzos de la dcada de los aos setenta del siglo XX [7,8] y probablemente fueron estimulados por una creciente gama de posibilidades de tratamiento con frmacos durante ese perodo (es decir, la introduccin de la carbamazepina y el valproato). Desde entonces, se han publicado una gran cantidad de estudios, la mayora sobre DAE utilizados habitualmente: valproato (VPA), carbamazepina (CBZ) y fenitona (PHT). Estos estudios han sido evaluados en un meta-anlisis [9] que dio como resultado las siguientes conclusiones:

30

La polimedicacin muestra un impacto relativamente severo sobre la funcin cognitiva cuando se la compara con la monoterapia, independientemente del tipo de DAE incluidos. Dos que individualmente tienen efectos cognitivos leves pueden causar serios deterioros cognitivos cuando se las utiliza en forma conjunta, posiblemente debido a la potenciacin de los problemas de tolerabilidad [10]. Todas los DAE tienen efectos colaterales cognitivos absolutos [es decir, todos los frmacos investigados tienen efectos cognitivos cuando se los compara con ningn tratamiento en el mismo sujeto]. Estos efectos son mayores en el caso del fenobarbital [PHB] y la PHT que para la CBZ o el VPA. Pero incluso estos ltimos, generalmente considerados como frmacos con un perl cognitivo seguro, tienen efectos cognitivos, que en su mayor parte se maniestan en lentitud psicomotora general leve [11]. Las diferencias entre los tres DAE ms investigados [PHT, CBZ y VPA] pueden considerarse relativamente pequeas cuando se los estudia dentro de una dosis teraputica normal. Una excepcin es el PHB, sobre el cual se ha demostrado que tiene un drstico impacto sobre la cognicin [12]. Posiblemente el hallazgo ms notable sea que, aunque generalmente se considera que la severidad de los efectos colaterales cognitivos es entre leve y moderada para la mayora de los DAE [9], todos los DAE que se utilizan habitualmente tienen algn impacto sobre la funcin cognitiva. Este impacto leve puede aumentar en condiciones especcas y puede tornarse sustancial en algunos pacientes cuando estn involucradas funciones cruciales, como el aprendizaje en los nios [5] o la capacidad para manejar en los adultos [que con frecuencia requiere una precisin de milisegundos], o cuando se deterioran funciones que ya son vulnerables, como la memoria en los ancianos [10]. Ms an, los efectos colaterales cognitivos representan el resultado a largo plazo de la terapia con DAE; por lo tanto, los efectos pueden incrementarse con una terapia prolongada, lo que contribuye al impacto sobre el funcionamiento de la vida diaria en las epilepsias refractarias [13]. Idea clave Todos los frmacos antiepilpticos normalmente tienen algn efecto sobre la funcin cognitiva y el efecto puede ser sustancial cuando estn involucradas funciones cruciales, como el aprendizaje en nios o la capacidad para manejar en los adultos, o cuando estn involucradas funciones ya vulnerables, como la memoria en los pacientes ancianos. Por lo tanto, vale la pena evaluar los efectos cognitivos de los frmacos ms nuevos, ya que nos pueden brindar nuevas posibilidades en la prctica clnica para tratar a los pacientes sin producir deterioro cognitivo.

31

2. EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FRMACOS NUEVOS En las ltimas dcadas, se han introducido varios DAE nuevos [14]. Si bien se arma que estos frmacos tienen diferentes perles de ecacia [15] y que algunos de ellos son particularmente ecaces en sndromes especcos [por ejemplo, vigabatrin (VGB)], las comparaciones uno por uno entre los nuevos DAE y entre los frmacos ms nuevos y los frmacos habitualmente utilizados (como la CBZ y el VPA) son poco frecuentes. No obstante, los metaanlisis, como los inuyentes estudios de Cochrane [16,17], no muestran diferencias signicativas de ecacia en los frmacos ms nuevos entre s o entre los ms nuevos y los utilizados habitualmente. Adems, los estudios que analizan la retencin a largo plazo no muestran diferencias entre frmacos [18,19]. Varios estudios han demostrado que el ndice de retencin es el mejor parmetro sobre la utilidad clnica a largo plazo de un frmaco en particular [20]. Se considera que el ndice de retencin es un compuesto de la ecacia y la seguridad del frmaco y expresa la disposicin de los pacientes para continuar el tratamiento con medicinas. Por lo tanto, es el mejor ndice para evaluar la importancia clnica de los efectos colaterales. Se ha informado que el ndice de retencin de 1 ao no es superior al 55% para el topiramato (TPM) [21], 60% para la lamotrigina (LTG), 58% para el VGB, y 45% para la gabapentina (GBP) [22]. La retencin a largo plazo (en general de 3 aos) es de alrededor del 35% para todos los DAE ms nuevos [23]. Los efectos colaterales parecen ser el principal factor que afecta la retencin a largo plazo para la mayora de los frmacos [24]. En la prctica clnica, la tolerabilidad es un problema importante y la eleccin de determinado DAE se basa, por lo menos parcialmente, en la comparacin de los perles de tolerabilidad de stos. Adems, los perles de tolerabilidad de los frmacos ms nuevos se han convertido en un aspecto importante en el desarrollo de frmacos, estimulado por el inters de los organismos de control [25]. Idea clave Los efectos colaterales cognitivos son problemas de tolerabilidad particularmente importantes en el tratamiento crnico con DAE. 3. ENFOQUE BASADO EN LAS EVIDENCIAS: METODOLOGA DE LOS ESTUDIOS COGNITIVOS Al evaluar los estudios sobre los efectos cognitivos de los DAE ms nuevos, seguiremos un enfoque basado en las evidencias, tal como se han hecho con los frmacos usados habitualmente [9]. Los ensayos clnicos aleatorios con monoterapia en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada representan el procedimiento ms preciso para evaluar el impacto cognitivo de los DAE [25]. Estos estudios no se ven empaados por el efecto del uso previo o simultneo de DAE y permiten la recopilacin de los datos de base sin frmacos que se requiere para determinar si un tratamiento en particular afecta el proceso cognitivo [es decir, aislar los trastornos inducidos por los medicamentos de aqullos provenientes de otras fuentes, como las crisis].

32

Los datos de dichos estudios pueden complementarse con informacin proveniente de estudios que utilicen diseos de politerapia o de adicin. En estos estudios, el uso de dos DAE torna ms compleja la identicacin de los componentes del tratamiento que son responsables de los efectos observados. En muchos casos, sin embargo, los pacientes con epilepsia necesitan una terapia con dos DAE para lograr un adecuado control de las crisis; por lo tanto, los datos de los estudios de adicin justican su consideracin. Adems, los datos de voluntarios sanos deberan tratarse con precaucin. En general, la relevancia de dichos estudios est limitada por el pequeo tamao de las muestras y porque los perodos de exposicin a los frmacos generalmente son breves. Es posible que un tratamiento crnico d como resultado muy diferentes tipos de deterioro cognitivo, que no puede observarse durante un tratamiento a corto plazo. Por ejemplo, se han encontrado diferencias en el perl de los efectos colaterales entre la administracin aguda y a largo plazo con PHT [26]. Finalmente, el sustrato cerebral diferente en pacientes con epilepsia y en voluntarios sanos sugiere que las respuestas cognitivas a los DAE pueden ser diferentes en estas poblaciones. No obstante, los estudios en voluntarios pueden proporcionar una comprensin temprana de los efectos cognitivos de un DAE y por consiguiente brindar una base para nuevos estudios en pacientes con epilepsia (ver referencia 9, donde se tratan los aspectos metodolgicos de los ensayos con frmacos cognitivos en epilepsia). 4. ANLISIS DE LOS DATOS DISPONIBLES PARA LOS FRMACOS MS NUEVOS Analizaremos los resultados de los estudios sobre los siguientes DAE ms nuevos: oxcarbazepina (OXC), LTG, TPM, tiagabina (TGB), GBP y levetiracetam (LEV). a. Oxcarbazepina La OXC es un ceto homlogo de la CBZ con un perl metablico completamente diferente. En humanos, el grupo ceto se reduce rpida y cuantitativamente para formar un derivado monohidroxi que es el principal agente activo durante la terapia con OXC. La oxcarbazepina fue aprobada en la Unin Europea en 1999 y su uso est indicado como monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas en pacientes de 6 aos de edad.

Los efectos de la OXC sobre la funcin cognitiva han sido evaluados en un estudio en voluntarios sanos y en cuatro estudios en pacientes con epilepsia. Se realiz un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo en 12 voluntarios sanos [27]. Se evaluaron los efectos de dos dosis de OXC [300 mg/da y 600 mg/da] y placebo sobre la funcin cognitiva y el desempeo psicomotor. La duracin del tratamiento para cada condicin fue de dos semanas. Las pruebas de la funcin cognitiva se realizaron antes del inicio del tratamiento y 4 horas despus de las dosis matutinas los das 1, 8 y 15. En este estudio, la OXC mejor el desempeo en una tarea que implicaba concentracin de la atencin,

33

aument la velocidad de escritura manual y no tuvo efecto alguno sobre los procesos de memoria a largo plazo. En los pacientes con epilepsia, cuatro estudios comparativos de monoterapia evaluaron los efectos de la OXC sobre las funciones cognitivas en pacientes adultos con epilepsia recientemente diagnosticada [2831]. El primero fue un estudio doble ciego de control activo para evaluar los efectos de la CBZ y la OXC sobre la memoria y la atencin en 41 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [28]. La duracin del tratamiento fue de 1 ao. Se administraron pruebas de inteligencia y funcin cognitiva antes del inicio del tratamiento y despus de 1 ao de tratamiento. Los resultados indicaron que no hubo deterioro de la memoria o en la atencin con CBZ ni con OXC. El segundo fue un estudio de control activo que evalu los efectos de la CBZ, el VPA y la OXC sobre la inteligencia, el aprendizaje y la memoria, la atencin, la velocidad psicomotora, la capacidad verbal y la construccin viso-espacial en 32 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [29]. La duracin del tratamiento fue de 4 meses. Las pruebas de inteligencia y de la funcin cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y despus de 4 meses de tratamiento. Los resultados no indicaron deterioro de la funcin cognitiva en ningn grupo bajo tratamiento. Se encontraron mejoras signicativas en las pruebas de memoria y aprendizaje en los pacientes tratados con CBZ y OXC. Tambin se encontraron mejoras en las pruebas de atencin y de velocidad psicomotora en los pacientes tratados con VPA y parcialmente en los pacientes tratados con CBZ. El tercero fue un estudio aleatorio doble ciego con control activo que evalu los efectos de la PHT y de la OXC sobre la memoria, la atencin y la velocidad psicomotora en 29 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [30]. La duracin del tratamiento fue de 1 ao. Las pruebas de la funcin cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y despus de 6 y 12 meses de tratamiento. Los resultados indicaron la ausencia de efectos cognitivos diferenciales signicativos entre la PHT y la OXC durante el primer ao de tratamiento en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada que lograron un control adecuado de las crisis. En el cuarto estudio [31], tres grupos de 12 pacientes que tomaban CBZ, VPA o PHT tomaron una nica dosis de 600 mg de OXC seguida 7 das ms tarde por 3 semanas de tratamiento con OXC 300 mg tres veces por da y placebo equivalente en orden aleatorio. A 7 pacientes no tratados, que actuaban como controles, se les prescribi la nica dosis de OXC y 3 semanas de tratamiento activo nicamente. No hubo cambios importantes en los resultados de la prueba de la funcin cognitiva durante la administracin de OXC en comparacin con el placebo. Idea clave En resumen, los resultados de estos estudios indican que la OXC no afecta la funcin cognitiva en voluntarios sanos y en pacientes adultos con epilepsia recientemente diagnosticada. Sin embargo, los efectos de la OXC sobre la funcin cognitiva no han sido estudiados de manera sistemtica en nios y adolescentes. De acuerdo con la ltima revisin de la Nota Gua (CPMP EWP/566/98 Rev. 1, fechada el 16 de noviembre de 2000, Secciones 2.5 y 5.2), de la Comisin de Productos Medicinales

34

Registrados (CPMP, por su sigla en ingls), recientemente se lanz un estudio (Protocolo #: CTRI476E2337) para investigar los efectos de la OXC sobre la funcin cognitiva (es decir, velocidad psicomotora y estado de alerta, velocidad de procesamiento mental de la informacin y atencin, memoria y aprendizaje) en nios y adolescentes con edades de entre 6 y <17 aos con crisis parciales. b. Topiramato El TPM es un monosacrido sustituido con sulfamato que tiene mltiples mecanismos de accin [32]. Ha demostrado ser ecaz en pacientes con epilepsias parciales crnicas refractarias [15,33]. Durante los ensayos clnicos de adicin iniciales, con frecuencia se informaron quejas subjetivas cognitivas relacionadas con el sistema nervioso central, entre ellas, lentitud mental, dcit de atencin, problemas en el habla y dicultades de memoria [15]. Sin embargo, se debe mencionar que se utilizaron dosis objetivo ms altas y esquemas de titulacin ms rpida que las que se utilizan actualmente en la prctica clnica [ver referencias 34 y 35 donde se habla sobre dosis y velocidad de titulacin]. Los recientes estudios con pacientes tratados con TPM han conrmado altos niveles de efectos cognitivos adversos basados en quejas subjetivas [36,37]. Un reciente estudio de seguimiento [Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inditos] mostr una retencin a largo plazo del 30% en un seguimiento de 4 aos. Para aproximadamente la mitad del 70% de los pacientes que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales fueron el principal motivo, y los efectos colaterales cognitivos fueron los que mencionaron con mayor frecuencia. Slo unos pocos estudios han medido psicomtricamente los cambios cognitivos mediante pruebas neuropsicolgicas. Un estudio realizado por Martin et al. en seis voluntarios normales [38] utiliz una dosis aguda de 2,8 mg/kg [~ 200 mg/da] seguida por una titulacin a 5,7 mg/kg [~ 400 mg/ da] en 4 semanas, lo que dio como resultado escalonamientos semanales de dosis de aproximadamente 100 mg. La tasa a la cual se escal el TPM en este estudio fue muy similar al escalonamiento de dosis utilizado en los ensayos iniciales de terapia complementaria con TPM, en los cuales el escalonamiento de la dosis de TPM a 200 o 400 mg/da durante 23 semanas se asoci a la somnolencia, lentitud psicomotora, trastornos del habla y dicultades de concentracin y memoria [15,37; Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inditos]. Martin et al. mostraron cambios neuropsicomtricos equiparables con estos efectos en el sistema nervioso central. Los efectos cognitivos de la dosis aguda inicial de 200 mg/da fueron deterioros de la funcin verbal [dicultades para encontrar las palabras y falta de uidez verbal] de aproximadamente 2 desviaciones estndar [lo que representa un deterioro muy serio] y para mantener la atencin. La titulacin a 400 mg/da en 4 semanas caus deterioros en la memoria verbal y en la velocidad mental de >2 desviaciones estndar. Estn disponibles cuatro estudios que involucraron a pacientes con epilepsia. En un estudio realizado por Meador [39] con 155 pacientes con epilepsia, los efectos de la introduccin gradual de TPM como adicin [una dosis inicial de 50 mg, seguida de incrementos de 50 mg por semana durante 8 semanas] se compararon con los de un escalonamiento de dosis

35

ms rpido [dosis inicial de 100 mg, seguida de dos incrementos semanales consecutivos de 100 y 200 mg]. En una batera de pruebas de 23 variables que representaban la atencin selectiva, la uidez de palabras y la velocidad visomotora, los sujetos que estaban en un esquema de titulacin baja y eran tratados con un DAE de base mostraron cambios en los puntajes asociados con TPM de ms de un tercio pero menos de una desviacin estndar [39]. Un estudio realizado por Aldenkamp et al. [35] fue diseado especcamente para comparar los efectos cognitivos de TPM y VPA agregados a las dosis teraputicas de CBZ en 59 pacientes con epilepsia. En este estudio, se utiliz una velocidad de titulacin lenta con una dosis inicial de 25 mg/da de TPM e incrementos semanales de 25 mg. Ms an, la dosis promedio lograda [aproximadamente 250 mg] fue relativamente baja. Las pruebas neuropsicomtricas se realizaron 8 semanas despus del ltimo incremento de dosis [20 semanas despus del comienzo de la terapia con TPM]. Por lo tanto, el estudio utiliz condiciones ptimas [es decir, titulacin lenta, dosis relativamente baja y un perodo de tratamiento ms prolongado], lo que permiti que el paciente se habituara a los efectos de la terapia con TPM. No obstante, se encontr deterioro cognitivo en la funcin de la memoria verbal tanto durante la titulacin como a su trmino. En un estudio realizado por Burton y Harden [40], semanalmente se evalu la atencin en 10 sujetos que recibieron TPM durante un perodo de 3 meses. Cuatro de nueve sujetos mostraron correlaciones signicativas entre las dosis de TPM y la memoria a corto plazo (forward digit span) medida semanalmente, de modo que la dosicacin ms alta se asoci con una menor atencin. En un estudio retrospectivo realizado por Thompson et al. [41], los puntajes de las pruebas neuropsicolgicas de 18 pacientes obtenidos antes y despus de la introduccin del tratamiento con TPM [dosis media 300 mg] se compararon con los cambios de desempeo en la prueba de 18 pacientes que haban sido sometidos a repetidas evaluaciones neuropsicolgicas a los mismos intervalos de tiempo. En esos pacientes que tomaron TPM, se encontr un deterioro signicativo en muchas reas. Los cambios ms importantes se encontraron en el coeciente de inteligencia verbal, en la uidez verbal y en el aprendizaje verbal. Idea clave En resumen, existe una clara evidencia clnica del deterioro cognitivo inducido por TPM. No todos los estudios son comparables debido a la confusin con las dosis y la velocidad de titulacin [ver referencia 34 para encontrar una discusin]. Ms an, es notable la completa falta de estudios controlados. c. Lamotrigina La LTG bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje, impidiendo de este modo la liberacin de neurotransmisores excitatorios. Las evidencias clnicas indican que la LTG es ecaz contra las crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas, as como en la epilepsia idioptica (primaria) generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y en los Estados Unidos en 1994. Existe un gran nmero de estudios cognitivos sobre la LTG [ver referencia 42 para encontrar un panorama general]. Se han realizado cinco estudios con voluntarios con LTG.

36

Las dosis de 120 mg y 240 mg no produjeron un cambio signicativo en la funcin cognitiva en comparacin con la lnea de base cuando se administr a 12 voluntarios normales en un estudio agudo de 1 da [43]. De manera similar, cinco voluntarios recibieron LTG [dosis aguda de 3,5 mg/kg y luego titulada hasta un mximo de 7,1 mg/kg] en un estudio ciego nico y fueron evaluados para determinar si haba habido cambios en la funcin cognitiva despus de 2 y 4 semanas [38]. No hubo cambios signicativos en ninguna de las mediciones neurocognitivas en comparacin con el desempeo de base. La LTG y la CBZ han sido comparadas en 12 hombres voluntarios sanos y se efectuaron asociaciones entre los efectos cognitivos observados y las concentraciones en plasma de estos frmacos [44]. Los efectos de estos frmacos fueron examinados por medio de rastreo de adaptacin, que evala la coordinacin ojo-mano y los efectos de la atencin, y las pruebas de movimiento de los ojos. El tratamiento con LTG no fue signicativamente diferente del placebo, pero las mayores concentraciones de CBZ en saliva fueron asociadas signicativamente con los problemas en el rastreo de adaptacin y los movimientos oculares suaves y sacdicos. Se compararon los efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ en 23 voluntarios en un estudio cruzado de 10 semanas [45]. La batera neuropsicolgica en este estudio consisti en 19 instrumentos que producan 40 variables, incluso mediciones subjetivas y objetivas. La LTG mostr un mejor desempeo o menores efectos colaterales en 17 [42%] de las variables, mientras que no hubo diferencias estadsticamente signicativas en las restantes variables. Finalmente, un estudio realizado por Aldenkamp et al. [46] en 30 voluntarios [12 das de tratamiento con una dosis diaria de 50 mg de LTG] mostr evidencias de un efecto positivo selectivo de la LTG sobre la activacin cognitiva en comparacin tanto con el placebo como con el VPA. Aunque los resultados de estos estudios con voluntarios nos proveen una comprensin preliminar del impacto de la LTG sobre la cognicin, la generalidad de los resultados de estos estudios en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es limitada. Los efectos de la LTG sobre la funcin cognitiva han sido comparados con los de la CBZ en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada. Los pacientes completaron pruebas de aprendizaje y memoria verbal, atencin y exibilidad mental al comienzo y luego peridicamente hasta durante 48 semanas. Se observaron diferencias signicativas que favorecieron a la LTG en comparacin con la CBZ en el procesamiento semntico, el aprendizaje verbal y la atencin. Brodie et al. [47] llegaron a la conclusin de que la LTG puede tener un efecto favorable a largo plazo sobre la funcin cognitiva cuando se la compara con la CBZ. Otros estudios han informado efectos cognitivos positivos de la LTG utilizada como terapia complementaria. Dos estudios cruzados, aleatorios, doble ciego, independientes examinaron los efectos cognitivos de la LTG utilizada como terapia de adicin [48,49]. Ambos estudios incluyeron a pacientes con una historia de crisis parciales [por lo menos una vez por semana durante los 3 meses anteriores] que no haban recibido ms de otros dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos estudios tambin utilizaron dos perodos de tratamiento [12 y 18 semanas], separados por un perodo de reposo farmacolgico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseo del ensayo y de los pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios. Un estudio mostr una reduccin marginal en la eciencia cerebral general [una medida indirecta de la funcin cognitiva] despus del tratamiento con LTG [49]. Por el contrario, se informaron mejoras signicativas en el segundo estudio [48]. En un estudio de adicin no controlado

37

[50] que utiliz CBZ como frmaco de partida, no se encontr deterioro alguno en ninguna de las pruebas cognitivas despus de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete pacientes con epilepsia y retraso mental caus efectos psicotrpicos tanto positivos como negativos [51]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal de supervisin. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento de instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67 pacientes con retraso mental mostr que luego del tratamiento complementario con LTG, el funcionamiento social fue estable o mejor en el 90% de los pacientes [52]. Adems de los estudios clnicos que han evaluado el impacto de la LTG sobre la funcin cognitiva, se pueden obtener nuevas evidencias mediante el anlisis del efecto de la LTG sobre los parmetros electroencefalogrcos [EEG]. Pueden ocurrir descargas abiertas en el EEG sin ningn correlato clnico visible en muchos pacientes con epilepsia. Estos episodios epileptiformes pueden estar asociados con el deterioro transitorio de la funcin cognitiva [53,54]. Los datos de varios estudios indican que la LTG puede reducir las descargas epileptiformes espontneas, lo que puede explicar parcialmente el perl cognitivo favorable de la LTG. En cinco pacientes que mostraban descargas espontneas en el EEG, una nica dosis de LTG [120 mg o 240 mg adems de la medicacin existente] dio como resultado una reduccin sustancial en las descargas interictales espontneas dentro de las 24 horas [55]. Los efectos a largo plazo de la LTG sobre las anormalidades paroxsticas tambin han sido monitoreados con un sistema de anlisis computadorizado [56]. Veintin pacientes con epilepsia resistente al tratamiento [20 de los cuales estaban recibiendo terapia con DAE mltiples] fueron evaluados antes y despus del tratamiento con LTG para determinar los eventos ictales en el EEG y el nmero de puntas en un perodo de 10 minutos. Antes del tratamiento con LTG, los pacientes normalmente mostraban descargas caracterizadas por complejos punta-onda difusos. Sin embargo, luego de un perodo de tratamiento de 4 meses con LTG, las descargas ictales desaparecieron y se vio actividad de ondas lentas difusas sin efectos adversos sobre la actividad de fondo. Diecinueve de los 21 pacientes tambin mostraron una reduccin en la frecuencia de las crisis. Tambin se ha informado el efecto de la terapia de adicin con LTG en 11 pacientes con crisis parciales refractarias con o sin generalizacin secundaria [57]. Se agreg LTG a la terapia existente que consista en CBZ con por lo menos un DAE adicional. Se efectuaron registros de EEG en posicin de descanso con los ojos cerrados, durante una tarea que requera atencin [reaccin de bloqueo inducida por varios episodios de ojos abiertos que duraron entre 8 y 9 segundos], durante tareas cognitivas y mientras hacan cuentas mentalmente. Adems, se llev a cabo una batera de pruebas neuropsicolgicas. Antes del tratamiento con LTG, los datos del EEG revelaban una disminucin en la actividad rpida durante el descanso y una reduccin en las bandas alfa y beta durante las tareas cognitivas y de atencin. El tratamiento con LTG dio como resultado un aumento selectivo de la reactividad alfa y de la potencia beta durante las tareas de atencin sin otros cambios detectables. Durante la activacin cortical, se observaron cambios sutiles que se tomaron como indicativos de una leve mejora en la atencin. La evaluacin neuropsicolgica revel que luego de 3 meses de terapia con LTG, no haba ocurrido ningn deterioro en la funcin cognitiva.

