Professional Documents
Culture Documents
Kamenov Borislav
Najman Stevo
IMUNOBIOLO[KE
OSNOVE TRUDNO]E
1
2
PREDGOVOR
3
akcenat je stavljen na mo`da, najinteresantniji i najuzbudljiviji deo
reproduktivne imunologije, a to su odnos fenomena aloimunosti i
gravidarne imunotolerancije, shvataju}i ih kao su{tinske i uzro~no -
- posledi~no povezane.
Pi{u}i o mehanizmima gravidarne imunoregulacije nismo
imali ambicije da damo kona~ne odgovore vezane za prirodu
faktora i mehanizama ovog oblika imunotolerancije. Na{ pravi cilj je
bio opisivanje osnova poznatih mehanizama i faktora koji u~estvuju
u inicijaciji, razvijanju i odr`avanju fenomena gravidarne
imunoregulacije. Odgovore na pitanja koja }e ~itanje ove materije
neminovno proizvesti, ~italac mo`e potra`iti u kompletnijoj literaturi
ili sopstvenim eksperimentalnim i klini~kim istra`ivanjima.
U nameri da prika`emo samo najbitnije momente problema
gravidarne imunoregulacije, po{li smo od pretpostavke da je ve}ina
~italaca upoznata sa osnovama medicine, biologije, imunologije,
imunopatologije i reprodukcije sisara. Iz ovih razloga monografija je
oslobo|ena opisa koji se mogu na}i u ve}ini ud`benika. Mo`da
smo od ovoga principa odustali samo u poglavlju o aloreaktivnosti,
smatraju}i ovu jedinstvenu pojavu va`nim faktorom koji je nametnuo
neophodnost postojanja gravidarne imunotolerancije.
Monografija je naravno, namenjena svim zainteresovanim
~itaocima. Ukoliko posle ~itanja ove materije pomenuto
interesovanje, preraste u prakti~ni rad na polju reproduktivne
imunologije ili ne{to jo{ vi{e, zadovoljstvo autora }e biti potpuno, a
cilj celokupnog rada ostvaren.
^itaocima koji bi `eleli da upotpune svoja znanja iz podru~ja
aloreaktivnosti, imunskog prepoznavanja, raznih oblika imunske
tolerancije i reproduktivne imunologije, preporu~ujemo autore kao
{to su: Jerne, Burnet, Medawar, Katz, Matzinger, Bretscher, Cohn,
Lafferty, Cunningham, Mosmann, Wegmann, Clark, Chaouat, Saito,
Raghupaty, Mowbray, Szekeres.
Autori
ibubanovic@yahoo.com
4
SADR@AJ
PREDGOVOR ................................................................................. 3
1. ALOREAKTIVNOST ..................................................................... 20
2. DECIDUA ..................................................................................... 73
2.1. TROFOBLAST ZAVISNA SUPRESORSKA AKTIVNOST DECIDUE .......... 73
2.2. TROFOBLAST NEZAVISNA SUPRESORSKA AKTIVNOST DECIDUE ...... 74
2.3. DECIDUALNE IMUNOKOMPETENTNE ]ELIJE ..................................... 75
2.3.1. Decidualne NK }elije ..................................................................... 76
2.3.2. Decidualni T limfociti ...................................................................... 81
2.3.3. Decidualni makrofazi ...................................................................... 82
2.4. CITOKINSKA AKTIVNOST DECIDUE .................................................. 84
3. TROFOBLAST .............................................................................. 87
3.1. TROFOBLAST KAO PASIVNA BARIJERA ........................................... 87
3.2. TROFOBLAST KAO AKTIVNA BARIJERA ........................................... 88
3.2.1. Kontrola trofoblastnog rasta i diferencijacije citokinima, faktorima rasta i
azotnim oksidom ........................................................................... 89
3.2.2. Ekspresija Th2 citokina na decidualno-trofoblastnom spoju .................... 92
3.3. IMUNOBIOLO[KA ULOGA HLA-G U TRUDNO]I ................................. 93
3.3.1. HLA-G i pojedini klini~ki entiteti patologije trudno}e ............................ 95
4. CITOKINI ...................................................................................... 96
4.1. INTERLEUKIN-1 .............................................................................. 98
4.1.1. Uloga IL-1 u trudno}i ..................................................................... 99
4.2. INTERLEUKIN-2 ............................................................................ 100
4.2.1. Uloga IL-2 u trudno}i ................................................................... 101
4.3. INTERLEUKIN-3 ............................................................................ 103
4.4. INTERLEUKIN-4 ............................................................................ 103
6
4.4.1. Uloga IL-4 u trudno}i ................................................................... 104
4.5. INTERLEUKIN-5 ............................................................................ 106
4.5.1. Uloga IL-5 u trudno}i ................................................................... 106
4.6. INTERLEUKIN-6 ............................................................................ 107
4.6.1. Uloga IL-6 u trudno}i ................................................................... 108
