A.

JUDUL Optimasi Formula Sediaan Tablet Lepas Lambat Teofilin dengan Parameter Bahan Matriks Montmorillonit dan HPMC B. LATAR BELAKANG MASALAH Banyak obat asma yang diformulasikan dalam bentuk sediaan padat(tablet), cair(injeksi) dan aerosol. Akan tetapi sediaan tersebut yang merupakan sediaan konvensional yaitu dosis pemakaian berkali-kali sehari, kurang cocok digunakan untuk mencegah dan untuk terapi serangan asma jika dibandingkan dengan sediaan lepas lambat (sustained release) atau pelepasan terkendali (controlled release) (Ansel,1989). Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam darah pada waktu yang lama. Berbagai keuntungan sediaan lepas lambat diantaranya adalah mengurangi frekuensi pemberian obat, efek obat yang lebih seragam, mengurangi fluktulasi kadar obat dalam darah, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping obat, pasien lebih nyaman sehingga meningkatkan efektifitas terapi (Ansel et al., 1999). Teofilin mempunyai waktu paro eliminasi yang relatif pendek (8,1 jam) dan indeks terapetik yang sempit yaitu 10-20 g/ml. Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001). Formulasi sediaan lepas lambat dibuat dengan cara tertentu sehingga pelepasan zat aktifnya lambat, namun tetap mencapai efek terapetik. Pembuatan suatu matriks dengan obat berada didalamnya atau tercampur homogen dengan bahan matriks merupakan salah satu cara yang digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat. Matriks hidroksipropil metilselulsa (HPMC) dapat membentuk lapisan
1

hidrogel yang berviskositas tinggi bila kontak dengan cairan pelarut. Gel ini merupakan penghalang fisik lepasnya obat dari matriks secara cepat (Suwaldi, 1995). Montmorillonit merupakan salah satu jenis lempung yang berada dialam. Montmorillonit terdiri dari lapisan berukuran besar yang tidak larut dan kation-kation yang terikat lemah pada ruang antar lapisnya(Augustine dan Robert, 1996). Menurut penelitian yang telah dilaporkan oleh Cristina(2010) bahwa montmorillonit alam yang digunakan sebagai matriks tablet lepas lambat teofilin mampu mengendalikan pelepasan obat teofilin sebagai sediaan lepas lambat dan mempengaruhi sifat fisis tablet serta dapat melepaskan teofilin sebagai sediaan lepas lambat. Berdasarkan uraian tersebut, maka dilakukan penelitian tentang optimasi formulasi montmorillonit sebagai bahan pembawa obat (matriks) yang

dikombinasikan dengan HPMC untuk meningkatkan sifat fisis tablet serta profil disolusi dari tablet lepas lambat teofilin yang berguna bagi perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi.

C. PERUMUSAN MASALAH Berdasarkan latar belakang diatas, dapat dirumuskan suatu permasalahan yaitu: 1. Bagaimana pengaruh kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai matriks sediaan lepas lambat terhadap sifat fisik tablet teofilin? 2. Bagaimana pengaruh kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai matriks sediaan lepas lambat tablet teofolin terhadap profil disolusi teofilin? D. TUJUAN PENELITIAN Tujuan dari penelitian ini antara lain: 1. Mengetahui pengaruh kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai material pembawa(matriks) sediaan teofilin lepas lambat terhadap sifat fisis tablet teofilin. 2. Mengetahui pengaruh kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai material pembawa(matriks) sediaan teofilin lepas lambat terhadap profil disolusi tablet

teofilin sehingga diperoleh sediaan tablet teofilin lepas lambat yang memenuhi persyaratan sifat fisis tablet dan mampu mempertahankan pelepasan obat yang seragam selama waktu tertentu. E. MANFAAT PENELITIAN Manfaat dari penelitian ini antara lain : 1. Diperoleh obat asma dengan sediaan tablet lepas lambat dengan matriks kombinasi montmorillonit dan HPMC. 2. Diperoleh informasi tentang proses disolusi teofilin dari matriks kombinasi montmorillonit dan HPMC 3. Dapat membantu penderita asma yang mayoritas mempunyai kesulitan dalam mengkonsumsi obat, sehingga dengan sediaan lepas lambat tersebut penderita asma dapat mengurangi intensitas mengkonsumsi obat. 4. Menambah prespektif peneliti khususnya yang berkaitan dengan ilmu pengetahuan dan teknologi pemanfaatan montmorillonit sebagai material pembawa obat. 5. Meningkatkan daya guna lempung jenis montmorillonit sebagai pembawa obat dalam sediaan lepas lambat sehingga meningkatkan nilai ekonominya. F. TINJAUAN PUSTAKA 1. Tablet Tablet adalah sediaan obat padat takaran tunggal. Sediaan ini dicetak dari serbuk kering, kristal atau granulat. Umumnya dengan penambahan bahan pembantu, pada mesin yang sesuai, dengan menggunakan tekanan tinggi (Voigt, 1994). Tablet dapat berbeda-beda dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, daya hancurnya dan dalam aspek lainnya tergantung cara pemakaian tablet dan metode pembuatannya (Ansel, 1989). Pada dasarnya bahan pembantu tablet harus bersifat netral, tidak berbau, tidak berasa dan sedapat mungkin tidak berwarna (Voigt, 1994).