38

La LTG tambin muestra un perl cognitivo promisorio en pacientes ancianos que sufren de deterioro de la memoria asociado con la edad [58]. Se utiliz una batera de pruebas neuropsicolgicas en combinacin con potenciales auditivos relacionados con el evento [ERP, por su sigla en ingls] para medir el impacto de la LTG sobre la funcin cognitiva. El tratamiento con LTG caus una reduccin en la amplitud del componente P300 del ERP y una correspondiente mejora en la memoria visual inmediata y diferida y en la memoria lgica diferida. Por lo tanto, la LTG puede mejorar las funciones simples de la memoria en una poblacin anciana con deterioro de la memoria. Idea clave Existe un nmero relativamente grande de estudios sobre la lamotrigina, que ha demostrado un perl cognitivo favorable en general, tanto en voluntarios como en pacientes con epilepsia. Se han hecho intentos de correlacionar los efectos cognitivos con lo que se conoce del mecanismo de accin del frmaco; asimismo, sta es un rea de investigacin que merece mayor anlisis respecto de otros frmacos antiepilpticos, especialmente el topiramato. d. Levetiracetam El levetiracetam [LEV] es un nuevo DAE, estructural y mecnicamente distinto de otros DAE que se comercializan. Es ecaz para reducir las crisis parciales en pacientes con epilepsia, como tratamiento complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas ventajas teraputicas para los pacientes con epilepsia. Tiene caractersticas farmacocinticas favorables [buena biodisponibilidad, farmacocintica lineal, enlace protenico insignicante, ausencia de metabolismo heptico y rpido alcance de concentraciones estables] y un bajo potencial de interacciones con frmacos. Su uso est autorizado como tratamiento complementario para crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria, en personas mayores de 16 aos. En relacin con su impacto sobre la funcin cognitiva, slo tenemos datos de un pequeo estudio piloto que no permite llegar a conclusiones denidas [59]. Sin embargo, un importante hallazgo es que el levetiracetam tiene efectos colaterales psiquitricos. Aunque esto est fuera del alcance de esta seccin, se debe sealar que el levetiracetam puede hacer surgir problemas de irritabilidad, nerviosismo y especialmente sentimientos de hostilidad o incrementar los ya existentes. Este efecto es muy especco para el levetiracetam y se ha informado que ocurre hasta en un tercio de las muestras investigadas. e. Tiagabina La tiagabina [TGB] es un inhibidor de la captacin de cido -aminobutrico [GABA] que se relaciona estructuralmente con el cido nipectico, pero tiene una mayor capacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro. Los ensayos clnicos han demostrado que la TGB es ecaz como terapia de adicin en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. Se han realizado tres estudios cognitivos.

39

Dodrill et al. [60] incluyeron 162 pacientes, quienes recibieron los siguientes tratamientos: placebo [n = 57], 16 mg/da TGB [n = 34], 32 mg/da TGB [n = 45] o 56 mg/da TGB [n = 26] a una dosis ja, durante 12 semanas despus de un perodo de titulacin de dosis de 4 semanas. Se administraron ocho pruebas cognitivas y tres mediciones del estado de nimo y ajuste durante el perodo de comienzo y nuevamente durante el perodo doble ciego cercano a la nalizacin del tratamiento [o en el momento de abandono]. Los resultados no mostraron efectos cognitivos de la monoterapia con TGB a una dosis baja o alta, pero hubo algunas evidencias de efectos sobre el estado de nimo del tratamiento de adicin con TGB a una dosis mayor, posiblemente relacionados con la velocidad de titulacin. En el estudio de politerapia de adicin realizado por Klviinen et al. [61], se incluyeron 37 pacientes con epilepsia parcial. El protocolo de estudio consisti en un estudio de adicin de grupo paralelo, controlado con placebo, doble ciego y aleatorio y un estudio de extensin de etiqueta abierta. Durante la fase doble ciego de 3 meses a bajas dosis [30 mg/da], el tratamiento con TGB no caus ningn cambio cognitivo en comparacin con el placebo. El tratamiento con TGB tampoco caus deterioro en el desempeo cognitivo durante un seguimiento ms prolongado con un tratamiento exitoso con dosis ms altas despus de 6 a 12 meses [dosis media 65,7 mg/da, rango 3080 mg/da] y despus de 18 a 24 meses [dosis media 67,6 mg/da, rango 2480 mg/da]. Finalmente, un estudio realizado por Sveinbjornsdottir et al. [62] fue un ensayo abierto de 22 pacientes adultos con epilepsia parcial refractaria seguido por un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo en 12 sujetos. Diecinueve pacientes completaron la titulacin abierta inicial y la fase de dosis ja del estudio y 11 pacientes completaron la fase doble ciego. La dosis media diaria de TGB fue de 32 mg durante la dosis ja abierta y de 24 mg durante el perodo doble ciego. La evaluacin neuropsicolgica no mostr ningn efecto signicativo sobre la funcin cognitiva en la fase abierta ni en la fase doble ciego. f. Gabapentina La GBP es un nuevo DAE que actualmente se utiliza como terapia de adicin en pacientes con crisis parciales. La GBP aparentemente tiene un tipo de accin completamente nuevo, que probablemente involucra la potenciacin de la inhibicin mediada por GABA y posiblemente la inactivacin de los canales de sodio. Se realizaron dos estudios con voluntarios y un estudio clnico para interpretar los efectos cognitivos. Martin et al. [38] utilizaron una dosis aguda y titulacin rpida en seis voluntarios y no encontraron efectos cognitivos de la GBP. Meador et al. [63] compararon los efectos cognitivos de GBP y CBZ en 35 sujetos sanos mediante un diseo doble ciego, aleatorio y cruzado con dos perodos de tratamientos de 5 semanas. Durante cada tratamiento, los sujetos recibieron GBP 2.400 mg/da o CBZ [media 731 mg/da]. Los sujetos fueron sometidos a pruebas al nalizar cada perodo de tratamiento con DAE y en cuatro condiciones libres de frmacos [dos lneas de base pre-tratamiento y dos perodos de reposo farmacolgico post-tratamiento [1 mes despus de cada DAE]]. La batera de pruebas neuropsicolgicas incluyeron 17 mediciones que produjeron 31 variables en total. Se encontr un desempeo signicativamente mejor en ocho variables para GBP, pero en ninguna variable para CBZ. La comparacin de CBZ y GBP con el promedio sin frmacos revel diferencias estadsticamente signicativas para 15 [48%] de las 31 variables. Leach et

40

al. [64] estudiaron la GBP en 21 pacientes en un estudio de politerapia de adicin despus de 4 semanas de terapia complementaria y no encontraron cambio alguno en las pruebas psicomotoras y de memoria. La somnolencia se encontr ms a menudo en dosicaciones ms altas [2.400 mg]. Mortimore et al. [65] no encontraron ninguna diferencia entre la politerapia continua y la adicin con GBP en las mediciones de calidad de vida. Idea clave Las evidencias disponibles son insucientes para respaldar conclusiones denidas sobre los efectos cognitivos de tres de los frmacos antiepilpticos ms nuevos, tiagabina, gabapentina y levetiracetam. Hay mayores evidencias disponibles sobre la lamotrigina, el topiramato y, en menor medida, la oxcarbazepina. 5. CONCLUSIONES La Tabla 1 muestra los estudios y las evidencias disponibles en relacin con los DAE. Las conclusiones que se pueden inferir son: Se dispone de un decepcionante nmero de estudios controlados para interpretar los efectos cognitivos de los DAE ms nuevos. En realidad, no se han encontrado ms de 23 estudios diferentes en la bibliografa en relacin con los seis frmacos, entre los que se incluyen los estudios clnicos no controlados y los estudios con voluntarios. Adems, no existen ms de seis estudios controlados de epilepsia, cuatro de ellos sobre OXC. Para GBP, LEV y TPM, no existen estudios controlados de epilepsia. Es evidente que se debe prestar mucha ms atencin al desarrollo de frmacos y a la evaluacin posterior a la comercializacin para establecer el efecto de stos sobre la conducta. Los mejores datos de los efectos sobre la funcin cognitiva se reeren a LTG, TPM, y, en menor medida, a OXC y GBP. Se necesitan estudios adicionales para TGB y LEV. Incluso para LTG, TPM y OXC, las conclusiones deben sacarse con precaucin, ya que no consideramos completamente todos los aspectos metodolgicos de los estudios involucrados; en particular, la solidez estadstica de algunos de los estudios puede estar por debajo de los estndares crticos. El caso de la LTG es particularmente fuerte. En general, la LTG tiene un perl cognitivo favorable, tanto en voluntarios como en pacientes con epilepsia. Hay algunos estudios destacables que utilizaron datos del EEG, y algunos estudios muestran una mejora de la activacin cognitiva despus de aplicar el tratamiento con LTG. Slo en pacientes mentalmente retrasados, hay informacin clnica anecdtica que revela los efectos colaterales que concuerdan con el perl activador general: hiperactividad y desasosiego. La OXC tambin tiene un perl cognitivo favorable, aunque las evidencias son menos slidas que para la LTG. Existe un informe no conrmado sobre los efectos positivos sobre la memoria.

41

El TPM no provoca deterioro cognitivo. Muestra un efecto sobre la atencin, pero tambin un efecto muy especco sobre la funcin verbal y el lenguaje. Esto concuerda con estudios en la prctica clnica [ver referencia 37], que informan disfasia. Est claro que la dosis y la velocidad de titulacin tienen efecto, pero no explican completamente el desarrollo de deterioros cognitivos. Particularmente preocupante es la total ausencia de estudios cognitivos planicados que podran elucidar an ms los factores especcos de riesgo asociados con este frmaco. Efectos cognitivos segn DAE y tipo de estudio
Estudios agudos con voluntarios Estudios crnicos [>10 das] con voluntarios Estudios controlados en pacientes con epilepsia recientemen-te diagnosticada Brodie et al., 1999 [48] + [vs CBZ] Estudios clnicos de adicin en pacientes con epilepsia Smith et al., 1993 [49]: + Banks y Beran, 1991 [50]: [eficiencia cerebral] Aldenkamp et al., 1997 [51]: Datos del EEG Datos sobre grupos especficos: nios, ancianos, retrasados mentales Ettinger et al., 1998 [52]: [hiperactivida d en retrasados mentales] Earl et al., 2000 [53]: [retrasados mentales] Mervaala et al., 1995 [59]: + [memoria en ancianos]

LT G

Cohen et al., 1985 [44]: Martin et al., 1999 [39]:

Martin et al., 1999 [39]: Hamilton et al., 1993 [45]: Meador et al., 2000 [46]: Aldenkamp et al., 2002 [47]:+ [activacin cognitiva]

Binnie et al., 1986 [56]: [EEG] Marciani et al., 1996 [57]: + [EEG] Marciani et al., 1998 [58]: + [EEG]

TP M

Martin et al., 1999 [39]: --[lenguaje/ atencin]

Martin et al., 1999 [39]: --[atencin / memoria verbal]

Meador, 1997 [40]: -[atencin/ fluidez verbal] Aldenkamp et al., 2000 [35]: [memoria verbal] Burton y Harden, 1997 [41]: [atencin] Thompson et al., 2000 [42]: --[inteligencia verbal]

42

OX C

Curran y Java, 1993 [27]: + [atencin/ memoria]

Laaksonen et al., 1985 [28]: Sabers et al., 1995 [29]: + [aprendizaje/ memoria] iki et al., 1992 [30]: McKee et al., 1994 [31]: Dodrill et al., 1997 [69]:

Estudio en curso, Protocolo #: CTRI476E233 7 [nios]

TG B

Klviinen et al., 1996 [70]: Sveinbjorns dottir et al., 1994 [71]:

GB P Martin et al., 1999 [39]: LE V

Martin et al., 1999 [39]:

Leach et al., 1998 [73]:

Neyens et al., 1995 [68]:

LTG = lamotrigina; CBZ = carbamazepina; TPM = topiramato; OXC = oxcarbazepina; TGB = tiagabina; GBP = gabapentina; LEV = levetiracetam. Sin deterioro; - Deterioro [- leve, -- moderado, --- severo]; + Mejora.

43

EFECTOS DE LOS FRMACOS SOBRE EL ESTADO DE NIMO

Este apartado analiza nuestro conocimiento sobre un subgrupo especco de efectos colaterales crnicos relacionados con el sistema nervioso central (SNC) del tratamiento con frmacos antiepilpticos (DAE), es decir, los efectos de los DAE sobre el estado de nimo. Idea clave Cuando los frmacos antiepilpticos se utilizan para tratar pacientes con epilepsia, debemos tener presente que este tratamiento tambin afecta los estados de nimo de los pacientes. Segn el estado de nimo de base, pueden ocurrir tanto efectos de activacin (estimulantes) como efectos de sedacin (sedantes). El tratamiento con frmacos antiepilpticos (DAE) generalmente es necesario durante varios aos, pero puede durar toda la vida para un gran grupo de pacientes con epilepsia. Durante perodos de tratamiento tan prolongados, pueden ocurrir distintos efectos colaterales inducidos por los DAE. Muchos de estos efectos colaterales aparecen inmediatamente despus del comienzo de la exposicin a los frmacos, pero son relativamente benignos porque muestran hbito [1]. Otros efectos colaterales son reversibles mediante la reduccin de la dosis. Sin embargo, los efectos colaterales crnicos, tienen una aparicin insidiosa y surgen slo despus de largos perodos de tratamiento [2]. Ms an, la mayora de los efectos colaterales crnicos no estn relacionados con la dosis. Se han documentado innumerables efectos colaterales crnicos. Entre ellos se incluyen los efectos sobre el metabolismo, los huesos y el tejido conectivo, y el sistema endocrino, pero los efectos ms comunes se relacionan con el sistema nervioso central (SNC) [3]. Un reciente anlisis de Ketter et al. [4] utiliz la experiencia del tratamiento con DAE en psiquiatra. Se considera que la mayora de los DAE tienen un efecto modulador sobre el estado de nimo y son ecaces en un gran nmero de trastornos afectivos, especialmente en los trastornos bipolares. La razn por la cual los DAE pueden ser ecaces tanto en la epilepsia como en las afecciones psiquitricas (y de hecho tambin en el dolor neuroptico) ha sido analizada en un nmero limitado de estudios y todava es desconocida [5]. Sobre la base de la experiencia en psiquiatra, Ketter et al. clasicaron los perles moduladores del estado de nimo de los DAE en dos clases distintas: Se supone que la primera clase tiene efectos sedantes sobre el estado de nimo y se utiliza en psiquiatra principalmente por sus efectos ansiolticos y antimanacos, por

44

ejemplo, para el tratamiento del desasosiego y la agresividad. Se supone que estos efectos estn relacionados con la potenciacin de la liberacin de la neurotransmisin inhibitoria mediada por el cido gama-aminobutrico (GABA) que es el mecanismo de accin anticonvulsivo predominante en esta clase de frmacos. El valproato (VPA) es un ejemplo de un DAE que pertenece a esta clase. Los principales efectos colaterales relacionados con el SNC son la fatiga y la lentitud cognitiva. La segunda clase de frmacos tiene efectos opuestos, es decir, de activacin sobre el estado de nimo y se utiliza por su perl anrgico en psiquiatra, por ejemplo, para el tratamiento de depresin, apata, hipersomnio, fatiga. Se supone que estos efectos estn relacionados con la atenuacin de la liberacin de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria como mecanismo de accin anticonvulsivo preponderante. La lamotrigina (LTG) pertenece a esta clase de frmacos. Los principales efectos colaterales son la hiperactividad y la hiperirritabilidad y posiblemente insomnio (Tabla 2).
Modelo de Ketter et al. [4]

Neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA


de sedacin/ sedante

Neurotransmisin excitatoria mediada por glutamato

Caracterstica general basada en la experiencia en psiquiatra Utilizada en psiquiatra para tratar:

de activacin/ estimulante

Tipos de trastornos de activacin del estado de nimo: agitacin/agresividad (ansioltico, antimanaco, estabilizador del estado de nimo) sedacin: fatiga/lentitud

Tipos de trastornos de sedacin del estado de nimo: depresin, apata, fatiga (anrgico, ansiognico)

Efectos colaterales

activacin: hiperactividad, hiperirritabilidad, insomnio felbamato/lamotrigina

Frmacos (ejemplo)

Barbitricos, valproato, gabapentina, tiagabina

Esta divisin en estimulantes (DAE de activacin del estado de nimo) y sedantes (DAE de sedacin del estado de nimo) parece coincidir con la experiencia clnica anecdtica tanto en psiquiatra como tambin (pero no de modo tan prominente) en epilepsia. Ketter et al. [4] consideran que su modelo es heurstico y sugieren una mayor evaluacin de estos efectos en epilepsia. La relevancia clnica puede ser el tratamiento de los trastornos comrbidos del estado de nimo en pacientes con epilepsia. En especial, la depresin interictal es un importante problema co-mrbido en pacientes con epilepsias refractarias [6]. En este modelo, el perl del estado de nimo de base del paciente y la caracterstica moduladora del estado de nimo del frmaco pueden converger o divergir. El uso de sedantes (DAE de
45

sedacin del estado de nimo) puede ser benecioso en pacientes con estado de nimo activado (pacientes con problemas de hiperirritabilidad o agitacin y agresividad) y sern mal tolerados por pacientes con estado de nimo sedado (pacientes con depresin, lentitud mental o bradifrenia). Por otra parte, los estimulantes (DAE activadoras del estado de nimo) pueden ser beneciosos para los pacientes con estado de nimo sedado, pero mal tolerados por pacientes con estado de nimo activado. Idea clave Dado el predominio de la depresin como problema de estado de nimo comrbido en pacientes con epilepsias refractarias, ser especialmente til el ltimo tipo de frmaco. En Maastricht, recientemente se inici un estudio (MALTAED: Estudio de Maastricht sobre los efectos colaterales a largo plazo del tratamiento con DAE) para analizar los mecanismos de accin que subyacen a los problemas de tolerabilidad en el tratamiento con DAE. El acoplamiento sugerido en el modelo de Ketter et al. entre dos de los principales mecanismos de accin anticonvulsivos del tratamiento con DAE y los efectos sobre el estado de nimo es interesante, porque es un nuevo enfoque (basado en la experiencia clnica en psiquiatra) y merece explorarse utilizando las evidencias existentes en pacientes con epilepsia. Bsicamente, el modelo sugiere que el mismo mecanismo de accin que es responsable de los efectos anticonvulsivos de determinado frmaco, tambin es el mecanismo responsable de sus caractersticas de modulacin del estado de nimo. En concordancia con el modelo propuesto por Ketter et al., hemos analizado la bibliografa acerca de los efectos de los DAE sobre el estado de nimo y hemos intentado acoplar los hallazgos a los mecanismos de accin anticonvulsivos de los DAE. A diferencia de Ketter et al. [4], hemos intentado evaluar los efectos sobre el estado de nimo slo en epilepsia y hemos clasicado los DAE de acuerdo con todos los mecanismos de accin anticonvulsivos conocidos y no slo los que actan sobre la dicotoma de la liberacin de la neurotransmisin inhibitoria versus la excitatoria. As, como veremos en el siguiente subapartado, los DAE se dividieron en cinco clases: DAE que actan predominantemente a travs de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje; DAE que actan a travs de la liberacin de la neurotransmisin GABArgica inhibitoria o a travs de la liberacin de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria; frmacos con mltiples mecanismos de accin. Hemos examinado si la bibliografa sobre la epilepsia brinda evidencias para la hiptesis propuesta en el modelo de Ketter et al., es decir, si los DAE que actan a travs de la potenciacin de la liberacin de la neurotransmisin GABArgica tienen efectos sedantes sobre el estado de nimo, mientras que los DAE que actan a travs de la reduccin de la liberacin de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria tienen efectos de activacin sobre el estado de nimo. En segundo lugar, hipotetizamos que los DAE con mecanismos del tipo reactivo dependientes del uso (por consiguiente, los DAE que actan principalmente a travs de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje) no tendrn un impacto denido sobre las funciones interictales estables como el estado de nimo. Slo los DAE que tienen efectos sostenidos sobre el sistema neurotransmisor (es decir, los DAE mencionados en el modelo de Ketter et al) tienen un riesgo mayor de impacto sobre las funciones estables como el estado de nimo. Finalmente, basndonos en las

46

evidencias clnicas anecdticas, hemos hipotetizado que los frmacos con mltiples mecanismos de accin tendrn un mayor riesgo de causar serios problemas en el estado de nimo. En general, las tres hiptesis combinadas suponen que los mecanismos de accin responsables del efecto anticonvulsivo de las DAE tambin son responsables de sus efectos sobre el estado de nimo. 1. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS A nivel celular, se han identicado bsicamente cuatro mecanismos de accin. La mayora de estos mecanismos han sido identicados en modelos en animales [8,9]: a. Modulacin de los canales de sodio dependientes del voltaje Los DAE dentro de esta clase interactan con los canales de sodio dependientes del voltaje. Este mecanismo causa la reduccin de la capacidad de las neuronas para activar trenes de potenciales de accin a alta frecuencia. En realidad, es un tipo de mecanismo dependiente del uso: reduce la activacin repetitiva sostenida de alta frecuencia de los potenciales de accin mediante el retardo de la recuperacin de los canales de sodio de la activacin. Esta es una especie de mecanismo que necesita trabajar: cuando la membrana neuronal se va despolarizando progresivamente y cuando la frecuencia de la activacin neuronal aumenta, el mecanismo se hace ms activo y se reduce la probabilidad de una activacin sostenida. Los DAE ms importantes pertenecientes a esta clase (o que se caracterizan principalmente por este mecanismo) son la carbamazepina (CBZ), su prodroga la oxcarbazepina (OXC) y la fenitona (PHT). Modulacin de los canales de calcio dependientes del voltaje Este mecanismo causa la reduccin de las corrientes de calcio tipo T en modo dependiente del voltaje. La reduccin es ms prominente con potenciales negativos de membrana y menos prominentes con potenciales positivos de membrana. Aunque diversos frmacos utilizan este mecanismo de accin, no muchos DAE se caracterizan predominantemente por este mecanismo, con excepcin de la etosuximida (ETS). Incremento de la neurotransmisin inhibitoria Los DAE dentro de esta clase generalmente incrementan la inhibicin de la neurotransmisin mediada por el cido gamma-aminobutrico (GABA) mediante mltiples mecanismos, por ejemplo, interactuando con la ligadura de los receptores GABAA. Los barbitricos, por ejemplo, pueden modular las corrientes de los receptores GABAA mediante la regulacin de las propiedades del canal nico del receptor. En este nivel tienen lugar varios mecanismos para incrementar la corriente, es decir, aumentar la conductancia del canal, aumentar las frecuencias del estallido en el canal y aumentar las duraciones de los estallidos. Los frmacos en las que predomina este mecanismo son los barbitricos (fenobarbital; PB), valproato (VPA), tiagabina (TGB) y gabapentina (GBP) Atenuacin de la neurotransmisin excitatoria Este mecanismo acta a travs de la reduccin de la liberacin de la transmisin

b.

c.

d.

47

excitatoria de aminocidos. El frmaco ms conocido dentro de esta clase es la lamotrigina (LMT). Probablemente sea til distinguir una quinta clase de frmacos con mltiples mecanismos de accin y sin un mecanismo de accin predominante (topiramato; TPM y zonisamida; ZNS) y una sexta clase con frmacos con mecanismos de accin que todava son desconocidos (levetiracetam; LEV). Como hemos dicho antes, hipotetizamos -adems de la hiptesis propuesta por Ketter et al. [4]- que es improbable que los frmacos con un mecanismo de accin anticonvulsiva predominante del tipo a) y b), ambos tipos reactivos de mecanismos dependientes del uso, tengan un impacto denido sobre las funciones interictales estables, como el estado de nimo. Ambos tipos de mecanismos de accin parecen llevar a cabo su mecanismo slo sobre la base de la necesidad de trabajar, es decir, slo en reaccin a la activacin repetitiva que es la aparicin de la actividad ictal. Los frmacos que tienen efectos sostenidos sobre el sistema neuronal, por ejemplo, cambiando la liberacin del neurotransmisor, como los frmacos clases c) y d) tendrn un riesgo mucho mayor de impacto sobre las funciones estables como el estado de nimo. Es ms, existen evidencias clnicas anecdticas de que los frmacos con mltiples mecanismos de accin no slo tienen un perl de alta ecacia, sino tambin muchos problemas de tolerabilidad. Idea clave En general, las tres hiptesis combinadas, sugieren que las caractersticas de modulacin del estado de nimo de los DAE se basan en los mismos mecanismos de accin que son responsables de sus efectos anticonvulsivos. Analizaremos los informes acerca de los efectos sobre el estado de nimo de los frmacos ms importantes, clasicados dentro de cada clase de mecanismo de accin anticonvulsiva. a. DAE con modulacin de canales de sodio dependientes del voltaje como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante Fenitona (PHT) El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es el bloqueo del canal de sodio dependiente del uso (dependiente del voltaje y de la frecuencia) [10]. Se une al estado inactivado rpido del canal, reduciendo la activacin neuronal de alta frecuencia. La PHT tiene un efecto ms fuerte sobre el canal de sodio que la CBZ, retardando la recuperacin con mayor fuerza que la CBZ. La PHT tambin puede tener efectos leves sobre el sistema glutamatrgico excitatorio y sobre el sistema GABA inhibitorio. La PHT ha sido utilizada como frmaco antiepilptico desde que fue introducida para el tratamiento de la epilepsia en 1938 por Merritt y Putnam. Durante 20 aos ha sido (junto con el PB) el tratamiento universal de la epilepsia. La PHT tiene excelentes propiedades anticonvulsivas y se la utiliza como un DAE de amplio alcance. Carbamazepina (CBZ) El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es similar al de la PHT con menor efecto de enlentecimiento en el estado de recuperacin que el obtenido por PHT. El mecanismo
48

de accin tambin es dependiente del voltaje y de la frecuencia. La CBZ fue sintetizada por primera vez a comienzos de la dcada de 1950 [11,12] e introducida como frmaco antiepilptico por Bonduelle en 1964 en Europa. La CBZ se utiliza en pacientes con crisis complejas parciales, con o sin generalizacin secundaria. La aprobacin por parte de la FDA para su uso en los Estados Unidos se produjo mucho ms tarde (1978) debido a consideraciones referidas a toxicidad hematolgica grave (por ejemplo, anemia aplstica). Oxcarbazepina (OXC) La OXC es esencialmente una prodroga, un ceto homlogo de la CBZ, estructuralmente muy similar a la CBZ, pero con un perl metablico diferente. En humanos, el grupo ceto se reduce en forma rpida y cuantitativa para formar un derivado monohidroxi que es el principal agente anticonvulsivo activo durante la terapia con OXC. El metabolismo de la OXC no causa la formacin de 10,11-epoxi-carbamazepina que algunas veces es considerada como el principal metabolito que causa efectos colaterales. El mecanismo de accin es similar al de la CBZ. Sin embargo, tambin se considera que la OXC reduce la liberacin presinptica del glutamato, posiblemente mediante la reduccin de las corrientes de calcio de umbral alto. La OXC fue aprobada en la Unin Europea en 1999 y su uso est indicado como monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas en pacientes de !6 aos de edad. Efectos sobre el estado de nimo En relacin con la PHT, se han descrito hiperactividad, alteraciones en el estado emocional y psicosis agitada; sin embargo, slo en los informes de casos y slo como un efecto de dosis ms altas [13-15]. Dado el perl farmacocintico no lineal de la PHT [16], estos efectos bien pueden haber sido efectos de intoxicacin. Parnas et al. [11,12], analizaron 5 estudios (la mayora estudios clnicos abiertos no controlados) e informaron efectos sobre el estado de nimo en dos de estos estudios, uno que muestra efectos de sedacin en personas con alteraciones conductuales [17], el segundo que muestra mayores niveles de ansiedad [18]. En este ltimo estudio, se utiliz una dosis estndar extremadamente alta (400 mg). En relacin con la CBZ, diversos estudios han sugerido un efecto psicotrpico de activacin, es decir, un efecto que lleva a mejoras en el estado de nimo [19-23]. El primer anlisis integral de la CBZ distingui sus efectos sobre el estado de nimo, de los frmacos sedantes PB y PHT y la caracteriz como un frmaco activante [11]. El hecho de que la CBZ tenga una estructura tricclica y en muchas formas sea similar a los antidepresivos tricclicos probablemente ha contribuido a esta aseveracin. No obstante, los resultados son controvertidos y se observa que todos los estudios que respaldan esta aseveracin se originan en el perodo de introduccin de la CBZ en la prctica clnica. El estudio de Trimble y Thompson [23] puede ser un buen ejemplo de los problemas metodolgicos involucrados. Se incluyeron tres grupos y los pacientes se evaluaron al comienzo, a los tres meses y a los seis meses posteriores. En un grupo (10 pacientes) su medicacin politeraputica se mantuvo sin cambios. En otro grupo (20 pacientes) los DAE se redujeron y en el tercer grupo (16 pacientes) los DAE se suspendieron y se reemplazaron por CBZ. En los dos ltimos grupos se encontraron mejoras en el estado de nimo (en forma de activacin), pero un gran nmero de factores confusos pueden ser responsables de este resultado. Los autores mismos sealan la eliminacin de ms frmacos sedantes y un mejor control de las crisis. En el estudio realizado por Schain et al. [22] se suspendieron los barbitricos en nios en edad