4.7. INTERLEUKIN-7 ............................................................................ 109
4.8. INTERLEUKIN-8 ............................................................................ 110
4.9. INTERLEUKIN-9 ............................................................................ 111
4.10. INTERLEUKIN-10 ......................................................................... 111
4.10.1. Uloga IL-10 u trudno}i ............................................................... 113
4.11. INTERLEUKIN-11 ......................................................................... 114
4.12. INTERLEUKIN-12 ......................................................................... 115
4.12.1. Uloga IL-12 u trudno}i ............................................................... 115
4.13. INTERLEUKIN-13 ......................................................................... 116
4.14. INTERLEUKIN-14 ......................................................................... 116
4.15. INTERLEUKIN-15 ......................................................................... 116
4.16. INTERLEUKIN-16 ......................................................................... 117
4.17. INTERLEUKIN-17 ......................................................................... 117
4.18. INTERLEUKIN-18 ......................................................................... 118
4.19. OSTALI INTERLEUKINI ................................................................ 118
4.20. INTERFERONI (,, i ) ............................................................ 119
4.20.1. Uloga IFN- u trudno}i .............................................................. 120
4.20.2. Uloga IFN- u trudno}i ............................................................... 120
4.21. FAKTOR NEKROZE TUMORA ....................................................... 112
4.21.1. Uloga TNF u trudno}i ................................................................ 124
4.22. INHIBITOR FAKTOR LEUKEMIJE (LIF) ........................................... 125
4.23. FAKTOR TRANSFORMACIJE RASTA (TGF) .................................... 127
V. KARAKTER GRAVIDARNE
IMUNOTOLERANCIJE ...................................................... 180
1. DA LI JE GRAVIDARNA IMUNOMODULACIJA SISTEMSKI ILI
LOKALNI FENOMEN? .............................................................. 181
8
1.3.3. Mitogenima indukovana aktivacija PBMC ......................................... 199
1.3.4. NK aktivnost ............................................................................... 200
9
Tabela 1. Nazivi (eng.) poznatih i klasifikovanih citokina i njihove
skra}enice
10
I. REPRODUKTIVNA IMUNOLOGIJA
11
boluju od malignih tumora i kod trudnica su toliko sli~ni da je svaka
slu~ajnost isklju~ena. Sli~nost ovih mehanizama je dala priliku da se
izgrade mnoge teorije, od strogo imunolo{kih do evolucionih, koje
manje ili vi{e uspe{no poku{avaju da objasne pomenute sli~nosti.
Danas, sofisticirane imunolo{ke metode slu`e istra`iva~ima
da mnogo jasnije defini{u mehanizme imunoregulacije tokom
trudno}e. U isto vreme, mnogo su jasniji imunski mehanizmi koji
doprinose propadanju ili kompromitovanju trudno}e. Svakodnevno se
uve}avaju znanja o mehanizmima imunskog karaktera koji dovode
do poba~aja, resorpcije fetoplacentne jedinice, trudno}om
indukovanog hipertenzivnog sindroma (PIH), preeklampsije i
eklampsije, prematuriteta, intrauterine retardacije rasta, hipoksi~no
ishemi~nih o{te}enja ploda, teratogeneze i sl.1
Zbog navedenih relacija i mnogih drugih razloga, pitanje
mehanizama gravidarne imunoregulacije je centralni problem
reproduktivne imunologije od njenih najranijih dana do danas.
Put rasvetljavanja mehanizama i faktora gravidarne
imunoregulacije je zapo~eo sa pretpostavkama o posteljici kao
pasivnoj i antigenski inertnoj, mehani~koj barijeri izme|u maternalnih
i fetalnih sistema. Svakim korakom koji su imunolozi pravili u
pravcu razja{njavanja mehanizama gravidarne imunoregulacije,
posteljica je dobijala zna~ajniju ulogu u regulisanju funkcije
maternalnog imunskog sistema za vreme trudno}e. Ideja o
temeljnom mehanizmu gravidarne imunoregulacije koja je sadr`ana
u stimulaciji Th2 (T helper cell type 2) tipa odgovora i supresiji Th1
(T helper cell type 1) tipa odgovora, za ~iju promociju je
najzaslu`niji jedan od najve}ih posve}enika reproduktivne
imunologije Tom Wegmann2 podjednako ubedljivo je potvr|ena na
velikom broju eksperimentalnih modela i u najrazli~itijim
eksperimentalnim uslovima.2,3 Iako je Wegmannov doprinos
rasvetljavanju imunoregulatornih mehanizama u trudno}i neosporan,
za otkri}e imunoregulatornih mehanizama baziranih na Th1 i Th2
}elijama i njihovom odnosu, zaslu`an je Wegmannov saradnik Tim
Mosmann, jedan od najve}ih imunologa druge polovine dvadesetog
veka.