Bahan tambahan dalam pembuatan tablet antara lain: a. Bahan Pengisi (dilluent/filler) Bahan pengisi adalah zat inert yang ditambahkan pada zat aktif dalam jumlah yang cukup agar diperoleh bobot tablet yang rasional saat dicetak. Bahan pengisi yang biasa digunakan antara lain: sukrosa, laktosa, amilum, kaolin kalsium karbonat, dekstrosa, manitol, selulosa, sorbitol dan bahan lain yang cocok (Banker and Anderson, 1986). b. Bahan Pelicin (lubricant) Bahan pelicin memudahkan pengeluaran tablet keluar ruang cetak melalui pengurangan gesekan antara dinding dalam lubang ruang cetak dengan permukaan sisi tablet. Bahan pelicin juga ditujukan untuk memacu aliran serbuk atau granul dengan jalan mengurangi gesekan di antara partikel-partikel (Voigt, 1994). Bahan pelicin yang biasa digunakan adalah talk, mg stearat, asam stearat, kalsium stearat, natrium stearat, licopodium, lemak paraffin cair (Banker and Anderson, 1986). c. Bahan Pengikat (binder) Bahan pengikat dimaksudkan untuk memberikan kekompakkan dan daya tahan tablet. Oleh karena itu, bahan pengikat menjamin penyatuan beberapa partikel serbuk dalam serimpang butir granulat. Sebagai bahan pengikat yang khas antara lain gula dan jenis pati, gelatin, turunan selulosa, gom arab, tragakan (Voigt, 1984). d. Bahan Penghancur(disintegrant)

Bahan penghancur dimasukkan untuk menarik air masuk dalam tablet sehingga memudahkan hancurnya tablet dalam medium cair sehingga dapat pecah menjadi granul atau partikel penyusunnya (Banker dan Anderson, 1986). Kerja bahan penghancur adalah melawan kerja bahan pengikat dan kekuatan fisik tablet sebagai akibat tekanan mekanik pada proses pengempaan. Makin kuat kerja bahan pengikat maka diperlukan bajan penghancur yang lebih efektif. Bahan

penghancurnya yang umum digunakan adalah amilum, alginat dan selulosa (Voigt, 1984). 4. Metode Pembuatan Tablet Pembuatan tablet terdapat 3 macam metode, yaitu metode granulasi basah, metode granulasi kering dan cetak langsung (Ansel, 1989). a. Metode Granulasi Basah Granul dibentuk dengan jalan mengikat serbuk dengan suatu perekat sebagai pengganti pengompakan. Tehnik ini membutuhkan larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat yang biasanya ditambahkan pada

campuran serbuk, namun demikian, bahan pengikat itu dapat dimasukkan kering ke dalam campuran serbuk dan cairan dapat dimasukkan sendiri (Banker and Anderson, 1986). Menurut Sheth et al. (1980), keuntungan granulasi basah antara lain: 1). Zat aktif yang larut air dalam dosis kecil, maka distribusi dan keseragaman zat aktif akan lebih baik kalau dicampurkan dengan larutan bahan pengikat. 2). Zat aktif yang kompaktibilitasnya rendah dalam dosis yang tinggi harus dibuat dengan metode granulasi basah, karena jika digunakan metode cetak langsung memerlukan banyak eksipien sehingga berat tablet terlalu besar. 3). Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk. 4). Zat-zat yang bersifat hidrofob, sistem granulasi basah dapat memperbaiki kecepatan pelarutan zat aktif dengan perantara cairan pelarut yang cocok pada bahan pengikat. 5). Sistem granulasi basah dapat mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran. b. Metode Granulasi Kering Proses granulasi kering sesuai untuk bahan obat yang tidak tahan