49

escolar y fueron reemplazados por CBZ, lo que dio como resultado una mejor atencin y estado de alerta segn lo informado por los maestros. El estudio de Dodrill y Troupin [21] tambin seal los efectos psicotrpicos de la CBZ, denidos como mejoras en comparacin con la PHT. Cuando los autores controlaron los altos niveles sricos (encontrados slo en el grupo de PHT), en un nuevo anlisis 14 aos ms tarde [24] no hubo diferencias. Se obtuvo un resultado similar en el estudio realizado por Verma et al. [25]. Por lo tanto, la apreciacin inicial que acompa la introduccin de la CBZ como frmaco psicotrpico no se sostuvo y existe consenso en que las mejoras apreciadas en este perodo se debieron a la eliminacin de otros frmacos sedantes y a un mejor control de las crisis. No se conocen estudios que informen sobre efectos serios o generales sobre el estado de nimo (ver tambin los primeros estudios sobre este tema de Parnas et al.) [11,12]. Hay informes ocasionales sobre psicosis, pero en su mayor parte se reeren a informes de casos [13, 26, 27]. Notablemente, y en claro contraste con otros estudios [11,12], Ketter et al. [4] clasican la CBZ, basndose en la experiencia en psiquiatra, como un frmaco sedante (en realidad, ellos caracterizan la CBZ como un frmaco con un perl psicotrpico sedante) utilizado para el tratamiento de manas y de los ciclos rpidos en el trastorno bipolar, depresin y disforia. Fenwick [28] describe un perl similar como estabilizador del estado de nimo con mejor respuesta en los pacientes manacos con los sntomas ms severos. Ms an, existe una experiencia favorable que utiliza el descontrol episdico (estallidos de ira). Esta armacin sobre el efecto sedante tambin se contrapone con la similitud de la CBZ con los antidepresivos tricclicos de activacin. En relacin con la OXC, Besag [29] informa mejoras en el estado de nimo muy similares a las obtenidas con lamotrigina en nios. Existen algunos informes de casos que encontraron resultados similares. b. DAE con modulacin de los canales de calcio dependientes del voltaje como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante Etosuximida (ETS) La ETS modica las propiedades de los canales de calcio dependientes del voltaje, reduciendo las corrientes tipo T e impidiendo de este modo la activacin sincronizada. La reduccin es ms notable en los potenciales negativos de membrana y menos notable en los potenciales ms positivos de membrana. Se supone que el mayor efecto tiene lugar en las neuronas rel tlamo-corticales. La ETS fue introducida en 1960 y se ha utilizado principalmente para el tratamiento de crisis de ausencias generalizadas. Efectos sobre el estado de nimo La informacin acerca de los efectos sobre el estado de nimo de la ETS es escasa. En un estudio controlado realizado por Lynn Smith et al. [30] no se encontraron efectos sobre el estado de nimo. c. DAE con incremento de la liberacin de la neurotransmisin inhibitoria como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante Fenobarbital (PB) El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es el aumento de la duracin (no de la frecuencia) de la apertura del canal de iones de cloruro activado por GABA [31],
50

potenciando de este modo la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA. El PB tambin puede activar el receptor de GABAA en ausencia de GABA, el que algunas veces se considera un mecanismo que causa sus propiedades sedantes. El PB se utiliza para el tratamiento de la epilepsia desde el descubrimiento de su efecto antiepilptico efectuado por Hauptman en 1912. Valproato (VPA) Clasicar el VPA en la clase de DAE con efectos potenciales sobre el sistema inhibitorio mediado por GABA no es contar la historia completa. Se cree que el VPA, un cido graso, posee mltiples mecanismos de accin. Diversos estudios han demostrado su efecto sobre los canales de sodio, aunque diferentes de la PHT y la CBZ. Tambin se ha demostrado su efecto sobre los canales de calcio tipo T. Sin embargo, recientes estudios demostraron que un efecto predominante se relaciona con la interaccin con el sistema de neurotransmisin GABArgico. Ms precisamente, el VPA eleva los niveles de GABA en el cerebro y potencia las respuestas inducidas por GABA, posiblemente mediante el incremento de la sntesis de GABA y la inhibicin de la degradacin. Adems, el VPA puede aumentar la liberacin de GABA y bloquear la recaptacin de GABA en las clulas gliales. El VPA es uno de los frmacos ms ecaces contra las crisis de ausencias generalizadas. Fue introducido aproximadamente en el mismo perodo que la CBZ. Tiagabina La tiagabina (TGB) es un inhibidor de la captacin del cido -aminobutrico (GABA) que est estructuralmente relacionado con el cido nipectico bloqueante de la captacin de GABA prototpico, pero tiene una mayor capacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro. La TGB prolonga transitoriamente la presencia de GABA en la hendidura sinptica mediante una depuracin lenta. Los ensayos clnicos han demostrado que la TGB es ecaz como terapia de adicin en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. La TGB se comercializa desde hace poco tiempo y algunos aspectos del programa de desarrollo todava no estn terminados. Gabapentina La GBP (cido 1-(aminometil) ciclohexano actico) es un nuevo DAE, actualmente utilizado como terapia de adicin en pacientes con crisis tnico-clnicas generalizadas y parciales. La GBP es un anlogo cclico del GABA, originalmente diseado como agonista de GABA [8]. Investigaciones adicionales han demostrado claramente un efecto especco de la GBP sobre los sistemas neutransmisores GABArgicos, inuenciando especialmente el recambio de GABA. Las investigaciones que utilizaron la espectroscopa de imgenes por resonancia magntica nuclear conrmaron que la GBP eleva las concentraciones de GABA, especcamente en la corteza occipital de pacientes con epilepsia [32]. Efectos sobre el estado de nimo Los barbitricos y especialmente el PB pueden inducir a la hiperactividad en nios con epilepsia [33], pero parecen tener un efecto sedante general en adultos [34, 35]. Ambos estudios fueron experimentales. El estudio realizado por Smith et al. [34] incluy pacientes a los que se administraba monoterapia y politerapia. El estudio realizado por Vining et al. [35] fue en nios y se utiliz un fuerte diseo cruzado que compar los efectos con el VPA. Un importante estudio es el realizado por Cameld et al. [36] en el
51

cual se dio PB a 35 nios pequeos con crisis febriles. El estudio utiliz un control con placebo en un diseo paralelo, y una evaluacin nal despus de 12 meses de terapia (dosis 4-5 mg/kg/da). Los padres se quejaron de que los nios estaban ms fastidiosos y tenan trastornos del sueo (se despertaban en el medio de la noche). Los autores llegaron a la conclusin de que los efectos fueron transitorios y leves. Sus resultados contrastan con otros estudios que demostraron una seria hiperactividad en los nios pequeos despus del tratamiento por crisis febriles [37]. Un informe consensuado consider los siguientes trastornos conductuales en relacin con el PB: hiperactividad, irritabilidad y sntomas depresivos [15]. Los problemas conductuales inducidos por el PB no se consideran relacionados con la dosis y generalmente aparecen en las primeras semanas o meses de terapia, aunque no se normalizan, ya que se han hallado efectos ms drsticos despus de un tratamiento a largo plazo [38]. Trimble y Cull [39] analizaron las evidencias existentes en nios y llegaron a la conclusin de que el PB exacerba los problemas conductuales existentes, en particular la hiperactividad, mientras que tiene un efecto mnimo en nios con capacidades promedio y sin trastornos de conducta previos. Se arma que el VPA tiene un efecto positivo sobre las funciones del estado de nimo en pacientes adultos con epilepsia y trata especialmente la agitacin co-mrbida, tal como se demuestra en un estudio clnico no controlado [40]. El VPA tambin pareci tener efectos hipnticos en voluntarios adultos, aumentando el perodo total de sueo y la calidad del sueo [41]. Los efectos en nios son contradictorios, lo que concuerda con la experiencia clnica. En algunos estudios no se encuentran efectos sobre el estado de nimo o la conducta [42], y ni siquiera se demuestra una mejora (menos problemas conductuales y menos hiperactividad) [35]. Sin embargo, el ltimo informe se hizo en comparacin con un tratamiento previo con PB y en un nmero relativamente pequeo de nios (n=21). Se obtuvo un resultado similar en un estudio abierto con seguimiento de 2 aos en pacientes con retraso mental y severos problemas conductuales [43]. En otros estudios, el VPA indujo problemas conductuales y del estado de nimo, lo que incluso provoc la suspensin del frmaco [44]. Herranz et al. [45] evaluaron los efectos conductuales durante la monoterapia en nios y mostraron efectos conductuales en 56 de 71 nios (64%). Se vio un aumento en la irritabilidad y la hiperactividad en la mayora de estos nios, mientras que una minora mostr efectos sedantes opuestos. La mayora de los efectos conductuales se vieron en pacientes con terapias combinadas de VPA y PB. En cuanto al PB, lo importante puede ser el estado de nimo de base, lo que concuerda con la hiptesis de Ketter et al. [4]. No obstante, esto parece ser cierto slo en nios: en nios con perles activados del estado de nimo, el frmaco puede ser benecioso, en nios sin problemas de base de estado de nimo, puede provocar problemas conductuales. Una condicin especca en el tratamiento con VPA es que el metabolismo del VPA puede causar hiperamonemia, que puede conducir a severos trastornos conductuales que a menudo se caracterizan por apata, lo que ocurre con dosis ms altas y es reversible con un cambio de dosis [45]. El VPA se utiliza en psiquiatra para indicaciones similares a la CBZ y se considera que tiene un efecto sedante ansioltico [4]. De acuerdo con Fenwick, es particularmente ecaz en el trastorno bipolar con ciclos rpidos [28].

52

La GBP parece estar asociada con un cierto aumento en el nivel de somnolencia y fatiga [47]. Existen informes clnicos sobre mejoras en el estado de nimo de pacientes con epilepsia y disminucin de la depresin y la ansiedad [48-51]. Dimond et al. [48] analizaron los datos de cinco ensayos controlados mediante placebo, que demostraron mejora en el estado de nimo en 17% de los pacientes en comparacin con el placebo. Harden et al. [52] utilizaron 4 escalas estandarizadas del estado de nimo: una escala que meda la distimia, 2 escalas la depresin y 1 escala la ansiedad, en un diseo de lnea de base-seguimiento con 40 pacientes. Slo se encontr un efecto signicativo para la escala de distimia. Por lo tanto, los efectos no son grandes, sino sutiles por naturaleza. Besag [29] informa trastornos de la conducta cuando se utiliza un escalonamiento rpido de dosis. Se han informado psicosis, pero slo en pocos informes de casos. En psiquiatra se utiliza GBP para tratar, por ejemplo, la ansiedad, los trastornos de pnico y los trastornos afectivos importantes. Se caracteriza por ser un frmaco con perl sedante. En un ensayo controlado con placebo en pacientes con trastornos afectivos, al comparar el efecto con LTG, la LTG result ms ecaz para tratar todos los trastornos del estado de nimo y la GBP no excedi los efectos del placebo [53]. La TGB mostr un mayor ndice de somnolencia y fatiga en comparacin con el placebo [47]. Cinco estudios doble ciego controlados con placebo mostraron incremento en el nerviosismo (9% mayor que el nivel del placebo) y sntomas de depresin (4% mayor que el nivel del placebo) [54]. Una revisin de Cochrane conrm estos datos y demostr especialmente que el nerviosismo es un destacado fenmeno relacionado con la TGB [55]. En un estudio abierto a largo plazo, se encontraron elevados niveles de nerviosismo (15%) y agitacin/agresividad [56]. Un estudio controlado que compar la TGB (adicin) con PHT y CBZ mostr elevados niveles de problemas de estado de nimo [57]. Existen informes de casos sobre psicosis, pero el porcentaje de pacientes no es diferente del nivel de base en epilepsia. Un estudio bien controlado compar tres dosis diferentes de TGB (16 mg por da, 32 mg por da y 56 mg por da) con el placebo con tamaos de muestras de 26 a 57 y administr el Perl de Estados de nimo y la escala de calicacin del Estado de nimo despus de 16 semanas de tratamiento. No se encontraron efectos de la TGB sobre el estado de nimo [58]. d. DAE con atenuacin de la liberacin de la neurotransmisin excitatoria mediada por glutamato como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante Lamotrigina (LTG) La LTG es una feniltriacina con dbil actividad antifolato. El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje que causan la inhibicin dependiente del voltaje y de la frecuencia del canal. Esto sugiere que el mecanismo de accin es similar al de la PHT y la CBZ. Sin embargo, recientemente se ha prestado mucha atencin al hecho de que este mecanismo en el tratamiento con LTG impide la liberacin del neurotransmisor excitatorio presinptico. Todava se encuentra en debate en qu medida los mecanismos de accin son diferentes de la CBZ [59]. Las evidencias clnicas indican que la LTG es ecaz contra las crisis tnico-clnicas parciales y

53

secundariamente generalizadas, as como contra la epilepsia idioptica (primaria) generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y en los Estados Unidos en 1994. Efectos sobre el estado de nimo Los efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ se compararon en 23 voluntarios en un estudio cruzado de 10 semanas [60]. La LTG mostr un mejor desempeo o menores efectos colaterales en 17 (42%) de las 40 variables que se midieron en este estudio, mientras que no hubo diferencias estadsticamente signicativas en las restantes variables. Un estudio realizado por Aldenkamp et al. [61] en 30 voluntarios (12 das de tratamiento utilizando una dosis diaria de 50 mg de LTG) mostr evidencias de un efecto positivo selectivo de LTG sobre las mediciones de activacin en relacin con el placebo y el VPA. Aunque los resultados de estos estudios con voluntarios nos proporcionan una comprensin preliminar del impacto de la LTG sobre la cognicin, la generalidad de los resultados en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es limitada. Dos estudios independientes doble ciego, cruzados, aleatorios, examinaron los efectos sobre la conducta de la LTG utilizada como terapia de adicin [62,63]. Ambos estudios incluyeron pacientes con una historia de crisis parciales (por lo menos una vez por semana durante los 3 meses anteriores) que haban recibido no ms de otras dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos estudios tambin utilizaron dos perodos de tratamiento (12 y 18 semanas), separados por un perodo de reposo farmacolgico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseo del ensayo y de los pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios. Un estudio mostr una reduccin marginal en la eciencia cerebral general [una medida indirecta de la activacin] luego del tratamiento con LTG [62]. Por el contrario, se informaron mejoras signicativas en el segundo estudio [63]. En un estudio de adicin no controlado [64] que utiliz CBZ como frmaco de partida, no se encontr cambio alguno en la conducta despus de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete pacientes con epilepsia y retraso mental caus efectos psicotrpicos tanto positivos como negativos [65]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal de supervisin. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento de instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67 pacientes con retraso mental mostr que luego del tratamiento complementario con LTG, el funcionamiento social fue estable o mejor en el 90% de los pacientes [66]. Tambin se informaron mejoras en el estado de nimo en varios estudios clnicos abiertos (por ejemplo, [63, 67, 68]. Un gran meta-anlisis demostr que la fatiga ocurra con menos frecuencia con el tratamiento con LTG en comparacin con el placebo [47]. En nios, Besag [29] informa mejoras en el estado de nimo, muy similares a los efectos de la OXC. En una depresin interictal en ensayo controlado, la LTG se asoci con mejoras anteriores y mayores en comparacin con el VPA [69]. En psiquiatra, la LTG se caracteriza como un frmaco con un perl psicotrpico y activante [4] y se la utiliza para el tratamiento de la depresin. Calabrese et al. [70] analizaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) con 207 pacientes tratados con LTG y armaron que la LTG tena una ecacia de amplio espectro en la depresin, hipomana y fases mixtas del trastorno bipolar.

54

e. DAE con mecanismos de accin anticonvulsiva mltiple Topiramato (TPM) El TPM es un monosacrido sustituido con sulfamato que claramente tiene mltiples mecanismos de accin [71]. El TPM bloquea los canales neuronales de sodio de manera dependiente del voltaje y la frecuencia, inhibe el CA, promueve la accin de GABA en el complejo receptor de GABAA, eleva las concentraciones de GABA en el cerebro en aproximadamente un 60% a las 3 y 6 horas despus de una nica dosis y este incremento se mantiene con 4 semanas de administracin de TPM [32]. El TPM es un frmaco inhibidor de la anhidrasa carbnica. El TPM ha demostrado ser ecaz en pacientes con epilepsias parciales crnicas refractarias [72,73]. Se introdujo recientemente en los Estados Unidos y en Europa. Zonisamida (ZNS) Las propiedades anticonvulsivas de la ZNS fueron descubiertas mediante extensas pruebas de diversos compuestos de sulfonamida. Al igual que el TPM, tiene mltiples mecanismos de accin: bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje, reduccin de la activacin repetitiva sostenida, bloqueo de los canales de calcio tipo T e inhibicin de la unin del ligando al receptor de GABAA. Al igual que el TPM, la ZNS es un frmaco inhibidor de la anhidrasa carbnica. Aunque hay una larga experiencia con ZNS en Japn (donde fue desarrollada), se introdujo recientemente en los Estados Unidos y en Europa para tratar las crisis parciales en epilepsia refractaria. Efectos sobre el estado de nimo Durante los ensayos clnicos iniciales de adicin, frecuentemente se informaron quejas subjetivas a causa del TPM relacionadas con el sistema nervioso central, incluso lentitud psicomotora [72]. Sin embargo, se debe mencionar que se utilizaban dosis objetivo ms altas y esquemas de titulacin ms rpida que las que se utilizan actualmente en la prctica clnica. Para una discusin sobre la dosis y la velocidad de titulacin en relacin con los efectos conductuales [74,75]. Estudios recientes con pacientes tratados con TPM tambin han mostrado un incremento en el nmero de pacientes con quejas subjetivas [76]. Un reciente estudio de seguimiento (Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inditos) mostr una retencin del 30% a largo plazo durante un seguimiento de 4 aos en pacientes con epilepsia refractaria. Para aproximadamente la mitad del 70% de los pacientes que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales (sobre todo conductuales) fueron la razn principal. En un meta-anlisis, la somnolencia y la fatiga ocurrieron con una frecuencia signicativamente mayor que con el placebo [47]. Varios informes clnicos han demostrado que la depresin es un efecto colateral del TPM o problemas de estado de nimo como aumento en la ansiedad [77,78]. Se han informado psicosis con TPM en aproximadamente 3% de los pacientes [77], aunque algunos estudios informaron porcentajes ms altos, incluso hasta del 10% [79]. Crawford, al evaluar el uso del TPM en la prctica clnica, informa sntomas psiquitricos en la mayora de los pacientes [80]. En psiquiatra, el TPM es caracterizado como un frmaco con propiedades sedantes con posibles efectos antimanacos. El TPM se encuentra actualmente en evaluacin para su uso en psiquiatra debido a los efectos sobre el estado de nimo.

55

Se realiz un pequeo estudio piloto en nueve pacientes con epilepsia refractaria [81] que muestra el impacto sobre la activacin similar al del TPM. Se obtuvieron resultados similares en el estudio realizado por Wilensky et al. [82]. Besag informa ndices elevados similares de psicosis y depresin con ZNS y TPM y seala el hecho de que ambos son medicamentos inhibidores de la anhidrasa carbnica [29]. f. DAE con mecanismos desconocidos de accin anticonvulsiva Levetiracetam (LEV) El LEV es un nuevo DAE, estructuralmente y mecnicamente distinto de otros DAE. Se cree que se une a un sitio especco, todava no determinado, de la membrana plasmtica sinptica. Es ms, el LEV parece reducir el recambio de GABA en el cuerpo estriado mediante la reduccin de la sntesis de GABA y el aumento del metabolismo de GABA. Es ecaz para reducir las crisis parciales en pacientes con epilepsia, en el tratamiento complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas ventajas teraputicas para los pacientes con epilepsia. Tiene caractersticas farmacocinticas favorables (buena biodisponibilidad, farmacocintica lineal, enlace protenico insignicante, ausencia de metabolismo heptico y rpido alcance de concentraciones estables] y un bajo potencial de interacciones con medicamentos. Su uso est autorizado como tratamiento complementario para crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria, en personas mayores de 16 aos. Efectos sobre el estado de nimo Dado que el LEV fue introducido en la prctica clnica en forma relativamente reciente, existen slo datos limitados. Cramer et al. analizaron los datos en 1023 pacientes con epilepsia tratados con LEV y mostraron que el incremento de sntomas afectivos por encima del nivel del placebo ocurri en relacin con la depresin (+1,7% por encima del nivel del placebo), nerviosismo (+2%), hostilidad (+1,4%), ansiedad (+0,7%) y labilidad emocional (+1,5%). En pacientes con trastornos cognitivos (n=719) y trastornos de la ansiedad (n=1510) se encontraron menores ndices. El LEV se caracteriz en los informes de casos como un frmaco con un perl de activacin del estado de nimo. 2. CONCLUSIONES Ninguno de los DAE analizados carecen de efectos sobre el estado de nimo, pero la mayora de estos efectos son leves para la mayora de los pacientes con epilepsia. Se desconoce el exacto mecanismo de accin que subyace a dichos efectos sobre el estado de nimo. Para analizar las relaciones entre los mecanismos de accin anticonvulsiva de los DAE y el estado de nimo, en primer lugar debemos probar el modelo propuesto por Ketter et al. [4] que propuso una dicotoma de efectos sedantes sobre el estado de nimo, inducidos por los medicamentos con un efecto potenciador predominante sobre el sistema inhibitorio mediado por GABA versus los efectos activadores del estado de nimo, asociados a los medicamentos que actan predominantemente a travs de la atenuacin del sistema glutamatrgico excitatorio.

