Radicales Libres

. Los radicales libres (RL) son tomos o molculas con uno o ms electrones no pareados . Los RL de mayor importancia son los derivados de hidrgeno, carbono, oxgeno y los formados por metales de transicin (cobre, hierro) . El O2 es su estado basal es un birradical que tiene dos electrones no pareados en su orbital externo . La reduccin completa de O2 por la ruta univalente da lugar a la formacin de

 El oxgeno molecular en su estado basal es un birradical que posee 2 electrones no pareados con espin paralelo en su orbital externo. Al tener espin paralelo ambos electrones, se imposibilita la adicin directa de un par de electrones (los cuales deben tener un electrn con espin paralelo y otro con espin antiparalelo) necesitando la molcula la inversin del espin de un electrn antes de que se pueda formar un enlace. Por tanto, energticamente es ms probable la adicin univalente de electrones que invertir el espin de

 La reduccin completa del O2 por la ruta univalente da lugar a la formacin del radical ion superxido (O2), perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH) como intermediarios del compuesto completamente reducido, agua (H2O)

REACTIVAS DEL OXGENO ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------RADICAL VIDA MEDIA ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------HO 10 segundos 10 segundos segundos 10 segundos estable; reduccin enzimtica O2 dismutacin espontanea y enzimtica 10 das NO O2 segundos Q L H2O2 RO ROO 7

RADICALES LIBRES EN FISIOPATOLOGA (I) -----------------------------------------------------------------------------------------------------1. Inflamacin y padecimientos inmunitarios: glomerulonefritis (idioptica, membranosa); vasculitis (hepatitis B, drogas); enfermedades autoinmunitarias y artritis reumatoide 2. Estados de isquemia-reperfusin: embolia-infarto de miocardioarritmias; rechazo de trasplantes; inflamacin de las articulaciones; dao por congelacin; contractura de Dupoytren y osteoartritis disbrica 3. Reacciones inducidas por frmacos y toxinas: sobrecarga de hierro (hemocromatosis idioptica, sobrecarga diettica de hierro [bantu], talasemia y otras anemias crnicas, deficiencias nutricias [Kwashiorkor]), y alcoholismo (sobrecarga de hierro inducida por alcohol, miopatia alcohlica) 4. Dao por radiacin: exposicin nuclear y accidental; radiopatia y sensibilizacin celular a la hipoxia 5. Envejecimiento: trastornos propios del envejecimiento prematuro

RADICALES LIBRES EN FISIOPATOLOGA (II) -----------------------------------------------------------------------------------------------------6. Cambios vinculados con eritrocitos: intoxicacin con plomo; fotooxidacin protoporfirina; paludismo; hemlisis de cualquier origen: anemia de clulas falsiformes; anemia de Fanconi; anemia hemoltica del prematuro; metabolismo de la fenilhidracina y metabolismo de la primaquina y compuestos vinculados 7. Trastornos neurolgicos: efectos del humo del cigarrillo; enfisema pulmonar; displasia broncopulmonar; oxidaciones derivadas de la contaminacin (O3, NO2); algunas variedades del sndrome respiratorio progresiva tipo adulto (SIRPA); neumoconiasis por polvos minerales; carcinogenicidad del asbesto, toxicidad de la bleomicina y otros frmacos; toxicidad del SO2 y toxicidad por paraquat 8. Anomalas del sistema vascular y corazn: cardiomiopata alcohlica; enfermedad de Keshan (deficiencia de selenio); ateroesclerosis, cardiotoxicidad por adriamisina 9. Trastornos nefrolgicos: sndrome nefrtico autoinmunitario; nefrotoxicidad de los aminoglucsidos y nefrotoxicidad de los metales pesados (Pb, Cd, Hg)