pemanasan dan kelembaban (Anonim, 1995). Pada metode granulasi kering,

5

granul dibentuk oleh kelembaban atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlahnya besar dari campuran serbuk dan setelah itu memecahkannya dan menjadikan pecahan-pecahan kedalam granul yang lebih kecil. Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk mengeringkannya diperlukan temperatur yang dinaikkan (Ansel, 1989). c. Metode Cetak Langsung Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalir sebagaimana sifat-sifat kohesinya yang memungkinkan untuk langsung

dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering (Sheth et al., 1980). Keuntungan yang utama dari tabletisasi langsung adalah bahan obat yang peka lembab dan panas, yang stabilitasnya terganggu akibat operasi granulasi, dapat dibuat menjadi tablet (Voigt, 1994). 5. Sediaan Lepas Lambat Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya kedalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasan lebih lama dan memperpanjang aksi obat(Ansel, 1989). Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan barier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matriks lemak atau plastik,

mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya adalah sebagai berikut(Ansel et al., 1999): a) Mengurangi fluktulasi kadar obat dalam darah b) Mengurangi frekuensi pemberian obat
6

c) Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien d) Mengurangi efek samping yang merugikan e) Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah : 1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional 2. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas secara cepat 3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis 4. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional. 5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar(500 mg) 6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar & Saleh, 2010)

Gambar 1. Profil Kadar Obat vs Waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sediaan sustained release

Ada beberapa teknologi dalam sediaan lepas lambat, salah satunya dengan matriks. Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang didalamnya obat tersuspensi(tercampur) secara merata. Matriks

digolongkan menjadi 3 karakter(Lachman dkk., 1994) yaitu :

a. Matriks tidak larut, inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida, dan kopolimer akrilat, etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak becah dalam saluran cerna. b. Matriks tidak larut, terkikis Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba dan polietilen glikol. c. Matriks Hidrofilik Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metil selulosa, natrium metilkarboksimetil selulosa, natrium alginat, xanthan gum dan carbopol. Bila bahan-bahan tersebut kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matrik terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut. Keuntungan matriks hidrofilik adalah sederhana, relatif murah dan aman, mampu memuat dosis dalam jumlah yang besar, dan mudah produksi. 6. Pemeriksaan Kualitas Granul a. Waktu Alir Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel, ukuran partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran ini dapat diperbaiki melalui bahan pelicin yang menurunkan gesekan antar partikel. Uji dilakukan dengan menimbang 100 g granul, dimasukkan kedalam alat penguji waktu alir yang berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya. Penutup dibuka kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai semua serbuk atau granul keluar dari corong. Begitu semua granul keluar stopwatch dimatikan. Waktu yang
8

diperlukan untuk keluarnya serbuk atau granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya sebagai banyaknya serbuk yang mengalir tiap satuan waktu (Banker dan Anderson, 1986). Kecepatan alir granul yang baik adalah tidak kurang dari 10 gram perdetik untuk 100 gram granul (Parrot, 1971). b. Sudut Diam Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih kecil atau sama dengan 30 biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40 biasanya daya mengalirnya kurang baik (Banker and Anderson,1986).

c. Uji Pengetapan Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan terhadap sejumlah granul sehingga diperoleh volume yang konstan. Pada saat bolume konstan partikel serbuk berada pada kondiso paling mampat. Sifat fisik massa granul yang baik memiliki harga pengetapan lebih kecil dari 20% (Lachman dkk, 1994). 7. Pemeriksaan Kualitas Tablet a. Keseragaman Ukuran Diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet (Anonim, 1979). b. Keseragaman Bobot Keseragaman bobot ditetapkan sebagai berikut: ditimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan dalam kolom A dan tidak boleh satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga kolom B. Jika perlu

dapat digunakan 10 tablet dan tidak satu tablet yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B (Anonim, 1979). Seperti yang terlihat pada Tabel 1.
Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet Penyimpangan Bobot Rata-rata dalam % Bobot Rata-rata A B 25 mg atau kurang 15% 30% 26 mg - 150 mg 10% 20% 151 mg - 300 mg 7,5% 15% Lebih dari 300 mg 5% 10%

(Anonim, 1979) c. Kekerasan Kekerasan adalah batasan yang dipakai untuk manggambarkan ketahanan tablet melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, dan

pendistribusiannya kepada konsumen. Kekerasan tablet yang baik adalah 4-8 kg (Parrott, 1970). d. Kerapuhan atau friabilitas Kerapuhan dinyatakan sebagai massa seluruh partikel yang dilepaskan dari tablet akibat adanya beban penguji mekanik (Voigt, 1994). Sifat tablet yang berhubungan dengan kerapuhan diukur dengan menggunakan friability tester. Nilai kerapuhan >1% dianggap kurang baik (Banker and Anderson, 1986). e. Uji Disolusi Disolusi adalah proses suatu zat solid memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Disolusi secara singkat didefinisikan sebagai proses suatu solid melarut. Bentuk sediaan farmasetik solid dan bentuk sediaan sistem terdispersi solid dalam cairan setelah dikonsumsi kepada seseorang akan terlepas dari sediaannya dan mengalami disolusi dalam media biologis, diikuti dengan absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik dan akhirnya menunjukkan respon klinis (Siregar dan Wikarsa, 2010).