56

Para las clases de medicamentos que actan a travs del sistema inhibitorio mediado por GABA hemos analizado los datos en PB, VPA, TGB y GBP. El PB tiene diferentes efectos en nios en comparacin con los adultos. Mientras que para los adultos tiene un efecto sedante, la hiperactividad es el problema preponderante en los nios. Existen algunas evidencias de que el frmaco interacta con el estado de nimo de base exacerbando los problemas conductuales existentes. Se encontr un resultado similar para el VPA, con diferentes efectos en nios y en adultos. En adultos, hay ciertas evidencias de un leve efecto sedante, tal como lo propone el modelo de Ketter et al. [4]. El tratamiento con VPA ha mostrado efectos positivos, por ejemplo, para el tratamiento de la agitacin en los pacientes adultos con epilepsia y tambin parece tener efectos hipnticos que llevan a una mejor calidad de sueo. En nios, el estado de nimo de base es importante. En los nios hiperactivos y con trastornos de conducta, el frmaco puede tener efectos favorables, mientras que causa problemas de conducta en nios normales. Ningn estudio brinda una explicacin de este efecto paradjico. En relacin con la GBP, se han encontrado efectos sobre el estado de nimo, mayormente caracterizados como sedantes. Si esta aseveracin se puede convalidar, los efectos deben ser leves, por lo menos en epilepsia. Para la TGB, no se han hallado evidencias concluyentes de efectos genricos sobre el estado de nimo, pero los informes preliminares no sealan en direccin de los efectos sedantes, con un mayor nerviosismo como el problema ms habitual. Si resumimos los efectos, hay algunas evidencias que respaldan el modelo propuesto por Ketter et al. [4] para esta clase de medicamentos. PB, VPA y (en menor medida) GBP parecen tener un efecto sedante general sobre el estado de nimo, por lo menos en adultos. Para la TGB, parece emerger un perl diferente de las pocas evidencias que existen. Por supuesto, TGB, un inhibidor de la captacin de GABA, tiene un mecanismo de accin nico, que puede explicar el lugar separado que ocupa. Por lo tanto, el tipo de modulacin de GABA tambin puede ser importante. Posiblemente esto tambin pueda explicar el efecto diferente en nios en comparacin con los adultos para el PB y el VPA, un efecto que tambin muestra una relacin diferente con el estado de nimo de base para los dos frmacos: en nios, tanto el PB como el VPA aumentan el riesgo de inducir problemas conductuales y en el estado de nimo. Sin embargo, el PB exacerba los problemas conductuales existentes, mientras que el VPA tiene un efecto favorable en estos casos y causa problemas conductuales en nios sin problemas de estado de nimo preexistentes. Para los medicamentos que pertenecen a la clase de los DAE, que actan predominantemente a travs de la atenuacin de la neurotransmisin excitatoria glutamatrgica, existen evidencias muy limitadas que respaldan el modelo propuesto por Ketter et al. Despus de retirar el felbamato de la prctica clnica (debido a un serio efecto colateral idiosincrsico: anemia aplstica), slo existe la lamotrigina que se supone tiene este mecanismo como mecanismo de accin predominante. No obstante, las evidencias en epilepsia son sucientemente convincentes para respaldar el modelo. En pacientes con estados de nimo de base de sedacin tiene efectos favorables, mientras que en los retrasados mentales con problemas conductuales, la LTG exacerba los problemas conductuales existentes, al igual que el PB. Por lo tanto, podemos llegar a la conclusin de que la experiencia en psiquiatra, como lo resumen el modelo de Ketter et al. [4], coincide con las evidencias existentes sobre los

57

efectos de los DAE sobre el estado de nimo en tratamientos para la epilepsia. En general, podemos llegar a la conclusin de que la potenciacin de la liberacin del neurotransmisor inhibitorio GABArgico causar efectos de sedacin sobre el estado de nimo. Esto concuerda tambin con la investigacin bsica en psiquiatra, que demuestra el rol de GABA elevado en diversos trastornos afectivos [85]. Por otra parte, el perl del estado de nimo de la LTG que acta predominantemente a travs de la reduccin de la liberacin del neurotransmisor excitatorio glutamatrgico puede caracterizarse como de activacin. Un comentario que debe hacerse es que este resultado no es completamente lgico, ya que tanto la potenciacin de la liberacin de GABA y la reduccin de la liberacin del glutamato tienden al mismo resultado, es decir, la reduccin de la capacidad de las neuronas para producir excitacin excesiva que es el mecanismo subyacente de la actividad epilptica. Por consiguiente, es necesaria cierta precaucin al aceptar la dicotoma activacin-sedacin. Ms an, las evidencias -al menos en pacientes con epilepsia- todava son por lo menos imprecisas. Las evidencias del efecto de activacin se basan totalmente en los efectos de la LTG y es posible que no se basen completamente en la capacidad de la LTG para reducir la liberacin del neurotransmisor excitatorio presinptico. Al igual que CBZ/OXC/PHT, la LTG acta a travs de la modulacin de los canales de sodio dependientes del voltaje y es muy posible que sea este mecanismo el que cause la activacin, en ciertas condiciones. La informacin clnica anecdtica asevera un perl de activacin similar para la OXC. Notablemente, la prctica clnica tambin muestra un perl de activacin similar para el LEV, que, sin embargo, tiene un mecanismo nico de accin. Tambin todava deben explicarse algunas contradicciones referentes a los efectos de sedacin de los frmacos que actan a travs del sistema inhibidor mediado por GABA. La posicin separada de la TGB puede ser compatible con su mecanismo de accin nico, pero hay efectos claramente contradictorios del PB y el VPA en adultos en comparacin con los nios y los efectos en los nios no son similares para los dos frmacos. Esto muestra que el modelo de Ketter et al., es una opcin promisoria, pero que posiblemente el acoplamiento de efectos sobre el estado de nimo con mecanismos de accin anticonvulsiva exige un enfoque ms detallado, por ejemplo, analizar la ruta exacta de potenciacin de GABA para cada frmaco por separado. Adems, nuestro anlisis tambin consider los efectos sobre el estado de nimo en relacin con los otros mecanismos de accin conocidos de los DAE. Para la clase de DAE que acta predominantemente a travs de la modulacin de los canales de sodio dependientes del voltaje, no se han encontrado efectos genricos sobre el estado de nimo para la PHT. Slo una dosis ms alta, que probablemente cause intoxicacin, provocada por la farmacocintica lineal implica un (pequeo) riesgo. Para la CBZ, muchos estudios postularon un efecto psicotrpico de activacin, posiblemente por la similitud estructural con los antidepresivos tricclicos. Esto no ha sido conrmado en estudios posteriores y posiblemente sea causado por el cambio de DAE ms sedativos (principalmente barbitricos y benzodiacepinas) a la CBZ en el perodo de su introduccin en la dcada de los aos setenta. Aunque existen algunos informes de casos sobre psicosis, no parece haber un efecto genrico sobre el estado de nimo causado por la CBZ en pacientes con epilepsia. Para la OXC, existe una decepcionante falta de informacin acerca de sus efectos sobre el estado de nimo. Dada la similitud del mecanismo de accin para la CBZ y la OXC, no es probable

58

que se encuentren efectos sobre el estado de nimo. Los informes clnicos sugieren un efecto de activacin del estado de nimo, similar al de la LTG. De esta clase de frmacos, la CBZ se utiliza frecuentemente en psiquiatra adems de VPA y LTG. Ketter et al. [4] clasican la CBZ como un frmaco sedante utilizado para el tratamiento, por ejemplo, de manas y ciclos rpidos en el trastorno bipolar. Fenwick [28] caracteriza la CBZ como un frmaco con perl similar a un estabilizador del estado de nimo con respuesta ptima en pacientes manacos con sntomas muy severos y para descontrol episdico (estallidos de ira). En esta revisin, no encontramos evidencia alguna que respalde esta caracterizacin. En epilepsia, la CBZ no tuvo un efecto genrico sobre el estado de nimo. Para el nico DAE (ETS) que acta predominantemente a travs de la modulacin de los canales de calcio dependientes del voltaje no existe informacin conable y sistemtica acerca de los efectos sobre el estado de nimo. Para la clase con mltiples mecanismos de accin, ambos frmacos disponibles (TPM y ZNS) combinan una alta ecacia anticonvulsiva [47] con un mayor riesgo de efectos colaterales. Los efectos sobre el estado de nimo tambin ocurren con frecuencia, con un mayor riesgo de psicosis. Este puede ser el precio a pagar por el alto perl de ecacia. Sin embargo, las evidencias referidas a los efectos sobre el estado de nimo de estos dos frmacos son limitadas. Finalmente el perl referido al estado de nimo del LEV, con incremento en el nerviosismo y la hostilidad, es notablemente similar al perl obtenido para el inhibidor de la captacin de GABA, la TGB. Vale la pena continuar investigando. Este frmaco tambin es considerado como activador del estado de nimo en la prctica clnica, con efectos similares a la LTG y a la OXC. Al inicio del apartado propusimos dos hiptesis adems del modelo de Ketter et al. En primer lugar, supusimos que los frmacos que actan a travs de mecanismos del tipo reactivo dependientes del uso no tendrn un impacto denido sobre las funciones interictales estables como el estado de nimo. Nuestra revisin ha encontrado algunas evidencias que respaldan esta hiptesis. Para ninguno de los medicamentos que actan a travs de los canales de sodio o de calcio dependientes del voltaje, se encontr un claro efecto genrico sobre el estado de nimo. Esto contrasta con los frmacos que alteran la liberacin del neurotransmisor inhibitorio o el excitatorio y que tienen muchos ms efectos sostenidos. La mayora de los problemas de estado de nimo se encontraron en relacin con el vigabatrin, un frmaco que no se analiza en este anlisis, pero que tuvo un efecto irreversible sobre el metabolismo celular del GABA. En segundo lugar, sugerimos que los frmacos con mltiples mecanismos de accin podran tener ms problemas de tolerabilidad. Hay pocas evidencias que respalden esta aseveracin. Al vericar el modelo propuesto por Ketter et al. [4], es decir, al utilizar evidencias de la psiquiatra para caracterizar los efectos sobre el estado de nimo de los DAE, deberamos hacer una advertencia adicional, todava no informada en la bibliografa. Es difcil comparar los efectos de los DAE en psiquiatra con los de la epilepsia a la luz de las posibles diferencias en la duracin de los tratamientos. Dado que los tratamientos antiepilpticos duran aos, los DAE en psiquiatra se utilizan mayormente en la fase aguda de los trastornos del estado de nimo [85] y no siempre se utiliza un tratamiento a largo plazo o prolctico. En comparacin con la duracin promedio de los ensayos con frmacos en epilepsia (20 a 30 semanas), la duracin de dichos ensayos en psiquiatra sin duda es mucho ms breve (6 semanas es lo habitual, ver [53]). Varios estudios han demostrado que la mayora de los

59

efectos psicotrpicos de los DAE son evidentes durante los primeros das y los efectos beneciosos ms activos sobre el estado de nimo pueden verse despus de 1 semana [11,12]. Esto sugiere una base racional para el tratamiento a corto plazo con DAE para los trastornos del estado de nimo. No es completamente claro cmo debemos caracterizar tales efectos tempranos sobre el estado de nimo, pero una explicacin posible es que aqu estamos tratando con los as denominados efectos colaterales tempranos de los DAE. Se han informado efectos colaterales tempranos para la mayora de los DAE, es decir, efectos colaterales que ocurrieron slo durante los primeros das o semanas de exposicin a los frmacos. Despus de este perodo, generalmente se producir una normalizacin, posiblemente debido al desarrollo de la as llamada tolerancia o acostumbramiento positivo [1]. Dichos efectos colaterales tempranos tambin se han encontrado en relacin con el estado de nimo. Posiblemente, los efectos psicotrpicos sobre el estado de nimo que se utilizan en psiquiatra para la estabilizacin aguda del estado de nimo son mucho ms marcados, ya que ocurren antes del acostumbramiento a diferencia de los efectos sobre el estado de nimo en el tratamiento crnico de la epilepsia. Finalmente, al analizar el otro lado del modelo ms extensamente, es decir, el efecto de los DAE en psiquiatra, cabe hacer un comentario. Hasta el momento, los meta-anlisis y las revisiones de los resultados obtenidos en los ensayos controlados de los DAE en relacin con los trastornos afectivos, revelaron ecacia pero no un claro efecto diferencial y ciertamente no conrma el modelo de Ketter et al. [4]. Post et al. [83] encontraron 19 ensayos controlados para CBZ y OXC con evidencias de su ecacia en las manas; 6 estudios controlados que mostraron la ecacia del VPA para manas agudas; 14 estudios (no todos controlados) que mostraron efectos sobre los episodios manacos y depresivos con tratamiento prolctico con CBZ; un nmero de estudios no controlados que mostraron resultados similares para VPA. CBZ y VPA parecen tener una especie de efecto generalmente modulador del estado de nimo tanto en condiciones de sedacin (depresin) como de activacin (mana), aunque ambos pertenecen a la misma clase con propiedades sedantes en el modelo de Ketter et al, y ciertamente pertenecen a diferentes clases si se analizan sus mecanismos de accin anticonvulsiva. La clasicacin de Ketter et al. [4] en relacin con la CBZ como frmaco sedante tambin contrasta con la similitud estructural de la CBZ con los antidepresivos tricclicos activadores. Es interesante notar que los resultados en relacin con la mana se han obtenido en su mayor parte en tratamientos agudos (de corto plazo), mientras que los resultados sobre la depresin se han observado en su mayor parte en los tratamientos prolcticos a largo plazo. Esto concuerda con nuestra sugerencia mencionada anteriormente de que el tratamiento a corto plazo con los DAE puede tener efectos ms marcados o incluso diferentes sobre el estado de nimo en comparacin con el tratamiento crnico debido al proceso de acostumbramiento. Resultados similares, tambin en contraste con el modelo propuesto, se ven para la LTG. Calabrese et al. [70] revisaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) en 207 pacientes tratados con LTG en psiquiatra y armaron que la LTG tena una ecacia de amplio espectro en todas las clases de trastornos afectivos, tambin en los estados manacos activados.

60

Para concluir, hay evidencias de que existen relaciones entre los mecanismos de accin anticonvulsiva conocidos de los DAE y los efectos sobre el estado de nimo: - Los efectos sobre el estado de nimo tienen lugar especialmente cuando los frmacos tienen un efecto sostenido sobre los mecanismos neuronales, en particular cuando se altera la liberacin del neurotransmisor inhibitorio o excitatorio. - Los frmacos con impacto dependiente del uso sobre los canales de sodio o de calcio probablemente tengan un impacto ms transitorio y no causen efectos interictales estables sobre el estado de nimo. - Finalmente, los frmacos con mltiples mecanismos de accin parecen combinar un perl favorable de ecacia con un mayor riesgo de severos problemas sobre el estado de nimo. - Estos hallazgos tambin sugieren que los mecanismos de accin, responsables del efecto anticonvulsivo de los DAE son similares a los mecanismos responsables de los efectos moduladores del estado de nimo. Sin embargo, las evidencias de este modelo no son concluyentes y hay muchos hallazgos contradictorios e informes confusos. Una razn para esta falta de ajuste puede ser el uso en esta revisin de una clasicacin simplicada, basada nicamente en el mecanismo de accin predominante para clasicar un frmaco. Sin embargo, slo un limitado nmero de DAE (ETS, TGB) se caracteriza por un nico mecanismo de accin anticonvulsivo. Probablemente, un acoplamiento ms detallado de los mecanismos de accin (por ejemplo, analizar el tipo de impacto sobre la liberacin de GABA) y los efectos sobre el estado de nimo puede dar resultados menos confusos. El uso de tcnicas de captacin de imgenes por resonancia magntica como la espectroscopa puede dar resultados interesantes.

61

EFECTOS DE LAS DESCARGAR EPILEPTIFORMES EN EL ELECTROENCEFALOGRAMA SOBRE LA FUNCIN COGNITIVA

Idea clave 26 Los pacientes con epilepsia tienen frecuentes anormalidades (descargas epileptiformes) en el electroencefalograma (EEG). Estas descargas representan el origen de la epilepsia y estn relacionados con la ocurrencia de las crisis. Las descargas tienen un efecto independiente sobre la cognicin. Incluso hay trastornos cognitivos que slo ocurren durante las pocas de descargas epileptiformes en el EEG (trastornos cognitivos transitorios). En este apartado se analizan las evidencias del impacto cognitivo de las descargas epileptiformes interictales en el EEG. Dicho deterioro cognitivo ocurre exclusivamente en relacin directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG y debe distinguirse de los efectos de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o estables no peridicos a largo plazo causados por el sndrome clnico o por la etiologa subyacente. Especialmente en pacientes con crisis no convulsivas breves, con frecuencia caracterizadas por sntomas difciles de detectar, los efectos ictales o post-ictales pueden ser pasados por alto y los efectos cognitivos resultantes pueden ser errneamente relacionados con las descargas epileptiformes en el EEG. Los datos epidemiolgicos existentes muestran que la prevalencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. En un estudio, el 2,2 % de los pacientes derivados para un registro de EEG a un centro especializado en epilepsia mostraron una relacin denida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioro cognitivo (denominado por los autores deterioro cognitivo transitorio). Existen varios estudios tendientes a analizar en qu medida se puede atribuir el deterioro cognitivo a las descargas epileptiformes en el EEG en comparacin con los otros factores de la epilepsia (como el efecto del sndrome clnico). Estos estudios muestran que las descargas epileptiformes en el EEG tienen un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve y limitado a procesos cognitivos mecnicos transitorios (estado de alerta, velocidad mental). Este hallazgo concuerda con los estudios clnicos que tambin informaron slo efectos leves. nicamente en casos excepcionales, las descargas epileptiformes en el EEG sern el factor preponderante que explique el deterioro cognitivo. Adems, algunos estudios han demostrado que dicho efecto leve puede acumularse a travs del tiempo (cuando las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persistan a lo largo de los aos) y, en consecuencia, causar efectos sobre los aspectos estables de la funcin cognitiva, como el

62

logro educativo o la inteligencia. Por consiguiente, la relevancia clnica es que la deteccin temprana de los efectos cognitivos de las descargas epileptiformes en el EEG y el posterior tratamiento, puede prevenir un impacto denido sobre el desarrollo cognitivo y educativo. Los efectos perjudiciales sobre la potenciacin a largo plazo de las descargas epileptiformes en el EEG, segn se ha establecido en experimentos con animales, puede ser uno de los mecanismos neurosiolgicos que subyacen a esta acumulacin. Idea clave En conclusin, el concepto de deterioro cognitivo transitorio sigue siendo vlido, pero el perfeccionamiento de la metodologa ha demostrado que una gran proporcin de supuestos deterioros cognitivos transitorios puede ser atribuida a crisis sutiles, mientras que la actividad epilptica interictal explica una parte mucho menor de los efectos cognitivos que lo que se pensaba. Especialmente las epilepsias parciales criptognicas estn asociadas al riesgo de deterioro cognitivo. Las futuras investigaciones longitudinales y prospectivas nalmente darn una respuesta a la pregunta de cundo y cmo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. El deterioro cognitivo es una consecuencia secundaria de la epilepsia que ocurre con frecuencia [1,2]. Los deterioros de la memoria, la lentitud mental y los dcits de atencin son los trastornos informados con mayor frecuencia, tanto en adultos como en nios [3, 4]. Para algunos pacientes, dichas consecuencias cognitivas son incluso ms debilitantes que las crisis. Sin embargo, la causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido investigada totalmente. Una de las razones es que los problemas cognitivos tendrn en su mayora un origen multifactorial con varios factores combinados responsables de la conguracin de un problema cognitivo en un paciente individual. A esto se aade que muchos de los factores relevantes estn relacionados, lo que provoca en algunos pacientes un dilema teraputico, por ejemplo cuando el control de las crisis slo puede lograrse con tratamientos que se asocian a efectos colaterales cognitivos. En consecuencia, existe un debate en curso sobre la contribucin diferencial de cada uno de los factores involucrados [5-9]. Idea clave La mayora de las controversias se centran en el tema de en qu medida el deterioro cognitivo se relaciona con las caractersticas estables de la epilepsia relacionadas con la enfermedad (etiologa, el sndrome de epilepsia) o con la actividad epilptica paroxstica (los efectos agudos de las crisis o los efectos de las descargas epileptiformes interictales en el EEG) [10]. Cuando nos concentramos en los posibles efectos cognitivos de la actividad epilptica paroxstica, entonces el deterioro cognitivo frecuentemente se asocia a las secuelas patolgicas de las crisis. Stores divide los efectos cognitivos de las crisis en transitorios, breves o prolongados [11]. Hasta el momento, estos ltimos efectos duraderos slo han sido demostrados para las crisis convulsivas y en particular para las crisis secundariamente

63

generalizadas [12] y para las crisis parciales complejas recurrentes que persisten a travs de los aos [13-15]. Estos severos efectos a largo plazo no han sido informados en relacin con las crisis breves no convulsivas (como crisis de ausencia y crisis breves de aparicin parcial), pero los efectos agudos transitorios de corto plazo de estas crisis con frecuencia son subestimados, especialmente en pacientes no controlados con una alta frecuencia de crisis. En estos pacientes, los efectos, aunque transitorios, no obstante pueden acumularse hasta tener un impacto cognitivo severo y afectar la vida diaria cuando no son reconocidos y tratados [16,17]. Ms an, en tales pacientes puede surgir un factor de complicacin, ya que el EEG con frecuencia muestra descargas (puntas y ondas agudas, con o sin ondas lentas). Dichas descargas representan la causa subyacente de las crisis epilpticas, es decir, la actividad elctrica paroxstica anormal del cerebro (descargas epileptiformes en el EEG). Estas descargas por lo general no son parte de una crisis y por lo tanto son interictales. Las descargas interictales en el EEG son las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis, es decir, no estn acompaadas simultneamente por signos conductuales estereotipados o cambio de conciencia. Esta distincin es ms que semntica, porque es una prctica clnica habitual tratar las crisis, pero el tratamiento de los fenmenos epilpticos interictales es controvertido. No obstante, se arma que las descargas epileptiformes interictales en el EEG tambin pueden afectar la funcin cognitiva y que algunos episodios con descargas en el EEG se caracterizan por un dcit cognitivo simultneo reconocible. Si esta aseveracin parece ser vlida, entonces las descargas epileptiformes en el EEG no son slo un sntoma de la epilepsia, sino que pueden tener un impacto sobre la funcin diaria que indudablemente contribuir a su importancia clnica. Efectivamente, algunos autores [18,19] recomendaron combinar el registro del EEG con pruebas psicolgicas en cualquier paciente que muestre conducta inestable. Algunos estudios han armado que el tratamiento de dichas descargas puede dar como resultado mejoras cognitivas [20]. Analizaremos en forma sistemtica las evidencias existentes relacionadas con el impacto cognitivo de las descargas epileptiformes interictales en el EEG. 1. RELEVANCIA CLNICA DE LAS DESCARGAS EPILEPTIFORMES EN EL EEG PARA LA FUNCIN COGNITIVA Surgen dos lneas de evidencias en relacin con la importancia cognitiva de las descargas epileptiformes en el EEG. La primera es experimental, la segunda, clnica. a. Evidencias experimentales El tema de los posibles correlatos EEG-conducta ya fue introducido en la dcada de 1930. En 1936, Gibbs et al. demostraron que, aunque las descargas epileptiformes en el EEG en su mayor parte dan como resultado sntomas clnicos evidentes como automatismos, movimientos o deterioro de la conciencia, esta relacin es variable y tambin se encontr que las descargas epileptiformes en el EEG ocurren sin sntomas clnicos observables [21]. Se demostr que dichas descargas en el EEG pueden asociarse con deterioros transitorios en las funciones corticales superiores (epilepsia enmascarada o larvada). Esto fue efectivamente demostrado por Schwab en 1939 [22] quien demostr un retardo en el tiempo de reaccin en 14 pacientes durante episodios con dichas descargas. En un perodo posterior, Mirsky

64

[23,24] demostr que la epilepsia centroenceflica estaba asociada con una menor atencin, aunque sin registrar las crisis subclnicas reales y las descargas en el EEG. Varios de los primeros estudios no lograron demostrar el deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG, por ejemplo, Prechtl et al. [25], mientras que otros como Scott et al. [26] y Hutt [27] aseguraron que las descargas punta-onda generalizadas siempre estn acompaadas por un deterioro del funcionamiento cognitivo. De este modo, diversos estudios realizados en el perodo entre 1930 y 1960 ya sugirieron la posibilidad de un deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG y sin ningn signo de crisis clnica. Debido a que la mayora de las evaluaciones carecan de la sosticacin que ahora consideramos apropiada, el concepto continu siendo un tema de debate. El primer estudio que utiliz sosticadas pruebas cognitivas / con video-telemetra / registro del EEG conectado a una computadora se llev a cabo en el centro de epilepsia de Heemstede [28]. El estudio demostr el deterioro de la funcin cognitiva simultneamente con las descargas epileptiformes en el EEG en 23 casos de una poblacin de 1059 pacientes que fueron derivados para un registro de EEG de rutina (2,2%). Slo en muestras seleccionadas, es decir, despus de introducir criterios tales como ms de 1 episodio con descargas epileptiformes durante 5 minutos en el EEG de base y sin aparentes crisis, se inform que hubo deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG en aproximadamente la mitad de los pacientes. Ellos propusieron la designacin de deterioros cognitivos transitorios (DCT) para los episodios con descargas epileptiformes en el EEG asociadas al deterioro cognitivo. Aunque el estudio muestra varias caractersticas importantes de la relacin entre las descargas en el EEG y el deterioro cognitivo, tambin ilustra algunos problemas. El DCT debe distinguirse de las crisis no convulsivas sutiles. Tales crisis son particularmente difciles de observar cuando los movimientos ictales caen dentro del patrn conductual normal del sujeto o cuando no es posible observar al paciente 'en face'. El DCT es un episodio de deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente durante un episodio con descargas epileptiformes en el EEG y sin ningn otro signo clnico. Este ltimo criterio torna controvertido el concepto de DCT. Binnie y colaboradores demostraron crisis menores breves que no haban sido observadas previamente en muchos de los pacientes derivados para la deteccin de DCT [28]. Por lo tanto, el DCT puede ser un articio causado por la inadecuacin de las tcnicas de monitoreo disponibles. La innovacin de estas tcnicas de monitoreo puede revelar sntomas en pacientes que actualmente se consideran libres de crisis. En esos casos, el deterioro cognitivo transitorio puede parecer errneamente diagnosticado y dichos pacientes en realidad pueden tener crisis. El deterioro cognitivo inducido por las crisis no es DCT. Las consecuencias cognitivas de las crisis, como una prolongada lentitud post-ictal, tampoco se consideran DCT. Por consiguiente, denominaciones como subclnico y deterioro cognitivo transitorio pueden depender de nuestras posibilidades tcnicas y pueden cambiar en funcin de las mejoras tcnicas. La tecnologa actual, con una sincronizacin exacta del EEG digital, el video digital y las pruebas cognitivas computarizadas que utilizan software dedicado, garantiza la necesaria precisin para unir duraciones breves con precisin de milisegundos. Es notable que desde la introduccin de tales tcnicas, el DCT haya sido informado slo en raras ocasiones. Adems, es importante observar que la variabilidad de la funcin cognitiva es el sntoma ms destacado del DCT, ya que se caracteriza por episodios transitorios de deterioro cognitivo (que ocurren exclusivamente durante las pocas con descargas