RADICALES LIBRES EN FISIOPATOLOGA (III) -----------------------------------------------------------------------------------------------------10. Alteraciones de las vas gastrointestinales: lesin endotxica del hgado; lesin heptica por hidrocarburos halogenados (p. ej., bromobenceno, tetracloruro de carbono, halotano); accin diabetgena de la alloxana; pancreatitis; lesiones gastrointestinales inducidas por antiinflamatorios no esteroideos e intoxicacin por hierro 11. Trastornos cerebrales, del sistema nervioso y neuromuscular: oxgeno hiperbrico; deficiencia de vitamina E; neurotoxinas, incluyendo plomo; enfermedad de Parkinsos; lesin cerebrovascular hipertensiva; lipofuscinosis neuronal coroide; encefalomielitis alrgica; y otras enfermedades desmielinizantes; sobrecarga de aluminio (enfermedad de Alzheimer?); potenciacin del dao traumtico; distrofia muscular y esclerosis mltiple 12. Padecimientos oftalmolgicos: cataratas; hemorragia ocular; dao degenerativo de la retina; fibroplasia retrolental (retinopata del prematuro) retinopata ftica 13. Trastornos tegumentarios: lesiones por radiacin solar; lesiones por calor; porfiria; fotosensibilizacin y dermatitis por contacto

Etapas de un electrn en la reduccin del oxgeno que conducen a la formacin de especies oxigenadas reactivas superxido, perxido de hidrgeno y radical hidroxilo

Radicales Libres
Estado molecular Radical anin superxido

O2 O-O e- Primera reduccin O2 O-Oe- Segunda reduccin O2 O-O+ 2H+ H2O2 Peroxido de e- Tercera reduccin O1 O OH Radical + 2H+ O + 4H+ 2O OH2O O,O 2H2O

Perxido hidrgeno

1 radical oxgeno
hidroxilo

2 oxgeno estable

Electrn no pareado

Reduccin univalente del

ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------RADICALES NO RADICALES ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ERO ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------SUPERXIDO O2 PERXIDO DE HIDRGENO H2O2 HIDROXILO CIDOHOPOCLOROSO PEROXILO ALCOXILO SINGULETE DE OXGENO HIDROPERXIDO HO HOCI RO2 O3 RO O2 HO2 OZONO

--------------------------------------RADICALES NO RADICALES ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ERN ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------XIDO NITROSO NITROSO HNO2 DIXIDO DE NITRGENO TETRXIDO DINITRGENO TRIXIDO DINITRGENO PEROXINITRITO PEROXINITRITO CATION NITRONIO ONOOH NO2 ONOO CIDO N2O3 N2O2 NO NO2 CIDO

Orbitales moleculares del oxgeno

*2p *2p 2p 2p * 2p 2p * 1S 1S

H2O2 es escindido homolticamente en un anin hidroxilo (OH)

y un radical hidroxilo (OH ) por medio de un metal de transicin, como el hierro (reaccin de Fenton) Haber-Weiss para la formacin del radical txico hidroxilo.

Los enzimas superxido dismutasa y catalasa protegen las clulas al eliminar el superxido y el perxido de hidrgeno

La glutatin peroxidasa elimina al perxido de hidrgeno as como los perxidos de lpidos. Se transfieren electrones al perxido de hidrgeno desde los grupos sulfidrilo del glutatin reducido (GSH) con formacin de glutatin oxidado (GSSG). A continuacin la glutatin reductasa reduce al GSSG a GSH utilizando NADPH como agente reductor

ALGUNOS FACTORES QUE PREDISPONEN LA FORMACIN DE RADICALES LIBRES ___________________________________________________________________

Radiacin ionizante (ultravioleta, visible, trmica) Excesiva disponibilidad de metales de transicin Efectos adversos de frmacos y compuestos qumicos txicos Exceso de oxgeno o aumento de su concentracin: (isquemia reperfucin) Estrs oxidativo (causado por diversos estados patolgicos o deficiente concentracin de antioxidantes Excesiva leucocitosis o incremento de la fagocitosis en el sitio del dao Interrupcin de la cadena mitocondrial del transporte de electrones o inhibicin de la misma Activacin del metabolismo de cido araquidnico Rotura o liberacin del grupo hem (eritrocitos), con liberacin de hierro (hemlisis) Disminucin de la capacidad antioxidante enzimtica (desnutricin)

 En mitocondrias hay transferencia de cuatro electrones mediada por el citocromo c. Se considera que de 4-5% del O2 consumido puede formar el radical superxido, debido al escape de ubiquinona. El superoxido dismutasa a perxido de hidrgeno por actividad de superxido dismutasa (SOD) o espontneamente Perxido de hidrgeno es sustrato de al menos dos enzimas: catalasas y glutatin peroxidasas cuya actividad genera H2O y O2 Se considera a la glutatin peroxidasa como el sistema ms eficiente para remover perxido de hidrgeno