10

Uji disolusi digunakan untuk mengetahui profil obat secara in-vitro, dimana tablet dimasukkan dalam alat dissolution tester berisi medium yang mirip dengan cairan lambung. Melalui percobaan ini dapat diketahui profil farmakokinetik obat dalam tubuh. Alat yang digunakan dalam uji ini adalah USP yang mencakup monografi volume yang dipakai, kecepatan (rpm) dan batas waktu (Lachman, 1994). 8. Tinjauan Bahan a. Teofilin Teofilin mengandung satu molekul air hidra atau anhidrat. Mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C7H8N4O2 dihitung terhadap zat yang dikeringkan. Berupa serbuk hablur, putih; tidak berbau, rasa pahit; stabil di udara. Sukar larut dalam air, tetapi lebiih mudah larut dalam air panas; mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium hidroksida; agak sukar larut dalam etanol, dalamkloroform dan dalam eter (Anonim, 1995). Bentuk sediaan lepas lambat (modified-release) teofilin dapat memberikan konsentrasi plasma yang cukup ketika diberikan selama 12 jam. Struktur teofilin dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Struktur Molekul Teofilin (Anonim, 1995)

b. Montmorillonit Lempung alam mengandung mineral dengan komposisi silika-alumina yang tinggi. Montmorillonit merupakan salah satu lempung yang terdapat dialam dengan rumus :

11

Mx[Si3,93Al0,07][Al1,42Fe0,15Mg0,43]O10(OH)2.......................................(1) M = Na+,K+, Ca2+ dan Mg2+ Montmorillonit terdiri dari lapisan berukuran besar yang tak larut dan kation-kation yang terikat lemah pada ruang antar lapis. Lapis-lapis pada lempung terdiri dari satu lapis oktahedral diantara dua lapis tetrahedral, atau sering disebut dengan komposisi lapisan 2:1. Lapisan oktahedral merupakan lapisan alumunium oksida dan lapisan tetrahedral merupakan lapisan silika oksida, dimana kedua lapisan ini terikat bersama-sama dengan atom oksigen, seperti ilustrasi pada gambar 3.

Gambar 3. Struktur tiga dimensi montmorillonite

Silisium pada lapisan tetrahedral dapat tersubtitusi isomorfis oleh logam bervalensi lebih rendah seperti Al3+. Subtitusi isomorfis juga dapat terjadi pada Al3+ di lapisan oktahedral oleh logam bervalensi lebih rendah seperti Mg2+, Li+, dan Fe2+. Akibat dari subtitusi isomorfis menyebabkan muatan lokal lapisan menjadi negatif. Muatan negatif ini kemudian diimbangi

12

dengan adanya kation-kation seperti Na+, Ca2+, dan Mg2+ terhidrat yang menempati ruang antar lapis. Lempung montmorillonit berstruktur seperti sandwich dan muatan negatif lapisan alumina-silikanya dipisahkan oleh muatan positif kation seperti Ca2+,Na+, dan K+. Dalam lapisan silikat, atom silika berkoordinasi dengan empat atom oksigen. Atom oksigen terletak pada empat sudut dari struktur tetrahedral dengan atom silika sebagai pusatnya seperti ditunjukkan dalam Gambar 4. Dalam lembaran tetrahedral, tiga dari empat atom oksigen dari tiap tetrahedral berbagi dengan tiga tetrahedral tetangga. Atom oksigen ke empat daritiap tetrahedral mengarah kebawah ke arah yang sama berbagi dengan oktahedral tetangga (Augustine dan Robert, 1996). c. Laktosa Laktosa adalah bentuk disakarida dari karbohidrat yang dapat dipecah menjadi bentuk yang lebih sederhana yaitu galaktosa dan glukosa. Pemerian serbuk hablur; putih; tidak berbau; rasa agak manis. Kelarutan larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar larut dalam etanol(95%)P, praktis tidak larut dalam kloroform P dan dalam eter P. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979). d. Amprotab (Amylum pro tablet) Amprotab adalah nama dagang dari amylum manihot yaitu pati yang diperoleh dari umbi akar Manihot uttilisima Pohl(Famili Euphorbiaceae). Amprotab adalah namilum protablet yaitu amilum yang dikhususkan untuk bahan tambahan dalam pembuatan tablet. Amprotab sebagai bahan penghancur yang mampu meningkatkan kapilaritas, mengarbsorbsi

kelembapan, mengembang dan meninggikan daya pembasahan tablet atau bersifat hidrofilisasi. Pemerian serbuk halus, kadang-kadang berupa gumpalan kecil, putih, tidadk berbau, tidak berasa. Kelarutan praktis tidak larut dalam