65

epileptiformes en el EEG). Por consiguiente, el deterioro cognitivo de naturaleza no peridica ('deterioro cognitivo estable') no se considera DCT, incluso en pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG. El criterio de variabilidad y transitoriedad no es un criterio particular fcil, ya que muchos pacientes con epilepsia pueden tener dcit de atencin como sntoma co-mrbido y los dcits de atencin normalmente causan un incremento en la variabilidad de la funcin cognitiva que puede asemejarse al DCT. Idea clave Por consiguiente, algunos autores han llegado a la conclusin de que el DCT no existe o han sugerido que el DCT debe ser considerado una crisis sutil propiamente dicha (crisis menores o crisis larvadas) ya que los deterioros transitorios de la cognicin pueden interpretarse como sntomas clnicos (discusin en [10, 28]). Aunque los estudios previos se discutieron como evidencia experimental, su enfoque fue parcialmente clnico: todos los estudios intentaron evaluar el deterioro cognitivo relacionado con las descargas epileptiformes en el EEG y evaluaron la validez del diagnstico de DCT en pacientes individuales. Un enfoque alternativo es analizar la inuencia de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin, entre otros factores de la epilepsia, utilizando estudios grupales. Este fue el propsito de cuatro estudios de nuestro propio grupo: en 88 pacientes, derivados debido a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG y a las uctuaciones de la funcin cognitiva, no se encontr relacin alguna entre el deterioro cognitivo y las descargas epileptiformes en el EEG [29]. El estudio utiliz pruebas cognitivas/de registro del EEG simultneamente. En 11 pacientes se encontraron crisis no convulsivas sutiles. Es notable que la incidencia de las crisis sutiles sea igual al nmero de pacientes con DCT en el estudio realizado por Aarts et al. [28] despus de introducir criterios como ms de 1 episodio con descargas epileptiformes en el EEG durante 5 minutos en la lnea de base. El estudio lleg a la conclusin de que, sin equipos precisos de videomonitoreo, en algunos de los pacientes las crisis sutiles pueden pasar inadvertidas y dichos pacientes pueden ser errneamente diagnosticados como DCT. En un estudio posterior [17], se incluyeron pacientes con un diagnstico establecido de epilepsia en tres grupos: 1. Pacientes sin descargas epileptiformes en el EEG ni crisis durante las pruebas cognitivas; 2. Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG, pero sin crisis durante las pruebas cognitivas; 3. Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG y crisis sutiles no convulsivas breves durante las pruebas cognitivas. Se utiliz un grupo de control no epilptico con concordancia de edades. Se incluyeron 25 pacientes en cada uno de los cuatro grupos. Los pacientes fueron evaluados con EEG continuo de 21 canales y video-monitoreo, combinados con pruebas cognitivas. Los resultados mostraron sistemticamente el desempeo ms bajo en las pruebas cognitivas para el grupo con crisis sutiles. Las descargas epileptiformes en el EEG en ausencia de crisis no parecieron tener un efecto independiente sobre la funcin cognitiva. Se encontr un resultado similar en un estudio ms pequeo [30]: se compar a 11 pacientes con crisis breves no convulsivas durante las pruebas cognitivas con 11 pacientes emparejados con descargas epileptiformes interictales en el EEG durante las pruebas cognitivas pero sin crisis. El acoplamiento del EEG y las pruebas cognitivas mediante software permiti un anlisis detallado. Los resultados mostraron un claro efecto de las crisis en el que el nmero de crisis afectaba el estado de alerta y la

66

duracin del perodo ictal que afectaba la memoria. Las descargas epileptiformes interictales en el EEG por s solas no tuvieron un efecto adicional, independientemente del efecto de la crisis sobre la funcin cognitiva. Finalmente, en un reciente estudio se incluyeron 152 pacientes [31], con el uso simultneo de registros de EEG / video monitoreo y pruebas cognitivas. Este estudio utiliz criterios estrictos para incluir a los pacientes: uctuaciones en el desempeo cognitivo y descargas epileptiformes en el EEG en un EEG reciente con una frecuencia mnima de 1 p/5 min. para descargas >1 seg. de duracin o una frecuencia mnima de 1 p/30 seg. para descargas <1 seg. de duracin. Debido al gran tamao de la muestra, se pudieron utilizar tcnicas de anlisis multivariado, lo que permiti el anlisis del efecto de las descargas epileptiformes en el EEG, al mismo tiempo que se controlaba el efecto del tipo de epilepsia, el tipo de crisis y los efectos de las crisis ictales agudas. En este estudio, la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG tuvo un efecto adicional e independiente sobre los procesos de atencin y la velocidad de procesamiento de la informacin. Sin embargo, este efecto se encontr nicamente en pacientes con descargas epileptiformes en el EEG muy frecuentes y la magnitud de los efectos pareci ser leve en comparacin, por ejemplo, con los efectos del tipo de epilepsia o los efectos de las crisis. Estos ltimos resultados parecen contrastar con los resultados previos de este grupo. Sin embargo, los efectos demostrados de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin fueron relativamente leves. Ms an, el efecto pareci limitarse a algunos de los procesos cognitivos mecnicos ms transitorios, como la atencin. Esto podra explicar por qu este efecto se encontr solamente en el ltimo estudio, ya que la potencia era sucientemente alta para detectar tambin efectos ms sutiles. La mayora de los estudios realizados hasta el momento analizaron la existencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG durante una nica evaluacin, es decir, sin seguimiento. Algunos estudios que aplicaron el seguimiento sugieren que la acumulacin de deterioro cognitivo puede ocurrir en pacientes con episodios frecuentes de descargas epileptiformes en el EEG, que persisten a lo largo del tiempo, muy similares a los pacientes con frecuentes crisis no convulsivas. Esto se ha mostrado, por ejemplo, en el estudio realizado por Brinciotti y colaboradores que muestra una declinacin de los puntajes de coeciente intelectual a travs del tiempo [32]. Tuchman & Rapin [33] pudieron demostrar la relacin entre el perodo con descargas epileptiformes en el EEG y la regresin conductual. En todos estos estudios, los resultados ms impresionantes se obtuvieron en relacin con pacientes con epilepsia refractaria. Si bien es complicado en estos estudios aislar el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG del tipo de epilepsia, los autores estn convencidos de que puede existir una acumulacin de efectos a lo largo del tiempo. b. Evidencias clnicas Clnicamente, en el sndrome de Estado Epilptico Elctrico durante el sueo de ondas lentas (EEESOL) generalmente se acepta que los dcits cognitivos severos en el curso del sndrome se deben a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG [34,35]. Efectivamente, en algunos informes de casos [36], los principales problemas conductuales coincidieron con el perodo de mxima actividad en el EEG, con la presencia de puntasondas casi continuas durante el sueo de ondas lentas. Tambin hay una leve relacin entre

67

la desaparicin de estas anormalidades en el EEG y la mejora de la funcin, aunque esto todava est en debate. No obstante, existe consenso en que en el EEESOL, no hay evidencias denidas sobre en qu medida las descargas mismas, el sueo perturbado o las distintas etiologas subyacentes causan el deterioro cognitivo. El Sndrome de Landau-Kleffner (LKS) se considera a menudo como el sndrome paradigmtico para demostrar la relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo. El sndrome de Landau-Kleffner se caracteriza por una regresin pura del lenguaje en forma de agnosia auditiva verbal en un nio previamente normal generalmente de 3-9 aos de edad. El EEG muestra caractersticas epileptiformes, muy similares al EEESOL con frecuentes estados epilpticos elctricos durante el sueo de ondas lentas, y algunas veces puntas centrotemporales. Algunos argumentan que el sndrome LKS es secundario a un foco epilptico activo en las reas que corresponden al lenguaje y sealan el carcter intermitente de los sntomas en el lenguaje [37]. No obstante, respecto del EEESOL, la mayora de los investigadores consideran las descargas epileptiformes en el EEG un epifenmeno que reeja la patologa cerebral subyacente ms que la causa directa de trastornos del lenguaje [38]. Sin duda, la falta de correlatos en el EEG en relacin con la severidad, empeoramiento o mejora del trastorno del lenguaje en nios con LKS respalda este punto de vista. Adems, el hecho de que el EEESOL y el LKS tengan tantas caractersticas en comn con frecuencia se considera como una evidencia de que comparten una disfuncin cerebral subyacente similar. La regresin autstica tambin puede darnos algunas evidencias del efecto de las descargas epileptiformes en el EEG. Aproximadamente un tercio de los nios con autismo retroceden desde una lnea de base normal o de atraso leve. Estos nios que retroceden tienen un pronstico peor respecto del coeciente intelectual y las caractersticas principales de autismo. La regresin con frecuencia se caracteriza por la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG, con crisis, pero con mayor frecuencia sin ellas. Tuchman la denomin regresin epileptiforme autstica [39]. El tipo de anormalidades en el EEG con frecuencia son similares a las informadas en el sndrome LKS y en el EEESOL. La mejora en la conducta y el lenguaje en los nios despus de iniciar la terapia con frmacos antiepilpticos a menudo se considera como una evidencia de que al menos importantes aspectos de los trastornos conductuales son causados por la epilepsia y por lo tanto se pueden relacionar con la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG. No obstante, la mayor parte de las evidencias se basa en estudios de casos y no son convincentes [40]. El estado epilptico no convulsivo (EENC) incluye un conjunto heterogneo de estados que tienen en comn un cambio en el estado mental de base y la evidencia de crisis en el EEG en ausencia de claras crisis convulsivas [41]. Dado que estos estados pueden prolongarse (por lo menos durante 30 minutos) y con frecuencia no se los advierte debido a la naturaleza sutil de la actividad ictal, las secuelas cognitivas del EENC son un tema frecuente en la prctica clnica. Con frecuencia no se puede hacer un diagnstico denido del EENC hasta que se obtienen las evidencias en el EEG. Por lo tanto, es tentador usar los hallazgos de EENC como evidencia adicional para analizar los correlatos EEG-cognitivos.

68

Se distinguen dos tipos de EENC: a. Estado Epilptico de Ausencia o Estado Epilptico No Convulsivo Generalizado (EENCG). b. Estado Epilptico Parcial Complejo (EEPC). Adems, algunos estados pueden tener caractersticas tanto de EENCG como de EEPC, a menudo porque el EEG presenta caractersticas generalizadas, pero la aparicin del estado fue focal en su origen [41]. La serie publicada ms grande es la serie mixta (EENCG y EEPC) del grupo holands de Scholtes con 60 pacientes [42]. Para EENCG se publicaron tres series con 55 pacientes en total; para EEPC se publicaron 4 series con 34 pacientes en total. En ninguna de estas series se observaron efectos cognitivos a largo plazo. Slo en el estudio de Treiman et al. [43] en 4 pacientes, se encontraron deterioros de la memoria que persistieron durante semanas. Las series ms grandes estn disponibles para las series mixtas, con un total de 140 pacientes. Todos los estudios muestran un resultado cognitivo favorable a largo plazo. Por lo tanto, la armacin general a partir de estos estudios y de las revisiones [41] es que el EENC no se asocia con deterioros cognitivos a largo plazo. Esta conclusin est todava en debate, ya que estudios en animales [44] han demostrado prdida neuronal en el hipocampo en la regin CA-1 despus de inducir un perodo de EENC en ratas. Hasta el momento no se ha claricado esta discrepancia con datos humanos. Es ms, algunos informes muestran que es posible que el EENC no se detecte o se diagnostique errneamente como estado psiquitrico. Esto se suscita particularmente por el hecho de que el EENC puede presentarse con cambios conductuales complejos como risa inapropiada, depresin o incluso episodios manacos [41]. Probablemente la amenaza ms seria a la validez de todos los estudios es que -por denicin- se necesitan evaluaciones de base para establecer el cambio en el estado mental que caracteriza al EENC y para conrmar que no persista ningn efecto despus del estado, especialmente los efectos sutiles. En la totalidad de los 229 pacientes, estn disponibles evaluaciones de base -seguimiento slo de 5 pacientes [45]. Idea clave A la luz de esta deciencia, todas las armaciones de deterioro no cognitivo estn limitadas a efectos clnicos serios, ya que no se han investigado efectos ms sutiles. No obstante, estos resultados concuerdan con las evidencias experimentales que demuestran que el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG -si estuvieran realmente presentes- no es un gran efecto y que incluso despus de un perodo ms prolongado con continuas descargas (como es el caso en el EENC) los efectos a largo plazo estn ausentes. En un reciente estudio sobre ausencias fantasmas (perodos con descargas punta-onda generalizadas de 3 HZ que pueden existir en un ciclo intermitente durante muchos aos) ni siquiera se encontraron efectos cognitivos agudos durante dichas crisis prolongadas [46]. Esto coadyuva a un estudio que demuestra que la conciencia e incluso el grado de respuesta no siempre se deterioran durante las crisis parciales. Durante algunas crisis de aparicin parcial incluso se preserv la retencin (memoria) [47].

69

2. QU CLASE DE DESCARGAS SON PERJUDICIALES Y POR QU? - Tipos de crisis asociadas En un reciente estudio no seleccionado [31], se incluyeron pacientes para un registro simultneo del EEG y pruebas cognitivas, en su mayora debido a las uctuaciones en el desempeo cognitivo y a las crisis sospechadas difciles de detectar. Se esperaba que la mayora de los pacientes tuvieran crisis de ausencia, tal como se sugiri en otros estudios [28, 32]. Por el contrario, las crisis breves de aparicin parcial parecieron ser el tipo de crisis preponderante (tres veces ms pacientes con crisis de aparicin parcial), posiblemente porque existe un riesgo ms alto de que eludan la deteccin clnica. Se describi un caso de crisis mioclnica de ausencia con severo retraso evolutivo [48]. Aunque se document que el sndrome de epilepsia mioclnica de ausencia se asocia al retraso mental (con 45% de los pacientes al comienzo y 25% de los pacientes que desarrollan retraso mental durante el curso de la enfermedad [49]), este caso ilustra que las sacudidas mioclnicas y las descargas epileptiformes en el EEG conexas tambin pueden interferir con la funcin cognitiva y que no todo el deterioro cognitivo es causado por el sndrome. - Duracin y localizacin de las descargas Aldenkamp et al. [50] analizaron los deterioros de la activacin cognitiva que ocurren durante, inmediatamente antes e inmediatamente despus de lapsos breves (pero de >3 seg.) con descargas epileptiformes subclnicas en el EEG. Los resultados mostraron un enlentecimiento estadsticamente signicativo y clnicamente relevante (35% en comparacin con el tiempo de reaccin general), que ocurre durante el lapso con descargas epileptiformes en el EEG. No se encontr un enlentecimiento estadsticamente signicativo para los perodos inmediatamente post-descarga o pre-descarga. La duracin del lapso con descargas epileptiformes subclnicas en el EEG estuvo relacionada con la severidad del enlentecimiento durante el lapso. El tipo de descarga pareci ser importante y se han encontrado efectos sobre la activacin cognitiva exclusivamente en los casos de descargas generalizadas. Provinciali et al. [51] analizaron el efecto de los episodios generalizados de descargas epileptiformes en el EEG en una tarea de reconocimiento. Durante la tarea, el nmero de respuestas incorrectas aument. La duracin del episodio con descargas no estuvo relacionado con el deterioro cognitivo. Aunque esto parece contrastar con el estudio anterior, la duracin de las descargas fue aqu mucho ms breve, es decir, vari entre 1 y 3 segundos. Sin embargo, la mayora de los estudios encontraron que el deterioro cognitivo era ms comn durante descargas punta-onda generalizadas prolongadas (>3 seg.), 3 por segundo, que durante la actividad focal en el EEG [11, 19, 28]. En general, la evaluacin del deterioro cognitivo por lo tanto es ms difcil en el caso de descargas focales en el EEG [18, 24]. En el caso de descargas focales, la extensin del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG parece variar con el tipo de descarga y en particular con el nmero de componentes de punta y el compromiso de las regiones frontocentrales [24]. La duracin de las descargas tambin parece ser importante [11]. Un grupo inform deterioros cognitivos durante las descargas epileptiformes en el EEG de perodos extremadamente breves (1 seg.) con descargas, pero este resultado no ha sido conrmado en otros estudios [52]

70

Idea clave 31 La relacin entre la duracin de la descarga y el deterioro cognitivo puede caracterizarse de la siguiente manera: si la duracin del episodio con descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociar mayormente con fenmenos ictales y ocurrir una crisis. Los episodios ms breves no permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo, o no tienen un impacto sobre la funcin cognitiva [11, 18, 30]. Pareciera que la mayora de los informes sobre los efectos cognitivos durante las descargas epileptiformes en el EEG se reeren a episodios de ~3 seg. o incluso > 3 seg. hasta el umbral de las crisis [18, 51]. - Mecanismos propuestos Muchos estudios en animales e investigaciones bsicas en humanos enfatizan que la prdida de conciencia y la falta de respuesta son variables en muchos tipos de crisis. Se han propuesto varios mecanismos, por ejemplo, mecanismos de retroalimentacin corticotalmicos para las crisis de ausencia [53]. Dicha variabilidad tambin puede explicar las distintas reacciones de los individuos durante las descargas epileptiformes en el EEG: la respuesta algunas veces se mantiene (parcialmente) y algunas veces se pierde completamente. En algunos estudios, las descargas epileptiformes en el EEG tuvieron grandes efectos, por ejemplo, sobre las tareas visomotoras [54] o incluso sobre la inteligencia [55]. Para explicar tales grandes efectos, estos estudios sealan los efectos perjudiciales de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la potenciacin a largo plazo [56], el proceso siolgico, importante para el aprendizaje y especialmente para estabilizar la informacin en la memoria. Hughes inform que las descargas interictales de puntas se correlacionan con el lugar de las zonas hipometablicas en la tomografa por exposicin de positrones (TEP). Idea clave Las descargas pueden ser un epifenmeno de la disfuncin cerebral focal [57]. 3. QU FUNCIONES COGNITIVAS SE VERN AFECTADAS? Se ha observado que la deteccin del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG tambin se relaciona con el tipo de tarea cognitiva involucrada [23, 28,30]. En general, se arma que las tareas motoras simples y otras tareas con baja demanda de informacin (tareas que no requieren el procesamiento de informacin de grupos complejos de informacin) parecen ser relativamente pocas o no verse afectadas por las descargas epileptiformes en el EEG, mientras que las tareas con alta demanda de informacin se consideran ms sensibles [10,17, 28]. Esto concuerda con algunos estudios que sugieren que el tipo de tareas mentalmente demandantes son sensibles en todos los tipos de crisis [10]. Otro factor mencionado en algunos estudios es que la duracin del perodo de pruebas es importante. Probablemente esto se relacione con el efecto de activacin (estmulo) inicial que ocurre despus de introducir una tarea cognitiva que con frecuencia se informa que suprime las descargas epileptiformes en el EEG [11, 18,19, 28]. No obstante se arma que este efecto de supresin es limitado en su duracin y que por lo tanto, las descargas epileptiformes en el EEG sern menos frecuentes en tareas ms breves y

71

que reaparecern despus de un cierto tiempo de pruebas en tareas ms prolongadas [18,19]. En un estudio reciente, se estudi el efecto de algunas de las distintas dimensiones de tareas sugeridas (demanda alta versus baja de la informacin; duracin breve versus prolongada de las pruebas) sobre la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG y el impacto cognitivo en pacientes con descargas focales en el EEG [58]. El estudio se centr exclusivamente en los pacientes con descargas focales, ya que ste parece ser el grupo ms complicado para evaluar cualquier relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo. Los resultados mostraron que la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG no estaba asociada con una de las condiciones experimentales. Tampoco se encontraron diferencias entre la medicin computarizada del tiempo de reaccin (presentada como juegos de computadora) y las ms tradicionales tareas de papel y lpiz como la lectura. La nica diferencia estadstica signicativa fue la mayor frecuencia de descargas epileptiformes en el EEG durante las tareas que utilizaban el modo de entrada visual. Adems, una prueba pareci ser particularmente sensible a los efectos cognitivos directos de las descargas epileptiformes en el EEG: una tarea de bsqueda visual computarizada. Esta es la prueba mentalmente ms exigente entre las pruebas presentadas en este estudio y mide la velocidad de procesamiento de la informacin visual, ya que utiliza patrones complejos de estmulo y tiene larga duracin. Idea clave Esto sugiere que slo varios factores combinados permiten la deteccin de efectos cognitivos inducidos por las descargas epileptiformes en el EEG: modo de entrada visual, mayor duracin de la prueba y alta exigencia en el procesamiento de la informacin. Algunos estudios sealan el hecho de que no slo existe una relacin con el tipo de tarea, sino tambin con las caractersticas bsicas de la tarea. Aarts et al. [28] demostraron que el deterioro slo tiene lugar cuando las descargas intereren con la fase de inicio de la tarea. Durante el perodo de respuesta, las descargas no parecen tener efecto. Esto no ha sido conrmado en otros estudios y Provinciali et al. [51] informaron resultados contrastantes. En estudios con animales [59] las fases de inicio (evaluacin del estmulo) parecieron ser menos sensibles a las descargas, mientras que la fase de procesamiento del estmulo fue fcilmente afectada por las descargas epileptiformes en el EEG. En concordancia con esto, pudieron recordarse los estmulos conocidos, mientras que la reaccin a la nueva informacin mostr deterioros. Idea clave Esto concuerda con el hallazgo clnico de que slo las tareas mentalmente demandantes muestran un efecto de descargas epileptiformes en el EEG, mientras que las tareas fciles no se ven afectadas [27]. Y ha sido demostrado en forma convincente en relacin con las tareas de memoria, que demuestran que el nmero de elementos que deben ser recordados se correlaciona con el deterioro debido a las descargas epileptiformes en el EEG [60].

72

4. CONCLUSIONES En este apartado analizamos las evidencias existentes sobre el impacto cognitivo de las descargas interictales epileptiformes en el EEG. - Denominacin Los posibles efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG han recibido varias denominaciones, por ejemplo, actividad epileptiforme subclnica, epilepsia enmascarada, deterioro cognitivo transitorio. En la prctica clnica, es til emplear denominaciones uniformes. La denominacin debera indicar que el deterioro cognitivo est implcito slo cuando es inducido por las descargas epileptiformes en el EEG. Para este tipo de deterioro cognitivo, la variabilidad de la funcin cognitiva es el sntoma ms destacado, ya que se caracteriza por episodios transitorios de deterioro cognitivo. Esta situacin debera distinguirse del deterioro cognitivo de naturaleza no peridica, incluso en pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG (como el deterioro de la memoria en pacientes con esclerosis mesiotemporal). Por lo tanto, la denominacin de transitorio agregada al deterioro cognitivo parece ser adecuada, pero la denominacin deterioro cognitivo transitorio carece de la asociacin con las descargas en el EEG. Una segunda condicin es que el deterioro cognitivo slo tiene lugar durante los lapsos con descargas epileptiformes en el EEG. Finalmente, la falta de cualquier otro signo clnico es imperativa para evitar indicar efectos cognitivos (post)ictales inducidos por las crisis. Idea clave Un trmino descriptivo como deterioro cognitivo transitorio durante las descargas interictales epileptiformes en el EEG realmente sera la mejor denominacin, pero probablemente sea un trmino demasiado extenso para ser empleado en la prctica clnica. En este mdulo estamos utilizando la denominacin descriptiva deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG. - Severidad del deterioro cognitivo y prevalencia Est claro que el diagnstico de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG est lleno de recovecos. Los efectos cognitivos resultantes deben distinguirse de los efectos (post) ictales de las crisis y de los efectos interictales estables no peridicos a largo plazo causados por el sndrome clnico de la etiologa subyacente. La distincin entre efectos de las crisis y efectos de las descargas es especialmente difcil. En pacientes con crisis breves no convulsivas, con frecuencia caracterizadas por sntomas difciles de detectar, los efectos ictales o post-ictales pueden pasarse por alto y los efectos cognitivos resultantes pueden relacionarse errneamente con las descargas epileptiformes en el EEG. Los datos epidemiolgicos existentes muestran que la prevalencia del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. Aarts et al. [28] pudieron establecer una relacin denida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioros cognitivos en el 2,2% de los pacientes que fueron derivados para un EEG de rutina en un centro de epilepsia especializado. En grupos que no exceden de un tamao de muestra de 100, con frecuencia no se encontraron pacientes con dicha relacin. Slo con criterios muy estrictos
73

(excluyendo las crisis, incluyendo slo a pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG en un registro de rutina), aumentar el porcentaje de diagnsticos positivos. El estudio de Aarts et al. [28] emple una infraestructura sosticada, pero se puede argumentar que slo la tecnologa actual con la exacta sincronizacin del EEG digital, video digital y pruebas cognitivas computadorizadas que utilizan software dedicado, garantiza la precisin necesaria para unir lapsos breves con precisin de milisegundos, y al mismo tiempo excluir las crisis. Por consiguiente, la prevalencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG incluso puede ser ms baja. La publicacin clave de Binnie y colaboradores [28] tambin trat este tema en detalle. Finalmente, hay muchos autores que consideran que el deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG no son un caso especial, sino simplemente una crisis con deterioro cognitivo como sntoma clnico (por ejemplo, clasicada como crisis parcial simple con sntomas cognitivos o crisis de ausencia con respuesta parcialmente preservada). Existen varios estudios tendientes a analizar en qu medida el deterioro cognitivo puede ser atribuido a las descargas epileptiformes en el EEG entre los otros factores de la epilepsia (como el efecto del sndrome clnico). Idea clave Estos estudios demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG tienen un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve y limitado a procesos cognitivos mecnicos transitorios (estado de alerta, velocidad mental). Este hallazgo concuerda con los estudios clnicos que tambin informaron slo efectos leves. nicamente en casos excepcionales las descargas epileptiformes en el EEG sern el factor predominante que explique el deterioro cognitivo. Tambin analizamos los sndromes clnicos con caractersticas en el EEG sobre los cuales algunas veces se sugiere que estn relacionados con deterioro conductual. Hemos discutido el sndrome de Landau-Kleffner (a menudo considerado como el sndrome paradigmtico para demostrar la relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo), estado epilptico elctrico durante el sueo de ondas lentas (EEESOL) y regresin autstica. Para ninguno de estos sndromes existen evidencias convincentes de que los dcits cognitivos o conductuales en el curso de estos sndromes se deben exclusivamente a las descargas epileptiformes en el EEG. La mayora de los estudios consideran a las descargas epileptiformes en el EEG un epifenmeno que reeja la patologa cerebral subyacente, ms que la causa directa del deterioro cognitivo. En la mayora de las series, no existe una correlacin directa entre la aparicin o la desaparicin de las descargas y los sntomas conductuales. Adems, se analizan las evidencias obtenidas en relacin con el estado epilptico no convulsivo (con especial atencin al estado epilptico de ausencia). Idea clave Es de destacar que la mayora de los estudios no encuentran deterioro cognitivo a largo plazo despus del estado epilptico de ausencia y en un reciente estudio sobre ausencias fantasmas ni siquiera encontraron deterioros cognitivos agudos durante estas crisis prolongadas de ausencia.