Generacin de aniones superxido por la cadena de transferencia de electrones mitocondrial. La semiquinona estable formada durante la reduccin mediante dos electrones de la ubiquinona por los centros hierro-azufre de los dos complejos, I y II, puede transferir un electrn al oxgeno para formas anin superxido. Por el contrrio, el centro binuclear de la citocromo c oxidasa impide la liberacin de intermediarios en la reduccin del oxgeno

Estrs Oxidativo Al dao celular inducido por reacciones radicales se le denomina Estrs oxidativo, y es debido a desequilbrio entre prooxidantes-antioxidantes a favor de los primeros Principales blancos biolgicos: cidos nucleicos, aminocidos libres, protenas, lpidos, lipoprotenas, hidratos de carbono, macromolculas de tejido conectivo

Acidos nucleicos Mutaciones de pares de bases Supresiones Inserciones Rearreglos Amplificacin de secuencias

Efectos: Pueden afectar el crecimiento Diferenciacin (cncer) Muerte celular

Aminocidos y protenas
Aminocidos: Tirosina Triptofano Metionina Histamina Cistina Cisteina Protenas: Se producen protenas anormales que pueden afectar sus propiedades y dar lugar a protelisis aumentada

Lpidos

Lpidos: Peroxidacin lipdica, con el consecuente dao de membranas celulares

Fuentes de radicales libres I Endgenas

Cadena respiratoria mitocondrial Cadena de electrones microsomal Enzimas oxidantes: - xantina oxidasa - indolamina dioxigenasa - triptofano dioxigenasa - galactosa oxidasa - lipooxigenasa - ciclooxidasa - monoamino oxidasa

Fuentes de radicales libres II

Endgenas (II) Clulas fagocticas - Neutrfilos - monocitos y macrfagos - eosinfilos - clulas endoteliales Reacciones de autooxidacin Epinefrina Fe 2+

. . .

Explosin respiratoria en los fagocitos. Una cadena de transferencia electrnica en la que solo interviene un citocromo b transferido desde el NADPH al oxgeno con formacin de anin superxido. El superxido se convierte en radical hoxidrilo que mata las bacterias que posteriormente, son tragadas por los fagocitos

Exgenas Sustancias de ciclo-redox Paraquat Diquat Alloxan Doxorrubicina Oxidacin de frmacos Paracetamol Tetracloruro de carbono Humo de cigarro Radiacin ionizante Luz solar Choque de calor Oxidacin de glutatin

Fuentes de radicales libres III

Antioxidantes preventivos

Superxido dismutasa Carotenoides Alfa tocoferol Glutatin peroxidasa Glutatin hidroperxido fosfolpido peroxidasa Peroxidasas Catalasa Glutatin-S-Tranferasa Secuestro de metales por quelacin: - transferrina - lactoferrina - hemopexina - ceruloplasmina - albmina

 Hidroflicos - cido ascrbico - cido rico - Bilirrubina - Albmina - Glucosa Lipoflicos - Alfa-tocoferol - Ubiquinona - Carotenoides - Flavonoides

Antioxidantes atrapadores de radicales libres

ALGUNOS FACTORES QUE PREDISPONEN LA FORMACIN DE RADICALES LIBRES ___________________________________________________________________

Radiacin ionizante (ultravioleta, visible, trmica) Excesiva disponibilidad de metales de transicin Efectos adversos de frmacos y compuestos qumicos txicos Exceso de oxgeno o aumento de su concentracin: (isquemia reperfucin) Estrs oxidativo (causado por diversos estados patolgicos o deficiente concentracin de antioxidantes Excesiva leucocitosis o incremento de la fagocitosis en el sitio del dao Interrupcin de la cadena mitocondrial del transporte de electrones o inhibicin de la misma Activacin del metabolismo de cido araquidnico Rotura o liberacin del grupo hem (eritrocitos), con liberacin de hierro (hemlisis) Disminucin de la capacidad antioxidante enzimtica (desnutricin)