13

air dingin dan dalam etanol (95%)P. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).

e. HPMC(Hydroksipropil methylcellulosum) HPMC adalam merupakan bahan matriks hidrofil yang dapat mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya kedalammedium pelarut. HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental (vikosistas tinggi) pada sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang fisis lepasnya obat dari matriks secara cepat(Suwaldi, 1995). HPMC dalam sediaan lepas lambat dapat digunakan sebagai bahan penyalut tablet, granul sebagai matriks, atau kombinasi metodemetode tersebut. f. Mg Stearat Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO, dihitung tergadao zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus, putih, licin, dan mudah melekat pada kulit, bau lemah khas. Kelarutan praktis tidak larut dalam air, dalam etanol(95%)P dan dalam eter P. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979). g. Talk (Talcum) Merupakan magnesium silikat hidrat alam, kadang-kadang

mengandung sedikit aluminium silikat. Pemeria serbuk hablur, sangat halus, licin, mudah melekat pada kulit, bebas butiran, warna putih atau putih kelabu. Kelarutan tidak larut dalam hampir semua pelarut. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979)

G. KERANGKA PEMIKIRAN Asma merupakan penyakit yang banyak dijumpai di masyarakat baik dalam tingkat ringan ataupun tingkat kronis(menahun). Obat dalam bentuk sediaan lepas lambat dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan
14

sejumlah obat segera setelah pemakaiaannya, secara tepat menghasilkan efek terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8-12 jam. Serta bertujuan meminimalkan penggunaan sediaan dalam bentuk konvensional yaitu dosis pemakaian berkali-kali dalam sehari yang kurang sesui digunakan untuk mencegah dan terapi serangan asma. Teofilin digunakan sebagai bronkodilator dalam pengobatan obstruksi saluran napas yang reversibel seperti asma. Teofilin memiliki waktu paruh yang pendek sekitar 6-12 jam dan indeks terapinya yang sempit yaitu 10-20 g/ml. Formulasi teofiin dalam sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan kosentrasi teofilin dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif. Montmorillonit mempunyai pori-pori atau basal spasing yang mampu memasukkan teofilin kedalamnnya sehingga montmorillonit dapat melepaskan teofilin secara lepas lambat. Berdasarkan pelenilitan yang telah dilakukan oleh Cristina(2010) bahwa montmorillonit dapat melepaskan teofilin secara lepas lambat dengan melepaskan dosis secara cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dari dosis berikutnya. Namun perlu dilakukan pengenbangan untuk meningkatkan kemampuan montmorillonit dalam membawa teofilin dan melepaskan obat secara lepas lambat maka dilakukan dengan menggunakan kombinasi matriks HPMC. Tahap penelitian dilakukan dimulai dengan pembuatan granul dengan metode granulasi basah dengan bahan pengikat muscilago amyli 10%. Granulasi basah digunakan karena matriks dan bahan tambahan yang digunakan dapat kontak dengan cairan pengikat sehingga massa granul mudah terbentuk. Granul kemudian dicetak menjadi tablet dengan pengendalian kekerasan, yaitu antara 10-12 kg. Tablet kemudian dilakukan pengujian sifat fisis tablet untuk mengetahui kelayakan tablet sebelum dilakukan uji disolusi. Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui kadar pelepaan teofilin dalam kurun waktu tertentu dianalisis dalam bentuk grafik.

15

H. HIPOTESIS 1. Penggunaan kombinasi matriks montmorillonit dan HPMC diduga

berpengaruh terhadap sifat fisik dan profil pelepasan teofilin pada tablet lepas lambat teofilin. 2. Penggunaan kombinasi matriks montmorillonit dan HPMC diduga

berpengaruh terhadap peningkatan kemampuan bahan pembawa(matriks) dalam melepaskan teofilin.

I.