74

Estos resultados demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG no afectan necesariamente la conducta y que los posibles efectos no son de gran magnitud. - Relevancia clnica La evaluacin de los efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG exige un esfuerzo considerable, tanto en tiempo como en infraestructura y la pregunta natural es si vale la pena hacerlo. Algunos estudios sugieren que, aunque los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin son relativamente leves y se limitan a algunos procesos cognitivos mecnicos, podra haber un efecto de acumulacin a travs del tiempo (cuando las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persisten durante aos) y, en consecuencia, dichos efectos podran causar efectos sobre los aspectos ms estables de la funcin cognitiva como el logro educativo o la inteligencia (que tienen gran impacto sobre las funciones de la vida diaria). En nuestro reciente estudio [31] encontramos evidencias de dicha acumulacin, y otros autores han informado lo mismo anteriormente, en especial Binnie y colaboradores (ver, por ejemplo, [61]). Por consiguiente, la relevancia clnica es que la deteccin temprana de los efectos cognitivos de las descargas epileptiformes en el EEG y su posterior tratamiento pueden impedir un impacto denido sobre el desarrollo cognitivo y educativo [20]. Esto es as no slo en relacin con un sndrome ampliamente reconocido clnicamente como el EEESOL, sino tambin con formas ms sutiles de epilepsias y especialmente para las epilepsias criptognicas parciales, tal como fue demostrado en nuestro reciente estudio [31]. Los efectos disruptivos de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la potenciacin a largo plazo, como se ha establecido en experimentos con animales [56], puede ser uno de los mecanismos neurosiolgicos que subyacen a esta acumulacin. Idea clave Esperamos que una mayor conciencia clnica respecto de la necesidad de deteccin temprana estimule la investigacin longitudinal y prospectiva que nalmente tambin dar una respuesta a la pregunta sobre cundo y cmo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. - Caractersticas del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG El deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG puede abarcar una amplia gama de funciones cognitivas, pero en la prctica (ver la seccin sobre evaluacin) la mayora de los efectos se encontrarn en tareas que miden la velocidad de procesamiento de la informacin (velocidad mental), empleando el modo de entrada visual y durante un paradigma de prueba de desempeo continuo con una duracin ms prolongada de la prueba. Idea clave Tanto en las descargas focales como en las generalizadas, la duracin del episodio con descarga es importante: si la duracin del episodio con

75

descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociar principalmente con fenmenos ictales y ocurrir una crisis. Los episodios ms breves no permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo (aunque slo sea debido a la duracin del elemento cognitivo que en la mayora de los casos es mayor de 1 a 2 segundos), o no tienen impacto alguno sobre la funcin cognitiva. Parece que el mayor impacto sobre la cognicin se encuentra en episodios de ~3 seg. - Evaluacin La deteccin de los deterioros cognitivos agudos durante las descargas epileptiformes en el EEG en un paciente individual requiere una estructura que permita la exacta sincronizacin de un EEG digital, un video digital y pruebas cognitivas computarizadas que utilicen software dedicado con el n de garantizar la precisin necesaria para unir estos tres elementos. El tipo de prueba cognitiva presentada en dicha evaluacin combinada tambin es importante. Aunque se han dado toda clase de opiniones sobre el tipo de pruebas que deben ser utilizadas (juegos de computacin, etc.), parece que slo las pruebas que combinan varios factores clnicos permiten evaluar el impacto de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin. Idea clave La mayora de los factores importantes que han sido identicados hasta ahora son: modo de entrada visual, mayor duracin de las pruebas (es til emplear un tipo de presentacin de prueba mediante juegos de computacin para garantizar una alta motivacin para las pruebas con mayor duracin) y alta exigencia de procesamiento de la informacin. Esto concuerda con la observacin anterior de que el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin es relativamente leve y que por lo tanto, la evaluacin requiere una especie de prueba hasta el lmite. Finalmente, los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG se limitan a los procesos cognitivos mecnicos ms transitorios, como la velocidad mental; por lo tanto, el empleo de tareas cognitivas ms estables, como las pruebas de lectura o de inteligencia es redundante, salvo que existan evidencias clnicas de que dichas funciones estn afectadas. La evaluacin de los efectos crnicos de las descargas epileptiformes exige una estructura que diera fundamentalmente de las pruebas agudas. Esto explica por qu ha sido tan difcil conectar la investigacin a corto y a largo plazo en esta rea. Proponemos esfuerzos conjuntos para poner en marcha investigaciones clnicas comparativas longitudinales sobre la relevancia clnica de los temas tratados en esta revisin.

76

OBSERVACIONES FINALES Y RESUMEN

Los efectos conductuales y especialmente los deterioros cognitivos son el trastorno comrbido ms comn en la epilepsia. Por lo tanto, muchos pacientes presentarn no slo sus crisis, sino tambin sus limitaciones cognitivas como un problema que tiene una gran importancia clnica para la vida diaria. Sin embargo, evaluar tales problemas es una tarea muy difcil, ya que pueden estar involucrados muchos factores, con frecuencia en interaccin. En primer lugar, es importante tener el diagnstico en trminos generales (tipo de epilepsia, por ejemplo, epilepsia sintomtica o idioptica) o mejor an, en trminos de sndrome (como el sndrome de Landau-Kleffner). Mucho se puede aprender en cuanto al pronstico conductual si se conoce el diagnstico. Por ejemplo, la mayora de los pacientes con el sndrome de Lennox Gastaut tendrn deterioro mental que nalizar en un severo retraso mental. Sin embargo, las consecuencias del sndrome estn en trminos de probabilidad y siempre muestran una gran variabilidad interindividual. De manera que la historia no naliza aqu. En segundo lugar, es importante conocer el tipo de crisis. Algunos tipos de crisis tienen efectos devastadores sobre la cognicin, como la crisis tnico-clnica secundariamente generalizada. Otros tipos de crisis pueden tener un efecto ms oculto, porque eluden la deteccin. Es necesario hacer una advertencia especial para cualquier tipo de crisis que ocurra de manera seriada, y especialmente la condicin de estado epilptico tiene un serio impacto denido sobre la cognicin. Un tema conexo es el efecto directo de la fuente de la epilepsia, que se ve como descargas en el electroencefalograma (o EEG). Estas descargas reejan los trastornos epilpticos en el cerebro y ocurren con mucha mayor frecuencia que las crisis. En algunos casos, estas descargas epileptiformes en el EEG pueden tener efectos sobre la cognicin. La frecuencia de las crisis se relaciona con toda clase de problemas de la vida diaria, desde problemas cognitivos hasta limitaciones sociales y menor calidad de vida. Incluso en un sndrome devastador de epilepsia como es el sndrome de Landau Kleffner, la frecuencia de las crisis puede tener un serio impacto sobre la cognicin. En general, los tratamientos con frmacos tienen efectos positivos, pero hay un aspecto negativo. Los frmacos antiepilpticos pueden tener efectos colaterales sobre la cognicin. Si el resultado nal ser positivo o negativo, depende de la frecuencia de las crisis y de la sensibilidad individual a los efectos colaterales. Los efectos de los frmacos antiepilpticos sobre el estado de nimo son un problema particular: pueden tener un efecto negativo pero tambin benecioso, segn el estado de nimo de base del paciente.

77

Todos estos factores deben analizarse y evaluarse simultneamente y en alguna forma de combinacin son responsables de la conguracin cognitiva y emocional de un individuo epilptico. En este mdulo hemos estudiado la neuropsicologa de la epilepsia. En primer lugar hemos visto informacin bsica sobre la epilepsia, para pasar luego a una visin general de los efectos conductuales de la enfermedad, tanto en lo relativo a aspectos cognitivos como especcamente conductuales. Al analizar la relacin entre la epilepsia y la conducta nos hemos detenido en cuatro factores importantes: el sndrome de epilepsia, las crisis epilpticas, las descargas epileptiformes en el EEG y la medicacin. A continuacin se han revisado los efectos del sndrome de la epilepsia y los efectos conductuales caractersticos que son inherentes a algunos de los sndromes y, posteriormente, los efectos de las crisis epilpticas. Tambin se ha hecho una distincin entre el efecto de las crisis breves no convulsivas y el de las crisis convulsivas. En este mdulo hemos estudiado, asimismo, los efectos conductuales del tratamiento con drogas antiepilpticas: en primer lugar, una visin general de los efectos cognitivos y a continuacin, los efectos sobre el estado de nimo. Finalmente el ltimo apartado nos ha introducido en el difcil tema de los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG y en el concepto de trastorno cognitivo transitorio. Para concluir, hemos visto las observaciones nales sobre los aspectos neuropsicolgicos de la enfermedad estudiada.

78

AUTOEVALUACIN

1. Una crisis parcial compleja es:

a) Una crisis compleja b) Una crisis que causa complicaciones c) Una crisis con alteracin de la conciencia

2. Una epilepsia con origen a) Una epilepsia relacionada con la localizacin en un rea especfica del b) Una epilepsia criptognica cerebro (foco epilptico) es: c) Una epilepsia focal 3. Las crisis psicognicas no epilpticas: a) Son crisis de origen emocional b) Son crisis de origen psicognico que se asemejan a la epilepsia c) Son crisis epilpticas de aspecto emocional

4. El trastorno conductual a) Son los ataques de pnico co-mrbido ms comn en b) Es la agresin la epilepsia: c) Es la depresin 5. El problema clave en el sndrome de LandauKleffner es: a) La gran frecuencia de crisis b) Formas de disfasia evolutiva c) Detencin motora

6. La caracterstica cognitiva a) Lentitud/bradifrenia ms relevante desde el b) Problemas de lenguaje punto de vista clnico en el c) Deterioro mental/demencia sndrome de LennoxGastaut es: 7. El tipo de crisis con mayor impacto sobre las funciones cognitivas es: a) La crisis tnico-clnica secundaria generalizada b) La crisis compleja parcial c) La crisis de ausencia

8. El impacto de las crisis a) El hecho de que el paciente no se da cuenta de que l o ella breves y difciles de detectar tiene una crisis es causado por: b) La gran frecuencia de las crisis c) El hecho de que estas crisis pueden persistir a lo largo del tiempo ya que pasan inadvertidas 9. El efecto cognitivo ms comn de las drogas antiepilpticas es: a) Deterioro de la memoria b) Problemas de lenguaje c) Lentitud en el procesamiento central de la informacin

10. Cules son las drogas a) Lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam antiepilpticas con un alto b) Fenitona y topiramato riesgo de deterioro c) Carbamazepina y valproato cognitivo?

79

11. El valproato se utiliza en a) No tiene efectos sobre el estado de nimo de pacientes con psiquiatra como epilepsia estabilizador del estado de b) Tiene un efecto positivo sobre el estado de nimo de pacientes nimo. Esto significa que: con epilepsia c) Presenta el riesgo de inducir o empeorar la depresin en epilepsia 12. Las drogas de a) Pueden causar efectos no deseados como hiperactividad en activacin (estimulantes): nios b) Slo tienen efectos positivos sobre el estado de nimo en epilepsia c) Pueden causar trastornos psiquitricos en epilepsia. 13. Deterioro cognitivo transitorio: a) Es un trastorno temporario como el trastorno amnsico transitorio b) Es un deterioro cognitivo limitado en el tiempo (transitorio) y que slo ocurre durante un perodo de descargas epileptiformes en el EEG c) Es un efecto cognitivo de la epilepsia a) Es muy probable que esto sea causado por las descargas epileptiformes en el EEG b) Esto no puede ser causado por las descargas epileptiformes en el EEG c) Las descargas epileptiformes en el EEG pueden tener incidencia, pero en general como factor adicional

14. Si una persona con epilepsia tiene trastornos cognitivos como deterioro de la memoria:

80

BIBLIOGRAFA

Referencias bibliogrcas de la Introduccin 1.Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O. Epilepsy in Children and Adolescents. New York: CRC-Press Publishers; 1995 2.Pellock, J.M.; Dodson, W.E.; Bourgeois, B.F.D. Pediatric Epilepsy; diagnosis and therapy, second edition. New York: Demos; 2001. 3.Rapin, I. Children with brain dysfunction; neurology, cognition, language and behavior. New York: Raven Press; 1982 4.Prevey, M.L.; Delaney, R.C.; Cramer, J.A.; Mattson, R.H. Complex partial and secondarily seizure patients: cognitive functioning prior to treatment with antiepileptic medication. VA Epilepsy Comparative Study 264 Group. Epilepsy Res., 1998;30(1):1-9. 5.Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999; 67(1): 44-50. [6] Bourgeois BFD, Presky AL, Palkes HS. Intelligence in epilepsy: a prospective study in children. Annals of Neurology, 1983;14: 438-444. 7.Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Dodrill, C.; Meador, K.J. Factors affecting cognitive function in epilepsy. Publication on the EUCARE internet site: http:// diseaseManagement.ucb.be. 1999. 8.Aldenkamp, A.P. Clinical Neuropsychology cognitive function in epilepsy. En: Brodie, M. et al. (editors), European White Paper on Epilepsy, Brussel, EUCARE, UCB, S.A.; 2001. 9.Aldenkamp, A.P.; Hendriks, M. Managing cognitive and behavioural consequences of epilepsy. En: G.A. Baker & A. Jacoby, Quality of Life in Epilepsy. Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 2000, pp 12-31. 10.Cuenod, C.A.; Bookheimer, S.Y.; Hertz-Pannier, L. et al. Functional MRI during word generation, using conventional equipment; a potential tool for language localization in the clinical environment. Neurology 1995; 45(10):1821-1827. Referencias bibliogrcas del apartado 1 1.Hermann, B.P.; & Whitman, S. Behavioral and personality correlates of epilepsy: A review, methodological critique, and conceptual model. Psychological Bulletin, 1984, 95, 451-497. 2.Gibbs, F.A. & Stamps, F.W. Epilepsy Handbook. Springeld Ill: Charles C. Thomas, 1953. 3.Hermann, B.P.; Dikmen, S.; Schwarz, M.S. & Karnes, W.E. Psychopathology in TLE patients with ictal fear: A quantitative investigation. Neurology, 1982, 32, 7-11. 4.Arzimanoglou, A. & Aicardi, J. The epilepsy of Sturge-Weber syndrome. Acta Neurologica Scandinavica, 1992, 86 (140), 18-23. 5.Fenton, G.W. Personality and behavioral disorders in adults with epilepsy. En: E.H. Reynolds & M.R. Trimble (Eds.), Epilepsy and Psychiatry. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981, pp. 77-91. 6.West, P. An investigation into the social construction and consequences of the label epilepsy. Sociological Review, 1979, 27, 719-741.

81

7.Ward, F. & Bower, B.D. A study of certain social aspects of epilepsy in childhood. Developmental Medicine and Child Neurology, 1978, 39(S), 1-50. 8.Suurmeijer, T.P.B.M.; Dam, A. van & Blijham, M. Socialization of the child with epilepsy and school achievement. In H. Meinardi & J. Rowan (Eds.), Advances in Epileptology-1977. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1978, pp. 31-39. 9. Long, C.G. & Moore, J.L. Parental expectations for their epileptic children. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 1979, 20, 299-312. 10.Lechtenberg, R. Epilepsy and the family. Boston: Harvard University Press, 1984. 11.Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Blennow, G.; Elmqvist, D.; Heijbel, J.; Nilsson, H.; Sandstedt, P.; Tonnby, B.; Wahlander, L. & Wosse. Computerized assessment of Cognitive Function and Quality of Life. En: W.E. Dodson & M.R. Trimble (Eds). Epilepsy and Quality of Life. New York: Raven Press, 1994, pp. 199-215. 12.Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Sandstedt, P.; Blennow, G.; Elmqvist, D.; Heijbel, J.; Nilsson, H.; Tonnby, B.; Wahlander, L. & Wosse. Antiepileptic drug-related cognitive complaints in seizure-free children before and after drug discontinuation. Epilepsia, 1998, 39(10), 1070-1074. 13.Gibbs, F.A.; Lennox, W.G. & Gibbs, E.L. The electroencephalogram in diagnosis and in localisation of epileptic seizures. Archives of Neurology and Psychiatry, 1936, 36, 1225-1235. 14.Schwab, R.S. A method of measuring consciousness in petit mal epilepsy. Journ. Nerv. Ment. Dis., 1939, 89, 690-691. 15.Binnie, C.D. Seizures, EEG discharges and cognition. En M.R. Trimble & E.H. Reynolds (Eds.), Epilepsy, Behaviour and cognitive function. New York: John Wiley & Sons, 1987, pp. 45-51. 16. Prechtl, H.F.R.; Boeke, P.E. & Schut, T. The electroencephalogram and performance in epileptic patients. Neurology, 1965, 11, 296-302. 17. Aarts, J.H.P.; Binnie, C.D.; Smit, A.M. & Wilkins, A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalised epileptiform EEG activity. Brain, 1984, 107, 293-308. 18.Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.; Beun, A.M.; Diepman, L. & Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica, 1996, 93, 253-259. 19. Stores, G. Effects on learning of 'subclinical' seizure discharge. En A.P. Aldenkamp, W.C.J. Alpherts, H. Meinardi & G. Stores (Eds), Education and epilepsy. Lisse/Berwyn: Swets & Zeitlinger, 1987, pp. 14-21. 20. Thompson, P.J. Educational attainment in children and young people with epilepsy. In J. Oxley & G. Stores (Eds.), Epilepsy and Education London: The Medical Tribune Group, 1987, pp. 15-24. 21. Aldenkamp, A.P. The impact of epilepsy on cognitive development and learning behaviour. En: A.P. Aldenkamp, F.E. Dreifuss, & W.O. Renier. Epilepsy in Children and Adolescents. CRC-Press Publishers, Boca Raton: New York, 1995, pp. 225-239. 22. Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Dekker, M.C.A. & Overweg, J. Neuropsychological aspects of Learning disabilities in Epilepsy. Epilepsia, 1990, 31(S4), 9-20.

82

23. Seidenberg, M.; Beck, N.; Geisser, M.; Giordani, B.; Sackellaris, J.C.; Berent, S.; Dreifuss, F.E.; Boll, T.J. Academic achievement of children with epilepsy. Epilepsia, 1986, 29, 753-759. 24. Aldenkamp, A.P. & Vermeulen, J. Neuropsychological rehabilitation of memory function in epilepsy. Journal of Neuropsychological Rehabilitation, 1992, 1(3), 199-214. 25. Seligman, M.E.P. Helplessness. San Francisco: Freeman, 1975. 26. Hermann, B.F. Psychopathology in epilepsy and learned helplessness. Medical Hypotheses, 1979, 5, 723-729. 27. Robertson, M.M. Affect and mood in epilepsy: an overview with a focus on depression. Acta Neurologica Scandinavica, 1992, 86(140), 127-133. 28. Treimann, D.M. Epilepsy and violence: medical and legal issues. Epilepsia, 1986, 27 (S2), 77-104. 29. Treimann, D.M. & Delgado-Escueta, A.V. Violence and epilepsy: A critical review. In T.A. Pedley & B.S. Meldrum (Eds.), Recent Advances in Epilepsy, Vol 1, London: Churchill Livinstone, 1983, pp. 179-209. 30. Strauss, E. Ictal and interictal manifestations of emotions in epilepsy. En F. Boller & J. Grafman (Eds.), Handbook of neuropsychology, Vol 3, Amsterdam: Elsevier, 1989, pp. 315-344. 31. Whitman, S.; Hermann, B.P. & Gordon, A. Psychopathology in epilepsy: How great is the risk? Biological Psychiatry, 1984, 19, 213-236. 32. Toone, B.K. Psychoses of epilepsy. En E.H. Reynolds & M.R. Trimble (Eds.), Epilepsy and Psychiatry. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981, pp. 113-137. 33. Pond, D.A. Psychiatric aspects of epilepsy. Journal of the Indian Medical Profession, 1975, 3, 1441-1451. 34. Standage, K.F. & Fenton, G.W. Psychiatric symptom proles of patients with epilepsy: A controlled investigation. Psychological Medicine, 1975, 5, 152-160. 35. Jensen, I. & Larsen, J. K. Psychoses in drug resistant temporal lobe epilepsy. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1979, 42, 948-954. 36. Aldenkamp, A.P. & Mulder, O.G.: Behavioural Mechanisms involved in Pseudoepileptic Seizures: a comparison between patients with epileptic seizures and patients with pseudo-epileptic seizures. Seizure, 1997, 6, 275-282. 37. Williams, D.T.; Spiegel, H. & Mostofsky, D.I. Neurogenic and hysterical seizures in children and adolescents: differential diagnostic and therapeutic considerations. American Journal of Psychiatry, 1978, 135, 82-86. 38. Ramani, S.V.; Quesney, L.F.; Olson, D. & Gumnit, R.J. Diagnosis of hysterical seizures in Epileptic patients. Am. Journ. Psychiatry, 1980, 137, 705-709. 39. Gross, M. Hypnosis a diagnostic tool in epilepsy. En G.D. Burrows, D.R. Collison and L. Dennerstein (Eds), Hypnosis, Biomedical Press, 1979. 40. Stewart, R.S.; Lovitt, R. & Stewart, R.M. Are hysterical seizures more than hysteria? A research diagnostic criteria, DSM-III, and psychometric analysis. American Journal of Psychiatry, 1982, 139, 926-929. 41. So, E.L. & Penry, J.K. Epilepsy in adults. Annals of Neurology, 1981, 9, 3-16. 42. Fraser, R.T. Vocational aspects of epilepsy. En B.P. Hermann (Ed.), A Multidisciplinary Handbook of Epilepsy. Springeld Ill: Charles C. Thomas, 1980, pp. 74-105.

83

43. Dikmen, S. & Morgan, S.F. Neuropsychological factors related to employability and occupational status in persons with epilepsy. Journal of Nervous and Mental Disease, 1980, 168, 236-240. 44. Dodrill, C.B. Interrelationships between neuropsychological data and social problems in epilepsy. En R. Canger, F. Angeleri, & J.K. Penry (Eds.), Advances in epileptology: XIth Epilepsy International Symposium. New York: Raven Press, 1980 pp. 191-197. 45. Strang, J. Educational and related treatment considerations concerning the child with epilepsy: a developmental neuropsychological approach. En: Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Meinardi H, et al., editors. Education and Epilepsy. Berwyn: Swets & Zeitlinger, 1987: 118-135. 46. Aldenkamp, A.P. & Mulder, O.G. Psychosocial consequences of epilepsy. En: A.J. Coreczny & M. Hersen (Eds): Handbook of Pediatric and adolescent Health Psychology, Allyn and Bacon, Boston, 1998, pp. 105-115. 47.Betts, T. & Boden, S. Diagnosis, Management and Prognosis of a group of 128 patients with non-epileptic attack disorder. Part I. Seizure, 1992, 1, 19-26. 48.Betts, T. & Boden, S. Diagnosis, Management and Prognosis of a group of 128 patients with non-epileptic attack disorder. Part II. Seizure, 1992, 1, 27-32. Referencias bibliogrcas del apartado 2 1. Engel J, Jr., International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classication and Terminology. Epilepsia 2001; 42(6):796-803. 2.West, W.J. On a peculiar form of infantile convulsions. Lancet 1841; i:724-725. 3. Jeavons, P.M.; Livet, M.O. West syndrome: infantile spasms. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 53-65. 4.Jambaque, I. Neuropsychological Aspects. In: Dulac O, Chugani HT, Dalla Bernadina B, editors. Infantile Spasms and West Syndrome. London: W. B. Saunders Company Ltd, 1994: 82-87. 5. Riikonen, R.; Amnell, G. Psychiatric disorders in children with earlier infantile spasms. Developmental Medicine & Child Neurology 1981; 23(6):747-760. 6. Hunt, A.; Dennis, J. Psychiatric disorder among children with tuberous sclerosis. Developmental Medicine & Child Neurology 1987; 29(2):190-198. 7. Bolton, P.F.; Park, R.J.; Higgins, J.N.; Grifths, P.D.; Pickles, A. Neuroepileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Brain 2002; 125(Pt 6):1247-1255. 8.Chugani, H.T.; Shewmon, D.A.; Shields, W.D.; Sankar, R.; Comair, Y.; Vinters, H.V. et al. Surgery for intractable infantile spasms: neuroimaging perspectives. Epilepsia 1993; 34(4):764-771. 9. Jambaque, I.; Chiron, C.; Dumas, C.; Mumford, J.; Dulac, O. Mental and behavioural outcome of infantile epilepsy treated by vigabatrin in tuberous sclerosis patients. Epilepsy Research 2000; 38:151-160. 10. Dulac, O. Epileptic encephalopathy. [Review] [21 refs]. Epilepsia 2001; 42 Suppl 3:23-26. 11. Dravet, C.; Bueau, M.; Guerrini, R.; Giraud, N.; Roger, J. Severe myoclonic epilepsy in infants. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors.