METODE PENELITIAN 1) Kategori penelitian dan rancangan penelitian Kategori penelitian dan rancangan percobaan yang digunakan adalah katagori

penelitian eksperimental laboratorium, dalam penelitian ini digunakan 3 macam variabel yaitu : a) Variable bebas : perbandingan antara matriks Montmorillonit,

matriks montmorillonit 50% dan HPMC 50%, dan dengan matriks HPMC b) Variable tergantung : waktu alir, sudut diam, pengetapan granul,

keseragaman bobot tablet, kerapuhan tablet, waktu hancur tablet, dan profil disolusi tablet. c) Variable terkendali : konsentrasi mustilago amyli, waktu dan suhu

pengeringan, kekerasan tablet, kecepatan putaran dayung pada alat disolusi(rpm) dan suhu disolusi. 2) Metode penelitian Metode penelitian yang dilakukan adalah eksperimental laboratorium untuk memperoleh data hasil. Dilakukan dalam 3 tahap yaitu tahap pertama pembuatan tablet teofilin dengan matriks montmorillonit, tahap kedua adalah pembuatan tablet teofilin dengan matriks kombinasi HPMC 50% dan montmorillonit 50%, dan tahap ketiga pembuatan tablet teofilin dengan matriks HPMC. Perbedaan antara ketiga tahap dimana pada formulanya pada masing-masing tablet adalah mengenai matriksnya(bahan pembawa obat).
16

Adapun formula I matriksnya adalah montmorillonit, sedangkan untuk formula II matriksnya kombinasi montmorillonit 50% dan HPMC 50% dan formula III matriksnya adalah HPMC. Selanjutnya dilakukan penelitian melakukan beberapa uji sifat fisis granul, sifat fisis tablet dan uji disolusi dari tablet teofilin. 3) Tempat Penelitian Tempat penelitian direncanakan di laboratorium Farmasetika dan Teknologi Farmasi D3 Farmasi FMIPA UNS 4) Alat dan Bahan a. Alat Alat yang digunakan adalah mesin tablet single punch, neraca analitik, oven pengering, pH meter, corong stainless pengukur sifat alir, stopwatch, hardeness tester, friabiliti tester, disintegration tester, alat disolusi, alat pemutar yang dimodifikasi, spektrofotometer UV, volumenometer, alat-alat gelas dan alat pendukung lainnya. b. Bahan Bahan yang digunakan adalah teofilin, HPMC, aquadest,

montmorillonit, magnesium stearat, talk, laktosa, amprotab, larutan dapar phospat pH 7,2. 5) Tempat penelitian Tempat penelitian direncanakan di laboratorium FARMASETIKA D3 FARMASI FMIPA UNS.

17

6) Tahap penelitian a) Rancangan Formula

Tabel II. Tabel Rancangan Formula

Komposisi Teofilin Montmorillonit HPMC Laktosa Amprotab Magnesium stearat Talk Amprotab(Mucilago amyli 10%)

Kandungan per tablet (mg) Formula I 200 85 95 95 1 9 15 Formula II 200 42,5 42,5 95 95 1 9 15 Formula III 200 85 95 95 1 9 15

b) Pembuatan granul Kombinasi bahan obat teofilin, bahan matriks (formula I

menggunakan bahan matriks montmorillonit, formula II menggunakan bahan matriks kombinasi montmorilonite 50% dan HPMC 50%, formula III menggunakan bahan matriks HPMC), laktosa, amprotab dicampur hingga homogen dengan mixer selama 15 menit dengan putaran 90 rpm. Campuran massa homogen ditambahkan mustilago amyli 10% kedalam campuran bahan sehingga terbentuk massa granul basah. Massa granul basah kemudian diayak dengan ayakan 16 mesh, dikeringkan dalam oven pada suhu 60oC selama 3 jam. Granul kering diayak dengan ayakan 18 mesh, dicampur dengan magnesium stearat dan talkum. c) Uji sifat fisik granul (1) Uji waktu alir

18

Ditimbang 100 g granul dimasukkan ke dalam corong yang ujung tangkainya ditutup. Penutup corong dibuka dan granul dibiarkan mengalir sampai habis. Waktu alir dicatat. Pengujian waktu alir dilakukan sebelum dan sesudah penambahan bahan pelicin. (2) Sudut diam Granul sebanyak 100 g dimasukkan ke dalam alat pengukur sudut diam sampai penuh dan diratakan, tutup dibuka dan granul dibiarkan mengalir sampai habis. Tinggi kerucut dan diameter yang terbentuk diukur, sudut diam dihitung. Tg = (2) = sudut diam

h = tinggi kerucut r = jari jari kerucut (3) Pengetapan

Campuran serbuk dimasukkan kedalam volumenometer dengan volume 100 ml kemudian alat dijalankan dan perubahan volume akibat perlakuan getaran dicatat. Pengamatan dilakukan setelah volume serbuk tidak mengalami perubahan(volume konstan) yang besarnya dapat dinyatakan dengan persamaan sebagai berikut dengan rumus sebagai berikut: % indeks volume = Keterangan : Vo = volume awal granul Vt = volume akhir granul(volume konstan) h) Pembuatan tablet Granul yang telah memenuhi persyaratan dalam uji sifat fisisnya dicetak menjadi tablet. Sebelumnya granul ditambahkan dengan magnesium stearat dan talk. Campuran tersebut dicetak dengan menggunakan mesin tablet single punch dengan bobot tiap tablet 500 mg. Tekanan kompresi pada x 100%...........................................................(3)

19

pembuatan tablet dikendalikan antara 10-12 kg sehingga bobot tablet tiap formula sama. i) Uji sifat fisik tablet (1) Keseragaman bobot Ditimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang dari 5% dari bobot rata-rata dan tidak satu pun tablet yang menyimpang lebih dari 10% dari rata-ratanya untuk tablet dengan bobot lebih dari 700 mg (Anonim 1979). Dihitung harga koevisien variasinya. CV = (4)

Keterangan : CV = koefisien variasi SD = simpangan baku (2) Kekerasan tablet Pemerikasaan kekerasan tablet menggunakan alat digital hardness tester. Serimpang tablet diletakkan pada alat dengan posisi horizontal, alat dkalibrasi hingga posisi 0,00. Alat diputar hingga tablet patah. Skala yang tertera pada alat dibaca. Percobaan dilakukan 5 kali dan dihitung harga putarannya (Voigt, 1994). (3) Kerapuhan tablet Dua puluh tablet dibersihkan dari partikel halus yang menempel, lalu ditimbang. Tablet dimasukkan ke dalam friability tester diputar selama 4 menit dengan kecepatan 25 putaran permenit, lalu tablet diambil, dibersihkan dan ditimbang kembali. Kerapuhan tablet dihitung dengan rumus: Kerapuhan = Keterangan : M1 = bobot tablet sebelum diuji x100%............................................................(5) X = rata-rata bobot tablet

20

M2 = bobot tablet setelah uji (4) Uji Disolusi Tablet a. Penentuan panjang gelombang maksimum Larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut: 200 mg teofilin ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan ini kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan dengan larutan dapar fosfat 7,2 hingga 100 ml. Larutan ini diamati absorbansinya pada panjang gelombang 200-350 nm sehingga diketahui panjang gelombang yang memiliki serapan maksimum. b. Pembuatan kurva baku Pembuatan larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut : 200 mg teofilin ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml, kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan induk teofilin ini diambil 1,0 ml; 2,0 ml; 3,0 ml; 4,0 ml; 5,0 ml; 6 ml; 7 ml; 8 ml masing-masing diencerkan dengan larutan dapat fosfat pH 7,2 hingga 10 ml. Seri larutan tersebut diukur serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum teofilin. Dibuat kurva baku regresi linier antara kadar teofilin dan serapannya sehingga diperoleh persamaan regresi linier yang selanjutnya digunakan untuk menentukan kadar teofilin dalam uji disolusi. c. Uji Disolusi Uji disolusi sediaan lepas lambat teofilin menggunakan alat uji disolusi dengan pengaduk dayung yang dilakukan dengan cara sebagai berikut : 1. Medium dapar fosfat pH 7,2 sebanyak 500 ml dimasukkan kedalam labu disolusi, pengaduk dayung diatur pada kecepatan 100 rpm dengan jarak pengaduk dayung dari dasar 2,5 cm. Tablet

21

ditimbang dan dimasukkan ke dalam labu disolusi. Suhu percobaan dipertahankan pada kisaran 37 5oC. 2. Sampel diambil pada menit ke 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180,240, 300, 360 sebanyak 10 ml. Sampel yang diambil diganti dengan medium disolusi baru dalam jumlah yang sama sehingga volume medium disolusi tetap. 3. Sampel diukur serapannya dengan spektrofotometer.

7. Cara analisis Analisis data dilakukan dengan dua cara, yaitu : a) Pendekatan secara teoritis Data yang diperoleh dari pengujian dibandingkan terhadap parameter dari Farmakope Indonesia dan pustaka lain. b) Penedekatan statistik Data yang diperoleh dianalisis menggunakan Kolmogorov-Smirnov untuk mengetahui apakah data terdistribusi normal atau tidak. Untuk data yang terdistribusi normal dianalisis menggunakan ANAVA atau jalan dengan taraf kepercayaan 95% dan dilanjutkan uji t-LSD (Least Significant Difference) jika terdapat perbedaan yang bermakna.