84

Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. London: John Libbey & Company Ltd, 1992: 75-88. 12. Casse-Perrot, C.; Wolf, M.; Dravet, C. Neuropsychological aspects of severe myoclonic epilepsy in infancy. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 131-140. 13. Nieto-Barrera, M.; Candau, R.; Nieto-Jimenez, M.; Correa, A.; Ruiz del Portal, L. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 2000; 9:590-594. 14. Guerrini, R.; Dravet, C.; Genton, P.; Belmonte, A.; Kaminska, A.; Dulac, O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 1998; 39(5): 508-512. 15. Wallace, S.J. Myoclonus and epilepsy in childhood: a review of treatment with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide. [Review] [46 refs]. Epilepsy Research 1998; 29(2):147-154. 16. Moreland, E.C.; Griesemer, D.A.; Holden, K.R. Topiramate for intractable childhood epilepsy. Seizure 1999; 8(1):38-40. 17. Aicardi, J. Lennox-Gastaut Syndrome. In: Wallace S, editor. Epilepsy in Children. London: Chapman & Hall Medical, 1996: 249-262. 18. Beaumanoir, A.; Dravet, C. The Lennox-Gastaut Syndrome. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 115-132. 19. Kieffer-Renaux, V.; Kaminska, A.; Dulac O. Cognitive deterioration in LennoxGastaut and Doose epilepsy. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 185-190. 20. Boyer, J.P.; Deschatrette, A.; Delwarde, M. [Convulsive autism? Apropos of 9 cases of primary autism associated with the Lennox-Gastaut syndrome]. [French]. Pediatrie 1981; 36(5):353-368. 21. Roger, J.; Remy, C.; Bureau, M.; Oller-Daurella, L.; Beaumanoir, A.; Favel, P. et al. [Lennox-Gastaut syndrome in the adult]. [French]. Revue Neurologique 1987; 143 (5):401-405. 22. Septien, L.; Giroud, M.; Sautreaux, J.L.; Brenot, M.; Marin, A.; Dumas, R. et al. [Effects of callosotomy in the treatment of intractable epilepsies in children on psychiatric disorders]. [French]. Encephale 1992; 18(2):199-202. 23. Motte, J.; Trevathan, E.; Arvidsson, J.F.; Barrera, M.N.; Mullens, E.L.;

85

Manasco, P. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group [published erratum appears in N Engl J Med 1998 Sep 17;339(12):851-2]. New England Journal of Medicine 1997; 337(25): 1807-1812. 24. Glauser, T.A.; Levisohn, P.M.; Ritter, F.; Sachdeo, R.C. Topiramate in LennoxGastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. Epilepsia 2000; 41 Suppl 1:S86-S90. 25. Jensen, P.K. Felbamate in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 1994; 35 Suppl 5:S54-S57. 26. Majoie, H.J.; Berfelo, M.W.; Aldenkamp, A.P.; Evers, S.M.; Kessels, A.G.; Renier, W.O. Vagus nerve stimulation in children with therapy-resistant epilepsy diagnosed as Lennox-Gastaut syndrome: clinical results, neuropsychological effects, and costeffectiveness. Journal of Clinical Neurophysiology 2001; 18(5):419-428. 27. Marangell, L.B.; Rush, A.J.; George, M.S.; Sackeim, H.A.; Johnson, C.R.; Husain, M.M. et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for major depressive episodes: one year outcomes. Biological Psychiatry 2002; 51(4):280-287. 28. Sackeim, H.A.; Rush, A.J.; George, M.S.; Marangell, L.B.; Husain, M.M.; Nahas, Z. et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efcacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 2001; 25(5):713-728. 29. Besag, F.M.C. Behavioural effects of the new anticonvulsants. Drug Safety 2001; 24 (7):513-536. 30. Forster, C.; Braun, H.; Weidner, G. [Aphasia with epilepsy: a new syndrome?]. [German]. Monatsschrift Kinderheilkunde 1983; 131(11):788-792. 31. White, H.; Sreenivasan, U. Epilepsy-aphasia syndrome in children: an unusual presentation to psychiatry. Canadian Journal of Psychiatry - Revue Canadienne de Psychiatrie 1987; 32(7):599-601. 32. Lpez-Ibor, M.I.; Lpez-Ibor, J.J.; Hernndez, H.M. [Landau-Kleffner syndrome (acquired aphasia with epilepsy). Etiopathology and response to treatment with anticonvulsants]. [Spanish]. Actas Luso-Espanolas de Neurologia, Psiquiatria y Ciencias Anes 1997; 25(6):410-416. 33. Elliger, T.J.; Trott, G.E.; Hoffmeyer, O.; Nissen, G. [Landau-Kleffner syndrome]. [Review] [143 refs] [German]. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1990; 58 (4):125-136. 34. Zivi, A.; Broussaud, G.; Daymas, S.; Hazard, J.; Sicard, C. [Epilepsy-acquired aphasia syndrome with psychosis. Report of a case ]. [French]. Annales de Pediatrie 1990; 37(6):391-394.

86

35. Hirsch, E.; Marescaux, C.; Maquet, P.; Metz-Lutz, M.N.; Kiesmann, M.; Salmon, E. et al. Landau-Kleffner syndrome: a clinical and EEG study of ve cases. Epilepsia 1990; 31(6):756-767. 36. Roulet, E.; Deonna, T.; Gaillard, F.; Peter-Favre, C.; Despland, P.A. Acquired aphasia, dementia, and behavior disorder with epilepsy and continuous spike and waves during sleep in a child. Epilepsia 1991; 32(4):495-503. 37. Lignac, L.; Bonnet, D.; Chabrol, H.; Hebert, J.C.; Calvet, U.; Osmond, P. et al. [Acquired aphasia in a child with epilepsy (Landau-Kleffner syndrome).Comments apropos of a case with 1-year follow-up]. [French]. Encephale 1997; 23(2):142-145. 38. Gordon, N. The Landau-Kleffner syndrome: increased understanding. [Review] [51 refs]. Brain & Development 1997; 19(5):311-316. 39. Nass, R.; Gross, A.; Wisoff, J.; Devinsky, O. Outcome of multiple subpial transections for autistic epileptiform regression. Pediatric Neurology 1999; 21(1):464-470. 40. Ballaban-Gil, K.; Tuchman, R. Epilepsy and epileptiform EEG: association with autism and language disorders. [Review] [67 refs]. Mental Retardation & Developmental Disabilities Research Reviews 2000; 6(4):300-308. 41. Shinnar, S.; Rapin, I.; Arnold, S.; Tuchman, R.F.; Shulman, L.; BallabanGil, K. et al. Language regression in childhood. Pediatric Neurology 2001; 24(3):183-189. 42. Beaumanoir, A. The Landau-Kleffner Syndrome. In: Roger, J.; Bureau, M.; Dravet, C.; Dreifuss, F.E.; Perret, A.; Wolf, P., editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 231-244. 43. van Hout, A. Aphasia and auditory agnosia in children with the Landau-Kleffner syndrome. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 191-198. 44. Deonna, T.; Beaumanoir, A.; Gaillard, F.; Assal, G. Acquired aphasia in childhood with seizure disorder: a heterogeneous syndrome. Neuropadiatrie 1977; 8(3): 263-273. 45. Roulet, P.E.; Davidoff, V.; Despland, P.A.; Deonna, T. Mental and behavioural deterioration of children with epilepsy and CSWS: acquired epileptic frontal syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 1993; 35(8):661-674. 46. Robinson, R.O.; Baird, G.; Robinson, G.; Simonoff, E. Landau-Kleffner syndrome: course and correlates with outcome. Developmental Medicine & Child Neurology 2001; 43(4):243-247. 47. Morrell, F.; Whisler, W.W.; Bleck, T.P. Multiple subpial transection: A new

87

approach to the surgical treatment of focal epilepsy. Journal of Neurosurgery 1989; 70(2): 231-239. 48. Morrell, F.; Whisler, W.W.; Smith, M.C.; Hoeppner, T.J. de; Toledo-Morrell, L. et al. Landau-Kleffner syndrome. Treatment with subpial intracortical transection. Brain 1995; 118(Pt 6):1529-1546. 49.Mulligan, L.P.; Spencer, D.D.; Spencer, S.S. Multiple subpial transections: the Yale experience. Epilepsia 2001; 42(2):226-229. 50.Irwin, K.; Birch, V.; Lees, J.; Polkey, C.; Alarcon, G.; Binnie, C. et al. Multiple subpial transection in Landau-Kleffner syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 2001; 43(4):248-252. 51.Tassinari, C.A.; Dalla, B.B.; Michelucci, R. Encephalopathy with electrical status epilepticus in slow sleep. In: Meinardi H, editor. Handbook of Neurology; The Epilepsies, Part II. Amsterdam: Elsevier, 2000: 267-280. 52.Lerman, P. Benign partial epilepsies with centro-temporal spikes. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 189-200. 53.Weglage, J.; Demsky, A.; Pietsch, M.; Kurlemann, G. Neuropsychological, intellectual, and behavioral ndings in patients with centrotemporal spikes with and without seizures.[comment]. Developmental Medicine & Child Neurology 1997; 39(10):646-651. 54.Croona, C.; Kihlgren, M.; Lundberg, S.; Eeg-Olofsson, O.; Eeg-Olofsson, K.E. Neuropsychological ndings in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Developmental Medicine & Child Neurology 1999; 41(12):813-818. 55.Al Twajri, W.A.; Shevell, M.I. Atypical benign epilepsy of childhood with rolandic spikes: features of a subset requiring more than one medication for seizure control. Journal of Child Neurology 2002; 17(12):901-904. 56. Barron, T.F.; Hunt, S.L.; Hoban, T.F.; Price, M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatric Neurology 2000; 23(2):160-163. 57. Bello-Espinosa, L.E.; Roberts, S.L. Levetiracetam for benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes-three cases. Seizure 2003; 12(3):157-159. 58. Rating, D. Treatment in typical and atypical rolandic epilepsy. [Review] [30 refs]. Epileptic Disorders 2000; 2 Suppl 1:S69-S72. 59. Nanba, Y.; Maegaki, Y. Epileptic negative myoclonus induced by carbamazepine in a child with BECTS. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Pediatric Neurology 1999; 21(3):664-667.

88

60. Janz, D. Epilepsy with impulsive petit mal (juvenile myoclonic epilepsy). [Review] [46 refs]. Acta Neurologica Scandinavica 1985; 72(5):449-459. 61. Panayiotopoulos, C.P.; Obeid, T.; Tahan, A.R. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5year prospective study. Epilepsia 1994; 35(2):285-296. 62. Janz, D. The psychiatry of idiopathic generalized epilepsy. In: Trimble M, Schmitz B, editors. The Neuropsychiatry of Epilepsy. Cambridge: Cambridge University Press, 2002: 41-61. 63. Trimble, M. Cognitive and Personality Proles in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Peterseld: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 101-109. 64. Janz, D.; Christian, W. Impulsiv-Petit mal. Dtch Z Nervenheilk 1957; 176:346-386. 65. Reintoft, H.; Simonsen, N.; Lund, M. A controlled sociological study of juvenile myoclonic epilepsy. Epileptology. Stuttgart: Thieme, 1976: 48-50. 66. Tellenbach, H. Epilepsy as a seizure disorder and as a psychosis: on alternative psychoses of a paranoid type with forced normalisation (Landolt) of the encephalogram of epileptics (Translated by L Tebartz van Eltz). In: Trimble M, Schmitz B, editors. Forced Normalization and Alternative Psychoses of Epilepsy. Peterseld: Wrightson BiomedicalPublishing, 1998: 49-66. 67. Perini, G.I.; Tosin, C.; Carraro, C.; Bernasconi, G.; Canevini, M.P.; Canger, R. et al. Interictal mood and personality disorders in temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1996; 61(6): 601-605. 68. Devinsky, O.; Gershengorn. J.; Brown, E.; Perrine, K.; Vzquez, B.; Luciano, D. Frontal functions in juvenile myoclonic epilepsy. Neuropsychiatry, Neuropsychology, & Behavioral Neurology 1997; 10(4):243-246. 69. Janz, D. Quo Vadis? In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Peterseld: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 197-200. 70. Woermann, F.G.; Duncan, J. Structural Changes in Juvenile Myoclonic Epilepsy: Evidence from Quantitative MRI. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Peterseld: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 83-89. 71. Koepp, M.J.; Duncan, J. Positron Emission Tomography in Idiopathic Generalized Epilepsy: Imaging Beyond Structure. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Peterseld: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 91-99.

89

72. Martinovic, Z. Adjunctive behavioural treatment in adolescents and young adults with juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2001; 10(1):42-47. 73. Panayiotopoulos, C.P.; Tahan, R.; Obeid, T. Juvenile myoclonic epilepsy: factors of error involved in the diagnosis and treatment. Epilepsia 1991; 32(5):672-676. 74. Obeid, T.; Panayiotopoulos, C.P. Juvenile myoclonic epilepsy: a study in Saudi Arabia. Epilepsia 1988; 29(3):280-282. 75. Buchanan, N. Juvenile myoclonic epilepsy. Journal of Paediatrics & Child Health 1995; 31(4):267-268. 76. Aldenkamp, A.P.; Overweg-Plandsoen, W.C.G.; Arends, J. An open, nonrandomized clinical comparative study evaluating the effect of epilepsy on learning. Journal of Child Neurology 1999; 14(12):795-800. 77. Marston, D.; Besag, F.; Binnie, C.D.; Fowler, M. Effects of transitory cognitive impairment on psychosocial functioning of children with epilepsy: A therapeutic trial. Developmental Medicine & Child Neurology 1993; 35(7):574-581. 78. Besag, F.M. The therapeutic dilemma: treating subtle seizures or indulging in electroencephalogram cosmetics?. [Review] [17 refs]. Seminars in Pediatric Neurology 1995; 2(4):261-268. 79. Berkovic, S.F.; Mulley, J.C. The rst gene for an idiopathic epilepsy: a fruitful collaboration of Australian clinical research and molecular genetics [editorial]. [Review] [13 refs]. Australian & New Zealand Journal of Medicine 1996; 26(2):154-156. 80. Vermeulen, J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment: A review of 25 years of research. Epilepsy Research 1995; 22(2):65-95. 81.Besag, F.M.C. Childhood Epilepsy in Relation to Mental Handicap and Behavioural Disorders. Journal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines 2002; 43(1): 103-131. Referencias bibliogrcas del apartado 3 1. Bornstein, R.A.; Drake Jr., M.E.; Pakalnis, A. Wais-R factor structure in epileptic patients. Epilepsia, 1988; 29, 14-18. 2. Dodrill, C.B. Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsychological, emotional, and social function in patients with epilepsy. Epilepsia, 1986, 27(4), 399-411. 3.Baird, H.W.; John, E.R.; Ahn, H. Neurometric evaluation of epileptic children who do well and poorly in school. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1980; 48: 683-693.

90

4. Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.; Beun, A.M.; Diepman, L.; Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica, 1996, 93, 253-259. 5. Moore, S.D.; Barr, S.D.; Wilson, W.A. Seizure-like activity disrupts LTP in vivro. Neurosci Lett., 1993, 163, 117-119. 6. Snead, O.S.; Saito, M. Encephalopatic Epilepsy after infancy. En: W.E. Dodson & J.M. Pellock. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. Demos Publications, New York, 1993. 7. Prevey, M.L.; Delaney, R.C.; Cramer, J.A.; Mattson, R.H. Complex partial and secondarily seizure patients: cognitive functioning prior to treatment with antiepileptic medication. VA Epilepsy Comparative Study 264 Group. Epilepsy Res., 1998, 30(1), 1-9. 8. Aldenkamp, A.P. & Alpherts, W.C.J. Psychological assessment. En: Meinardi, H, Bruyn, G. Handbook of Clinical Neurology, 1999 (72;28), p. 387-408. 9.Mandelbaum, D.E.; Burack, G.D. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Developmental Medicine and Child Neurology, 1997, 39, 731-735. 10. Meldrum, B.S. First Alfred Meyer Memorial Lecture. Epileptic Brain Damage: a consequence and a cause of seizures. Neuropathol Appl Neurobiol., 1997, 23 (3), 185-201. 11.Holmes, G.L. Do seizures cause brain damage? Epilepsia, 1991, 32 (Suppl5), S14-18. 12. Hoch, D.B.; Hill, R.A.; Oas, K.H. Epilepsy and mental decline. Neurol. Clin., 1994, 12(1), 101-103. 13. Berg, A.T.; Shinnar, S. Do seizures beget seizures? An assessment of the clinical evidence in humans. Journ Clin Neurophysiol., 1997, 14(2), 102-110. 14. Cameld, C.; Cameld, P.; Gordon, K.; Dooley, J. Does the number of seizures before treatment inuence ease of control or remission of childhood epilepsy? Not if the number is 10 or less. Neurology, 1996, 46(1), 41-44. 15. Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999, 67(1), 44-50. 16. Bourgeois, B.F.D.; Presky, A.L.; Palkes, H.S. Intelligence in epilepsy: a prospective study in children. Annals of Neurology, 1983; 14: 438-444. 17. Rodin, E.A.; Schmaltz, S.; Twitty, G. Intellectual functions of patients with childhood-onset epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology, 1986; 28: 25-33. 18. Kotagal, P.; Rothner, A.D.; Erenberg, G.; Cruse, R.P.; Wyllie, E. Complex partial seizures of childhood onset. A ve year follow-up study. Arch. Neurol., 1987, 44(11) 1177-1180. 19. Seidenberg, M.; O'Leary, D.S.; Giordani, B. Test-retest changes of epilepsy patients: assessing the inuence of practice effects. Journal of Clinical Neuropsychology, 1981; 3: 237-255. 20. Dodrill, C.B. The neuropsychological effects of seizures. Epilepsy & Behaviour 2004;5 (S1): 18-21. Referencias bibliogrcas del apartado 4 1.Aldenkamp, A.P.; Dodson, W.E., eds. Epilepsy and education; cognitive factors in learning behavior. Epilepsia 1990; 31[suppl 4]:S9S20.

91

2.Dodson, W.E.; Pellock, J.M. Pediatric epilepsy: diagnosis and treatment. New York: Demos Publications, 1993. 3. Rapin, I. Children with brain dysfunction: neurology, cognition, language and behavior. New York: Raven Press, 1982. 4.Dodson, W.E.; Trimble, M.R. Epilepsy and quality of life. New York: Raven Press, 1994. 5.Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O.; Suumeijer, P.B.M. Epilepsy in children and adolescents. Boca Raton, Fla: CRC Press, 1995. 6. Aldenkamp, A.P. Antiepileptic drug treatment and epileptic seizures effects on cognitive function. En: Trimble M, Schmitz B, eds. The neuropsychiatry of epilepsy. New York: Cambridge University Press, 2002:25667. 7. Idestrm, C.M.; Schalling, D.; Carlquist, U.; Sjoqvist, F. Acute effects of diphenylhydantoin in relation to plasma levels. Behavioral and psychological studies. Psychol Med 1972; 2:11120. 8.Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Neurology 1977; 27:102328. 9.Vermeulen, J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment: a review of 25 years of research. Epilepsy Res 1995; 22:6595. 10. Trimble, M.R. Anticonvulsant drugs and cognitive function: a review of the literature. Epilepsia 1987; 28[suppl 3]: 3745. 11.Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Blennow, G., et al. Withdrawal of antiepileptic medicationeffects on cognitive function in children: The Multicentre Holmfrid Study. Neurology 1993; 43:41-50. 12. Meador, K.J.M.; Loring, D.W.; Huh, K.; Gallagher, B.B.; King, D.W. Comparative cognitive effects of anticonvulsants. Neurology 1990; 40:3914. 13. American Academy of Pediatrics. Behavioral and cognitive effects of anticonvulsant therapy. Committee on Drugs. Pediatrics 1985; 76:6447. 14. Loescher, W., Schmidt, D. New horizons in the development of antiepileptic drugs. Epilepsy Res 2002; 50:316. 15. Privitera, M.; Fincham, R.; Penry, J. et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996; 46:167883. 16. Jette, N.J.; Marson, A.G.; Hutton, J.L. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2002; [3]:CD001417. 17. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efcacy and tolerability. Epilepsia 1997; 38:85980. 18. Wong, I.C. New antiepileptic drugs. Study suggests that under a quarter of patients will still be taking the new drugs after six years. BMJ 1997; 314:6034. 19. Lhatoo, S.D.; Wong, I.C.K.; Sander, J.W. Prognostic factors affecting long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy. Epilepsia 2000; 41:33841. 20. Stefan, H.; Krmer, G.; Mamoli, B., eds. Challenge epilepsy new antiepileptic drugs. Berlin: Blackwell Science, 1998. 21. Kellet, M.W.; Smith, D.F.; Stockton, P.A.; Chadwick, D.W. Topiramate in clinical practice: rst years postlicensing experience in a specialist epilepsy clinic. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:75963.

92

22. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. Gabapentin for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000;[2]:CD001415. 23. Marson, A.G.; Hutton, J.L.; Leach, J.P., et al. Levetiracetam, oxcarbazepine, remacemide and zonisamide for drug resistant localization-related epilepsy: a systematic review. Epilepsy Res 2001; 46:25970. 24. Chadwick, D.W.; Marson, T.; Kadir, Z. Clinical administration of new antiepileptic drugs: an overview of safety and efcacy. Epilepsia 1996; 37[suppl 6]:S1722. 25. Aldenkamp, A.P. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res 2001; 45:1559. 26. Gallassi, R.; Morreale, A.; Di Sarro, R.; Marra, M.; Lugaresi, E.; Baruzzi, A. Cognitive effects of antiepileptic drug discontinuation. Epilepsia 1992; 33[suppl 6]:S414. 27. Curran, H.V.; Java, R. Memory and psychomotor effects of oxcarbazepine in healthy human volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:52933. 28. Laaksonen, R.; Kaimola, K.; Grahn-Tervinen, E.; Waltimo, O. A controlled clinical trial of the effects of carbamazepine and oxcarbazepine on memory and attention. 16th International Epilepsy Congress, Hamburg, 1985 [resumen]. 29. Sabers, A.; Moller, A.; Dam, M., et al. Cognitive function and anticonvulsant therapy: effect of monotherapy in epilepsy. Acta Neurol Scand 1995; 92:1927. 30. iki, M.; Klviinen, R.; Sivenius, J.; Halonen, T.; Riekkinen, R.J. Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up. Epilepsy Res 1992; 11:199203. 31. Kee, P.J.; Blacklaw, J.; Forrest, G., et al. A double-blind, placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 1994; 37:2732. 32. White, H.S. Clinical signicance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38[suppl 1]:S9S17. 33.Faught, E.; Wilder, B.J.; Ramsay, R.E., et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology 1996; 46:168490. 34.Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of topiramate, gabapentin and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 2000; 54:2702. 35.Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Mulder, O.G., et al. A multicentre randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia 2000; 41:116778. 36.Ketter, T.A.; Post, R.M.; Theodore, W.H. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999; 53[5 suppl 2]:5367. 37.Tatum, W.O.; French, J.A.; Faught, E., et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition. Epilepsia 2001; 42:113440. 38.Martin, R.; Kuzniecky, R.; Ho S., et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999; 52:3217. 39.Meador, K.J. Assessing cognitive effects of a new AED without the bias of practice effects [Abstract]. Epilepsia 1997; 38[suppl 3]:60. 40.Burton, L.A.; Harden, C. Effect of topiramate on attention. Epilepsy Res 1997; 27:2932.

93

41.Thompson, P.J.; Baxendale, S.A.; Duncan, J.S.; Sander, J.W. Effects of topiramate on cognitive function. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:63641. 42.Aldenkamp, A.P.; Baker, G. A systematic review of the effects of lamotrigine on cognitive function and quality of life. Epilepsy Behav 2001; 2:8591. 43.Cohen, A.F.; Ashby, L.; Crowley, D.; Land, G.; Peck, A.W.; Miller, A.A. Lamotrigine [BW430C], a potential anticonvulsant. Effects on the central nervous system in comparison with phenytoin and diazepam. Br J Clin Pharmacol 1985; 20:61929. 44.Hamilton, M.J.; Cohen, A.F.; Yuen, A.W., et al. Carbamazepine and lamotrigine in healthy volunteers: relevance to early tolerance and clinical trial dosage. Epilepsia 1993; 34:16673. 45.Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G.; Perrine, K.R.; Bazquez, B.R.; Kalbosa, T. Differential effects of carbamazepine and lamotrigine [Abstract]. Neurology 2000; 54[suppl 3]:A84. 46.Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Bootsma, H.P., et al. Randomized, double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002; 43:1926. 47.Gillham, R.; Kane, K.; Bryant-Comstock, L.; Brodie, M.J. A double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy with healthrelated quality of life as an outcome measure. Seizure 2000; 9:375-9. 48.Smith, D.; Baker, G.; Davies, G.; Dewey, M.; Chadwick, D.W. Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia 1993; 34:31222. 49.Banks, G.K.; Beran, R.G. Neuropsychological assessment in lamotrigine treated epileptic patients. Clin Exp Neurol 1991; 28:2307. 50.Aldenkamp, A.P.; Mulder, O.G.; Overweg, J. Cognitive effects of lamotrigine as rst line add-on in patients with localized related [partial] epilepsy. J Epilepsy 1997; 10:117 121. 51.Ettinger, A.B.; Weisbrot, D.M.; Saracco, J.; Dhoon, A.; Kanner, A.; Devinsky, O. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998; 39:8747. 52.Earl, N.; McKee, J.R.; Sunder, T.R., et al. Lamotrigine adjunctive therapy in patients with refractory epilepsy and mental retardation [Abstract]. Epilepsia 2000; 41[suppl 1]:72. 53.Aarts, J.H.; Binnie, C.D.; Smit, A.M.; Wilkins, A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalized epileptiform EEG activity. Brain 1984; 107:293 308. 54.Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Overweg-Plandsoen, T.C., et al. Acute cognitive effects of nonconvulsive difcult-to-detect epileptic seizures and epileptiform electroencephalographic discharges. J Child Neurol 2001; 16:11923. 55.Binnie, C.D.; van Emde, B.W.; Kasteleijn-Nolste-Trenite, D.G., et al. Acute effects of lamotrigine [BW430C] in persons with epilepsy. Epilepsia 1986; 27:24854. 56.Marciani, M.G.; Spanedda, F.; Bassetti, M.A., et al. Effect of lamotrigine on EEG paroxysmal abnormalities and background activity: a computerized analysis. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:6217. 57.Marciani. M.G.; Stanzione, P.; Mattia, D., et al. Lamotrigine add-on therapy in focal epilepsy: electroencephalographic and neuropsychological evaluation. Clin Neuropharmacol 1998; 21:417.