22

FI
Teofilin+ Montmorillonit+Laktosa+ Amprotab

FII
Teofilin + Laktosa +Amprotab + HPMC+Montmorillonit

FIII
Teofilin + Laktosa +Amprotab + HPMC

I
Massa granul

Ditambah musilago amili 10% Diayak dengan ayakan 16 mesh Dikeringkan pada suhu 60 C Diayak dengan ayakan 18mesh

Massa granul + Mg stearat & talk dalam tumbler selama 10 menit

Uji waktu alir Uji sudut diam Uji pengetapan

Tablet

Uji sifat Fisis

Tablet

Uji disolusi

Uji Kekerasan Uji Keseragaman bobot Uji Kerapuhan Uji Waktu hancur

Hasil

Analisa Data
Gambar 2. Skema jalannya penelitian

23

I. Jadwal Penelitian Tugas Akhir

Tabel. 2 Tabel Jadwal Pelaksanaan Kegiatan

No

Kegiatan I II

Bulan KeIII IV

Persiapan Penelitian Perijinan Penelitian Persiapan Alat Persiapan Bahan

Pelaksanaan Penelitian Pembuatan Granul Pembuatan Tablet dan Uji Sifat Tablet Uji Tablet Disolusi Fisis

Penusunan Laporan

24

J. Daftar pustaka Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, 7, 265, 338, 591, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, 4-6, 7, 48, 53, 423, 488, 515, 771, Departemen Kesehatan RI, Jakarta. Ansel, Howard C, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, 291,229, 259-272, 287 Universitas Indonesia Press, Jakarta, Ansel, Howard C, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, 291,229, 259-272, 287, Universitas Indonesia Press, Jakarta, Ansel, H.C., Allen, L.V.Jr., dan Popovich, N.G., 1999, Pharmaceutical Dosage Form adan Drug Delivery, 7th ed., Lippincot Williams and Wilkins, USA. Bandelin J.F., 1989, 194-202, Compresed Tablet By Wet Granulation, in Lachman Augustin dan Robert, L., 1996, Heterogenous Catalys for the Synthesis Chemistry, Dekker, NewYork Banker, S.G., and Anderson, R.N., 1986, Tablet In Lachman, L. Lieberman (Editors), The Theory And Practice Of Industrial Pharmacy, 3rd Edition, 193-340, Lea febiger, Philadelphia. Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., and El-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient Interaction in the Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In Vitro and In Vivo Evaluation, Drug Dev. and Ind. Pharm., Marcel Dekker Inc., New York, 27(6), pp 499 506 cit Siswanto, A., dan Subagyo S. S., 2006, Optimasi formula sediaan tablet lepas lambat teofilin dengan bahan

25

matrik HPMC, Na CMC, dan xanthan gum: Majalah Farmasi Indonesia, vol 3, No. 2, Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., 1994, Teori dan Praktek Farmasi Industri diterjemahkan oleh Suyatni S., Edisi II, 660, 934-935, UI Press, Jakarta, Parrott, E. L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceuties, 3rd Ed., 64-66, 73-83, Burgess Publising Company, Minnepolis. Sheth, B.B., Bandelin, F.J., and Shangraw, R.F., 1980, Compresed Tablet in Lachman, L., Lieberman, Pharmaceutical Dosage Form, Tablets, Vol I, Marcell Dekker, Inc, New York. Siregar, C. J. P., dan Wikarsa,S. 2010, Taknologi Farmasi Sediaan Tablet DasarDasar Praktis, Cetakan 1, 54, 436-439, 487-494, EGC, Jakarta Siswanto, A, ., dan Sri Sulihtyowati S., 2006, Optimasi formula sediaan tablet lepas lambat teofilin dengan bahan matrik HPMC, Na CMC, dan xanthan gum: Majalah Farmasi Indonesia, vol 3, No. 2, hal 143 148 Suwaldi, 1995, Pembuatan Sediaan Lepas LambatParasetamol dengan Matriks Turunan Selulosa, Laporan Penelitian, Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta cit Ristina Fri Hasnati dan Saifullah Sulaiman, 2002, Pelepasan Teofilin dari Tablet Lepas Lambat dengan Penambahan Methocel K15M sebagai Matriks Intragranular, Pharmachon, Vol 3, No 2

Voigt, R., 1984, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Diterjemahkan oleh Noerono, S., Soewandi., Widianto, Mathilda B., Edisi V, 561, 570-571, 577-578, Gadjah Mada Unversity Press, Yogyakarta.

26