94

58.Mervaala, E.; Koivista, K.; Hanninen, T., et al. Electrophysiological and neuropsychological proles of lamotrigine in young and age-associated memory impairment [AAMI] subjects [Abstract]. Neurology 1995; 45[suppl 4]:A259. 59.Neyens, L.G.J.; Alpherts, W.C.J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative [levetiracetam] in patients with epilepsy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995; 19:4119. 60.Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Sommerville, K.W.; Shu, V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology 1997; 48:102531. 61.Klviinen, R.; iki, M.; Mervaala, E.; Saukkonen, A.M.; Pitkanen, A., Riekkinen, P.J. Sr. Long-term cognitive and EEG effects of tiagabine in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1996; 25:2917. 62.Sveinbjornsdottir, S.; Sander, J.W.; Patsalos, P.N.; Upton, D.; Thompson, P.J.; Duncan, J.S. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new antiepileptic drug. Seizure 1994; 3:2935. 63.Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G., et al. Differential cognitive effects of carbamazepine and gabapentin. Epilepsia 1999; 40:127985. 64.Leach, J.P.; Girvan, J.; Paul, A.; Brodie, M.J. Gabapentin and cognition: a double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62:3726. 65.Mortimore, C.; Trimble, M.; Emmers, E. Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Seizure 1998; 7:35964. Referencias bibliogrcas del apartado 5 1. Kulig, B.; Meinardi, H. Effects of antiepileptic drugs on motor activity and learned behavior in the rat. En: Meinardi H, Rowan AJ (eds). Advances in Epileptology. Amsterdam: Swets & Zeitlinger, 1977: 98-104. 2. Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy. Adverse reactions to antiepileptic drugs: a follow-up study of 355 patients with chronic antiepileptic drug treatment. Epilepsia 1988; 29(6):787-793. 3. Aldenkamp, A.P.; de Krom, M.; Reijs, R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003; 44(S4):21-29. 4. Ketter, T.A.; Post, R.M.; Theodore, W.H. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999; 53(5 suppl 2):5367. 5. Soderpalm, B. Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 2002; 6(SA):3-9. 6. Harden, C.L.; Goldstein, M.A. Mood disorders in patients with epilepsy: epidemiology and management. CNS Drugs 2002; 16(5):291-302. 7. Aldenkamp, A.P. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res 2001; 45:1559. 8. Macdonald, R.L.; Kelly, K.M. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia 1995; 36(S2):2-12. 9. Sills, G.J.; Brodie, M.J. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epileptic Disord 2001; 3:165-172. 10. Schwarz, J.R.; Grigat, G. Phenytoin and carbamazepine: potential- and frequencydependent black of NA currents in mammalian myelinated nerve bers. Epilepsia 1989; 30:286-294.

95

11. Parnas, J.; Flachs, H.; Gram, L. Psychotropic effect of antiepileptic drugs. Acta Neurol. Scand. 1979; 60:329-343. 12. Parnas, J.; Gram, L.; Flachs, H. Psychopharmacological aspects of antiepileptic treatment. Prog. Neurobiol. 1980; 15:119-138. 13. Franks, R.D.; Richter, A.J. Schizophrenia-like psychosis associated with anticonvulsant toxicity. Am K Psychiatry 1979; 136:973-974. 14. Idestrm, C.M.; Schalling, D.; Carlquist, U.; Sjoqvist, F. Acute effects of diphenylhydantoin in relation to plasma levels. Behavioral and psychophysiological studies. Psychol Med 1972; 2:111-120. 15. Committee of Drugs. Behavioral and cognitive effects of anticonvuslant therapy. Pediatrics 1985; 76(4):644-647. 16. Houghton, G.W.; Richens, A. Rate of elimination of tracer doses of phenytoin at different steady state serum phenytoin concentrations in epileptic patients. Brit J. Clin Pharmacol., 1974; 1 :155-161. 17. Lefkowitch, M.M. Effects of diphenylhydantoin on disruptive behaviour. Arch. Gen. Psychiat 1969; 20:643-651. 18. Malitz, S.; Kanzler, M. Are antidepressants better than placebo? A. J. Psychiat 1971; 127:1605-1611. 19. Dalby, M.A. Antiepileptic and psychotropic effect of carbamazepine (Tegretol) in the treatment of psychomotor epilepsy. Epilepsia 1971; 12(4):325-334. 20. Rodin, E.A.; Rim, C.S.; Kitano, H.; Lewis, R.; Rennick, P.M. A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients. J. Nerv Ment Dis 1976; 163:41-46. 21. Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin Neurology 1977; 27:1023-1028. 22. Schain, R.J.; Ward, J.W.; Guthrie, D. Carbamazepine as an anticonvulsant in children. Neurology 1977; 27:476-480. 23. Trimble, M.R.; Thompson, P.J. Anticonvulsant drugs, cognitive function and behavior. Epilepsia 1983; 24(S1):55-63. 24. Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine and phenytoin: a reanalysis. Neurology 1991; 41:141-143. 25. Verma, N.P.; Yusko, M.J.; Greiffenstein, M.F. Carbamazepine offers no psychotropic advantage over phenytoin in adult epileptic subjects. Seizure 1993; 2:53-56. 26. Mathew, G. Psychiatric symptoms associated with carbamazepine. BMJ (Clin Res Ed) 1988; 296:1071. 27. McKee, R.J.; Larkin, J.G.; Brodie, M.J. Acute psychosis with carbamazepine and sodium valproate (letter). Lancet 1989; 1:167. 28. Fenwick, P.B.C. Antiepileptic drugs and their psychotropic effects. Epilepsia 1992; 33 (S6):33-36. 29. Besag, F.M. Behavioural effect of the new anticonvulsants. Drug Saf. 2000; 24(7): 513-536. 30. Lynn Smith, W.; Phillipus, M.J.; Guard, H.L. Psychometric study of children with learning problems and 14-6 Hz positive spike EEG patterns treated with ethosuximide and placebo. Arch Dis Childh 1968; 43:616-619.

96

31. Twyman, R.E.; Rogers, C.J.; Macdonald, R.L. Differentail regulation of gammaaminobutyric acid receptor channels by diazepam and Phenobarbital. Ann Neurol 1989; 25:213-220. 32. Petroff, O.A.C.; Rothman, D.L.; Behar, K.L., et al. The effect of gabapentin on brain gamma-aminobutyric acid in patients with epilepsy. Ann Neurol 1996; 39:95-99. 33. Ingram, T.T.S. A characteristic form of overactive behaviour in brain damaged children. J. Ment Sci 1986; 102:550-558. 34. Smith, D.B.; Mattson, R.H.; Cramer, J.A., et al. Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efcacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone. Epilepsia, 1987; 28(S3): 50 58. 35. Vining, E.P.; Mellitis, E.D.; Dorsen, M.M.; Cataldo, M.F.; Quaskey, S.A.; Spielberg, S.P.; Freeman, J.M. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double blind comparison between phenobarbital and valproic acid. Pediatrics, 1987; 80(2): 165 74. 36. Cameld, C.S.; Chaplin, S.; Doyle, A.; Shapiro, S.H.; Cummings, C.; Cameld, P.R. Side effects of Phenobarbital in toddlers; behavioural and cognitive effects. The Journal of Pediatrics 1979; 95(3):361-365. 37. Wolf, S.M.; Forsythe, A. Behaviour disturbance, Phenobarbital and febrile seizures. Pediatrics 1978; 61:728. 38. Corbett, J.A.; Trimble, M.R.; Nichol, T.C. Behavioral and cognitive impairments in children with epilepsy: the long-term effect of anticonvulsant therapy. J Americ Acad Child Psychiat. 1985; 24(1):17-23. 39. Trimble, M.R.; Cull, C. Children of school age: the inuence of antiepileptic drugs on behavior and intellect. Epilepsia 1988; 29(S3):15-19. 40. Prevey, M.L.; Mattson, R.H.; Cramer, J.A. Improvement in cognitive function and mood state after conversion to valproate monotherapy. Neurology 1989; 39:1640-1641. 41. Boxer, C.M.; Herzberg, J.L.; Scott, D.F. Has sodium valproate hypnotic effects? Epilepsia 1976; 17:367-370. 42. Sommerbeck, K.W.; Theilgaard, A.; Rasmussen, K.E.; Lohren, V.; Gram, L.M; Wulff, K. Valproate sodium: evaluation of the so-called psychotropic effect. A controlled study. Epilepsia 1977;18:159-167. 43. Kastner, T.; Finesmith, R.; Walsh, K. Long-term administration of valproic acid in the treatment of affective symptoms in people with mental retardation. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(6):448-451. 44. Husain, S.B.; Wical, B.S. Adverse behavioral effects of valproate therapy in children with complex partial seizures. Epilepsia 1998; 39(S6);162. 45. Herranz, J.L.; Arteaga, R.; Armijo, J.A. Side-effects of sodium valproate in monotherapy, controlled by plasma levels: a study of 88 pediatric patients. Epilepsia 1982; 23:203-214. 46. Kondo, T.; Ishida, M.; Kaneko, S.; Hirano, T.; Otani, K.; Fukushima, Y.; Murananka, H.; Koide, N.; Yokoyama, M.; Nakata, S.; Kudo, H. Is 2-Propyl-4Pentenoic Acid, a hepatotoxic metabolite of Valproate responsible for Valproate-induce hyperammonia? Epilepsia 1992; 33(3):550-554.

97

47. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efcacy and tolerability Epilepsia 1997; 38:859-880. 48. Dimond, K.R.; Pande, A.C.; Lamoreus, L.; Pierce, M.W. Effect of gabapentin (Neurotin) on mood and well-being in patients with epilepsy. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20:407-417. 49. Harden, C.L.; Pick, L.H. Alterations in mood and anxiety in epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1996; 37(S5):137. 50. Mortimore, C.; Trimble, M.; Emmers, E. Effect of gabapentin on cognition and quality of live in patients with epilepsy. Seizure 1998; 7(5):359-364. 51. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Hayes, A.G.; Garofalo, E.A.; Greely, C.A.; Greine, M.J.; Pierce, M.W. Cognitive abilities and adjustment with gabapentin: results of a multisite study. Epilepsy Res 1999; 35:109-121. 52. Harden, C.L.; Lazar, L.M.; Pick, L.H.; Nikolov, B.; Goldstein, M.A.; Carson, I.; Radvin, L.D.; Kocsis, J.H.; Labar, D.R. A benecial effect on mood in partial epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1999; 40(8):1129-1134. 53. Frye, M.A.; Ketter, T.A.; Kimbrell, T.A.; Dunn, R.T.; Speer, A.M.; Osuch, E.A.; Luckenbaugh, D.A.; Cora-Ocatelli, G.; Leverih, G.S.; Post, R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J. Clin Psychopharmacol 2000; 20(6):607-614. 54. Leppik, I.E. Tiagabine: the safety landscape. Epilepsia 1995; 36(S6):10-13. 55. Pereira, J.; Marson, A.G.; Hutton, J.L. Tiagabine add-on for drug resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst. Rev 2002; 3:CD001908. 56. Sveinsbjornsdottir, S.; Sander, J.W.; Patsalos, P.N.; Upton, D.; Thomspon, P.J.; Duncan, J.S. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new antiepileptic drug. Seizure 1994; 3:29-35. 57. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Deaton, R.; Lenz, G.T.; Sommerville, K.W. Tiagabine versus phenytoin and carbamazepine as add-on therapies: effects on abilities, adjustment and mood. Epilepsy Res 2000; 43:123-132. 58. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Sommerville, K.W.; Shu, V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology 1997; 48:1025-1031. 59. Leach, M.J.; Lees, G.; Riddall, D.R. Lamotrigine: mechanisms of action. En: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (eds). Antiepileptic drugs, 4th edition. New York: Raven Press, 1995:861-869. 60. Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G.; Perrine, K.R.; Bazquez, B.R.; Kalbosa, T. Differential effects of carbamazepine and lamotrigine [Abstract]. Neurology 2000; 54(suppl 3):A84. 61. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Bootsma, H.P., et al. Randomized, double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002; 43:1926. 62. Banks, G.K.; Beran, R.G. Neuropsychological assessment in lamotrigine treated epileptic patients. Clin Exp Neurol 1991; 28:2307. 63. Smith, D.; Baker, G.; Davies, G.; Dewey, M.; Chadwick, D.W. Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia 1993; 34:312322.

98

64. Aldenkamp, A.P.; Mulder, O.G.; Overweg, J. Cognitive effects of lamotrigine as rst line add-on in patients with localized related (partial) epilepsy. J Epilepsia 1997; 10:117 121. 65. Ettinger, A.B.; Weisbrot, D.M.; Saracco, J.; Dhoon, A.; Kanner, A.; Devinsky, O. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998; 39:8747. 66. Calabrese, J.R.; Suppes, T.; Bowden, C.L.; Sachs, G.S.; Swann, A.C.; McElroy, S.L.; Kusumakar, V.; Ascher, J.A.; Earl, N.L.; Greene, P.L.; Monaghan, E.T. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry. 2000; 61(11): 841-50 67. Brodie, M.J.; Richens, A.; Yuen, A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherpay trial group. Lancet 1995; 345:476-479. 68. Schapel, G.; Chadwick, D. A survey comparing lamotrigine and vigabatrin in everyday clinical practice. Seizure 1996;5:267-270. 69. Edwards, K.R.; Sackellares, J.C.; Vuong, A.; Hammer, A.E.; Barrett, P.S. Lamotrigine monotherapy improves depressive symptoms in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav 2001; 2(1):28-36. 70. Calabrese, J.R.; Rapport, D.J.; Shelton, M.D.; Kujawa, M.; Kimmel, S.E. Clinical studies on the use of lamotrigine in bipolar disorder. Neuropsychogobiology 1998; 38(3):185-191. 71. White, H.S. Clinical signicance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38(suppl 1):S9S17. 72. Privitera, M.; Fincham, R.; Penry, J., et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996; 46:167883. 73. Faught, E.; Wilder, B.J.; Ramsay, R.E. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology 1996; 46:168490. 74. Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of topiramate, gabapentin and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 2000; 54:2702. 75. Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Mulder, O.G., et al. A multicentre randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia 2000; 41:116778. 76. Tatum, W.O.; French, J.A.; Faught, E., et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition. Epilepsia 2001; 42:113440. 77. Shorvon, S.D. Safety of topiramate: adverse events and relationship to dosing. Epilepsia 1996; 37(S2):18-22. 78. Glauser, T.A. Preliminary observations on topiramate in pediatric epilepsies. Epilepsia 1997; 38(S1):37-41. 79. Kahn, A.; Faught, E.; Kuzniecky, R.; Gilliam, F.; Laich, E. Acute psychotic symptoms induced by topiramate 1997; 38(S8):97. 80. Crawford, P. An audit of topiramate use in a general neurologic clinic. Seizure 1998; 7:207-211.

99

81. Berent, S.; Sackellares, J.C.; Giordani, B.; Wagner, J.G.; Donofrio, P.D.; Abou-Khalil, B. Zonisamide (CI-912) and cognition: results from preliminary study. Epilepsia 1987; 28(1):61-67. 82. Wilensky, A.J.; Friel, P.N.; Ojemann, L.M.; Dodrill, C.B.; McCormick, K.B.; Levy, R.H. Zonisamide in epilepsy: a pilot study. Epilepsia 1985; 26(3):212-220. 83. Post, R.M.; Ketter, T.A.; Denicoff, K.; Pazzaglia, P.J.; Leverich, G.S.; Marang, L.B.; Callahan, A.M.; Gearge, M.S.; Frye, M.A. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness. Psychopharmcology 1996; 128(2):115-129. 84. Guay, D.R. The emerging role of valproate in bipolar disease and other psychiatric disorders. Pharmacotherapy 1995; 15(5):631-647. Referencias bibliogrcas del apartado 6 1. Aldenkamp, A.P.; Dodson, W.E. (Eds). Epilepsy and Education; Cognitive factors in Learning Behavior. Epilepsia 1990; 31(S4), pp 50-53. Raven Press, New York. 2. Dodson, W.E.; Trimble, M.R. Epilepsy and Quality of Life in Epilepsy. Raven Press, New York, 1994. 3. Dodrill, C.B.; Wilensky, A.J. Neuropsychological abilities before and after 5 years of stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia 1992; 33(2):327-334. 4. Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O. Epilepsy in Children and Adolescents. New York, NY: CRC-Press Publishers; 1995. 5. Niemann, H.; Boenick, H.E.; Schmidt, R.C.; Ettlinger, G. Cognitive development in epilepsy; the relative inuence of epileptic activity and brain damage. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci., 1985; 234(6):399-403. 6. Ellenberg, J.H.; Hirtz, D.G.; Nelson, K.B. Do seizures in children cause intellectual deterioration? N Engl J Med 1989; 314:1085-1088. 7. Holmes, G.L. Do seizures cause brain damage? Epilepsia, 1991; 32(S5):14-18. 8. Mandelbaum, D.E.; Burack, G.D. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Dev Med Child Neurol 1997; 39:731-735. 9. Tromp, S.; Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Weber, J.W.; Linden vd, I.; Diepman, L. Relative inuence of epileptic seizures and of epilepsy syndrome on cognitive function. Journal of Child Neurology, 2003; 18(6):407-413. 10. Aldenkamp, A.P. Effect of seizures and epileptiform discharges on cognitive function. Epilepsia 1997; 38(S1): S52-5 11. Stores, G. Electroencephalographic parameters in assessing the cognitive function of children with epilepsy. Epilepsia, 1990, 31 (S4): 45-49. 12. Dodrill, C.B. Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsychological, emotional and social function in patients with epilepsy. Epilepsia 1986; 27:399-411. 13. Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(1): 44-50. 14. Rodin, E.A.; Schmaltz, S.; Twitty, G. Intellectual functions of patients with childhood-onset epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology 1986; 28:25-33. 15. Seidenberg, M.; O'Leary, D.S.; Giordani, B. Test-retest changes of epilepsy patients: assessing the inuence of practice effects. Journal of Clinical Neuropsychology 1981; 3:237-255.

100

16. Aldenkamp, A.P.; Overweg-Plandsoen, W.C.G.; Arends, J. An open nonrandomized clinical comparative study evaluating the effect of epilepsy on learning. Journal of Child Neurology, 1999; 14(12):795-801. 17. Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.;Beun, A.M.;Diepman, L.;Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG-discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica 1996; 93:253-259. 18. Binnie, C.D.; Seizures, E.E.G. discharges and cognition. En: Trimble MR & Reynolds EH, (eds.) Epilepsy, Behaviour and cognitive function, New York: John Wiley & Sons, 1987: 45-51. 19. Stores, G. Effects on learning of 'subclinical' seizure discharge. En: Aldenkamp AP et al., (eds.) Education and epilepsy, Lisse/Berwyn (USA): Swets & Zeitlinger, 1987: 14-21. Lisse/Berwyn (USA). 20. Besag, F.M. The therapeutic dilemma: treatment subtle seizures or indulging in electroencephalogram cosmetics? Semin Pediatr Neurol 1995; 2(4):261-268. 21. Gibbs, F.A.; Lennox, W.G.; Gibbs, E.L. The electroencephalogram in diagnosis and in localisation of epileptic seizures. Arch. Neurol. Psychiatr 1936; 36:1225-1235. 22. Schwab, R.S. A method of measuring consciousness in attacks of petit mall epilepsy. Arch Neurol Psychiatr. 1939; 41:215-217. 23. Mirsky, A.F.; Van Buren, J.M. On the nature of the absence in centrocephalic epilepsy: A study of some behavioral, electroencephalographic and autonomic factors. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 1965; 18:334-348. 24. Mirsky, A.F. Studies of paroxysmal EEG phenomena and background EEG in relation to impaired attention. En: Evans CR & Mulholland TB (eds). Attention in neurophysiology. London: Buttersworths, 1969: 310-322. 25. Prechtl, H.F.R.; Boeke, P.E.; Schut, T. The electroencephalogram and performance in epileptic patients. Neurology 1965; 11:296-302. 26. Scott, D.F.; Moffatt, A.; Matthews, A.; Ettlinger, G. The effect of epileptic discharges on learning and memory in patients. Epilepsia 1967; 8:188-194. 27. Hutt, S.J. Experimental analysis of brain activity and behaviour in children with minor seizures. Epilepsia 1972; 13:520-534. 28. Aarts, J.H.P.; Binnie, C.D.; Smit, A.M.; Wilkins, A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalised epileptiform EEG activity. Brain 1984; 107:293-308. 29. Aldenkamp, A.P.; Gutter, T.; Beun, A.M. The effect of seizure activity and paroxysmal electroencephalographic discharge on cognition. Acta Neurologica Scandinavica 1992; 86:111-122. 30. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Overweg-Plandsoen, T.C.; Van Bronswijk, K.C.; Schyns-Soeterboek, A.; Linden, I.; Diepman, L. Acute cognitive effects of nonconvulsive difcult-to-detect epileptic seizures and epileptiform electroencephalographic discharges. Journ. Child Neurol. 2001; 16(2):119-123. 31. Aldenkamp, A.P.; Arends, J. The relative inuence of epileptic EEG-discharges, short non-convulsive seizures and type of epilepsy on cognitive function. Presentado para publicacin en Epilepsia. 32. Brinciotti, M.; Matricardi, M.; Paolella, A.; Porro, G.; Benedetti, P. Neuropsychological correlates of subclinical paroxysmal EEG activity in children with

101

epilepsy: Qualitative features (generalized and focal abnormalities). Funct Neurol 1989, 4(3): 235-239. 33. Tuchman, R.F.; Rapin, I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997, 99(4):560-566. 34. Patry, G.; Lyagoubi, S.; Tassinari, C.A. Subclinical "electrical status epilepticus" induced by sleep in children. Arch Neurol 1971; 24:242-52. 35. Tassinari, C.A.; Bureau, M.; Dravet, C.; Dalla Bernardina, B.; Roger, J. Epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep. En: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE, Wolf P (eds): Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey; 1985, pp. 194-204. 36. Roulet, E.; Deonna, T.; Gaillard, F.; Peter-Favre, C.; Despland, P.A. Acquired aphasia, dementia and behavior disorder with epilepsy and continuous spikes and waves during sleep in a child. Epilepsia 1991; 32(4):495-503. 37. Deonna, T.W. Cognitive and behavioural manifestations of epilepsy in children. Seminars in Neurology, 1995; 2:254-260. 38. Holmes, H.; McKeever, M.; Saunders, Z. Epileptiform activity in aphasia of childhood: an epihenomenon? Epilepsia 1981; 22:631-639. 39. Tuchman, R.F. The epileptic aphasias. En: Nass R, Rapin I (eds). Seminars in Pediatric Neurology. 1997, pp 93-102. 40. Nass, R.; Gross, A.; Devinsky, O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Developmental Medicine & Child Neurology 1998; 40:452-458. 41. Kaplan, P.W. No, some types of nonconvulsive status epilepticus cause little permanent neurologic sequelae (or the cure may be worse than the disease). Neurophysiol Clin 2000; 30:377-382. 42. Scholtes, F.B.; Renier, W.O.; Meinardi, H. Nonconvulsive status epilepticus: causes, treatment and outcome in 65 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 61:93-95. 43. Treiman, D.M.; Delgado-Escueta, A.V.; Clark, M.A. Impairment of memory following prolonged complex partial status epilepticus. Neurology, 1981; 31:109. 44. Lothman, E.W.; Bertram, E.H.; Bekenstein, J.W.; Perlin, J.B. Self sustaining limbic status epilepticus induced by continuous hippocampal stimulation: electrographic and behavioral characteristics. Epilepsy Res 1989; 3:107-119. 45. Dodrill, C.B.; Wilenski, A.J. Intellectual impairment as an outcome of status epilepticus. Neurology 1990; 40:23-27. 46. Vuilleumier, P.; Assal, F.; Blanke, O.; Jallon, P. Distinct behavioral and EEG topographic correlates of loss of consciousness in absences. Epilepsia 2000; 41(6):687-693. 47. Inoue, Y.; Mihara, T. Awareness and responsiveness during partial seizures. Epilepsia 1998; 39(S5):7-10. 48. Arends, J.; Aldenkamp, A.P.; Weber, B. Hyperactive behaviour and attention decit in a 7-year-old boy with myoclonic jerks. En: D. Schmidt & S.C. Schachter: 110 Puzzling Cases of Epilepsy. Martin Dunitz, Hampshire, 2002, p. 81-86. 49. Dulac, O.; Kaminska, A. Intractable myoclonic absences. En: D. Schmidt & S.C. Schacter Epilepsy Problem Solving in Clinical Practice. Martin Dunitz, London, 2000. 50. Aldenkamp, A.P.; Beitler, J.; Arends, J.; Linden vd, I.; Diepman, L. Acute cognitive effects of subclinical epileptiform EEG-discharges with a duration of 3 seconds or longer. Presentado a Functional Neurology.

102

51. Provinciali, L.; Signorino, M.; Censori, B.; Cervolo, G.; Del Psce, M. Recognition impairment correlated with short bisynchronous epileptic discharges. Epilepsia 1991; 32(5):684-689. 52. Rugland, A.L. 'Subclinical' Epileptogenic Activity. En: Sillanp M et al. eds. Paediatric Epilepsy. Wrightson Biomedical Publishing Ltd: 1990: 217-224. 53. Kostopoulos, G.K. Involvement of the thalamocortical system in epileptic loss of consciosness. Epilepsia 2001; 42(S3):13-19. 54. Shewmon, D.A.; Erwin, R.J. The effect of focal interictal spikes on perception and reaction-time. I. General considerations. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 69:319-337. 55. Matricardi, M.; Brinciotti, M.; Paolella, A., et al. Neuropsychological correlates of subclinical paroxysmal EEG activity in children with epilepsy. 2. Quantitative aspects. Funct Neurol 1989; 4:241-246. 56. Moore, S.D.; Barr, S.D.; Wilson, W.A. Seizure-like activity disrupts LTP in vivro. Neurosci Lett. 1993; 163:117-119. 57. Hughes, J.R. The signicance of interictal spike discharge: a review. J. Clin Neurophysiol 1989; 6:207-226. 58. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Verspeek, S.; Berting, M. The cognitive impact of epileptiform EEG discharges; relationship with type of cognitive task. Child Neuropsychology. Aceptado para publicacin el 15 de agosto de 2003. 59. Drinkenburg, W.H.I.M. Information processing in an animal model of absence epilepsy: chracteristics of spike-wave discharges in WAG/Rij rats. Nijmegen, University Press, Tesis, 1995. 60. Hutt, S.J.; Gilbert, S. Effects of evoked spike-wave discharges upon short-term memory in patients with epilepsy. Cortex 1980; 16:445-457. 61. Siebelink, B.M.; Bakker, D.J.; Binnie, C.D. Psychological effects of sub-clinical EEG discharges in children: general intelligence tests. Epilepsy Research 1988; 2:117-121.

103

You might also like