Signali koji konvertuju tip imunskog odgovora u trudno}i su
brojni i dolaze iz mnogih izvora. Neki od potvr|enih su steroidni
polni hormoni, prostaglandini, proteinski faktori posteljice, mnogi
citokini, neke subklase antitela, specifi~nosti u ekspresiji MHC
antigena na postelji~nim tkivima itd.4
Od trenutka prve pretpostavke da plod i placenta u
imunolo{kom smislu predstavljaju jednu vrstu prirodnog
alotransplantata, koji tokom celog graviditeta uspe{no izbegava
12
mogu}nost agresije i odbacivanja od strane maj~inog imunskog
sistema, prirodnjake nije prestajalo da mu~i pitanje mogu}ih
mehanizama ovog oblika imunske tolerancije. Tip imunske reakcije
na aloantigene koji bi maternalni imunski sistem mogao razviti (a u
nekim slu~ajevima zaista razvija) na placentna i embrionalna tkiva
svakako bi bio aloreaktivna citotoksi~nost, kao u slu~aju odbacivanja
transplantiranog organa.4,5
Eksperimenti sa aloimunizovanim mi{icama koje efikasno
odbacuju alotransplantate ko`e, ali sasvim uspe{no iznose alogenu
trudno}u, otvorili su pitanja karaktera gravidarne imunoregulacije.5
Ideja o sistemskoj imunosupresiji u trudno}i nije potvr|ena, tako da
je ostala najprihvatljivijom pretpostavka o dominaciji lokalnih
imunomodulatornih-imunosupresivnih mehanizama. Promene u
funkcionisanju imunskog sistema na sistemskom nivou ipak postoje
i najverovatnije su samo odjek promena funkcionisanja imunskog
sistema na lokalnom nivou ili ta~nije na nivou trofoblastno-
decidualnog spoja. U prilog ovome govore podaci da za vreme
trudno}e dolazi do aktivacije mnogih autoimunskih bolesti u ~ijoj
osnovi le`i dominacija Th2 tipa imunskog odgovora i smirivanju
autoimunskih bolesti u ~ijoj osnovi je dominacija Th1 tipa imunskog
odgovora.
Sir Peter Medawar6 je jedan od prvih imunologa koji su
poku{ali da objasne pojavu imunotolerancije prema fetoplacentnoj
jedinici, predla`u}i nekoliko klasi~nih obja{njenja koja danas imaju
samo istorijski zna~aj. Jedna od predlo`enih teorija je u svojoj
osnovi imala ideju da je placenta “o~i{}ena” od antigena i da “u
imunolo{kom smislu predstavlja antigenski neutralnu barijeru izme|u
maternalne i fetalne krvi".6 Ova pretpostavka je na{la jaku
eksperimentalnu podr{ku u ~injenici da arteficijelno izvedena
vaskularna anastomoza izme|u krvnih sudova maj~inog omentuma i
umbilikalnih krvnih sudova ploda rezultuje strahovitim imunskim
mehanizmima posredovanim atakom na sva fetalna tkiva i sigurnom
smr}u ploda.7 Osim toga, eksperimenti presa|ivanja fetoplacentne
jedinice u popre~no-prugastu muskulaturu gravidnih eksperimentalnih
`ivotinja tako|e su pokazali mogu}nost senzibilizacije maternalnog
imunskog sistema na antigene ploda. Ova senzibilizacija je bila
pra}ena klasi~nom reakcijom odbacivanja fetalnih tkiva, ali bez
znakova imunske agresije prema postelji~nim tkivima.3 Posteljica je
embrionalnog porekla, i logi~no je pretpostaviti da bi agresija
maternalnog imunskog sistema jednako bila usmerena prema njoj
kao i prema bilo kom drugom embrionalnom/fetalnom tkivu.
Me|utim, kako to naj~e{}e nije slu~aj, temeljni za{titni mehanizmi bi
morali le`ati lokalno, na samoj kontaktnoj povr{ini maj~inih i
13
placentnih tkiva. Druga, manje verovatna mogu}nost je da se na
samoj povr{ini placentno-maternalnog kontakta ne eksprimiraju
antigeni koji bi mogli senzibilisati maternalni imunski sistem.
Istra`ivanja sprovedena na animalnim modelima pokazala
su da se nakon aplikacije obele`enih antipaternalnih anti-H2 IgG
antitela gravidnim mi{icama, ova ista antitela mogu dokazati na
placenti, ali ne i u cirkulaciji fetusa.8 Ova saznanja su potvrdila
mogu}nost aktivne uloge trofoblasta u za{titi ploda od potencijalne
agresije maternalnog imunskog sistema. Ujedno je dokazano
prisustvo MHC antigena na trofoblastnim }elijama, a posteljica je
dobila ulogu imunoapsorpcione barijere.9
Ranih osamdesetih godina dokazana je aktivnost
maternalnih nespecifi~nih decidualnih supresorskih }elija. Aktivacija
ovih }elija zavisi od trofoblastnih faktora, pa su zbog toga nazvane
trofoblast-zavisne decidualne supresorske }elije.8,9,10 Osim trofoblast-
zavisnih decidualnih supresorskih }elija otkriven je ~itav niz
solubilnih, placentnih supresorskih faktora, za koje se pretpostavljalo
da imaju klju~nu ulogu u razvijanju gravidarne imunoregulacije.8,9,10
Tada se ve} ~inilo da je reproduktivna imunologija dala odgovore
na ve}inu va`nih pitanja i da ve} mo`e pru`iti veliku pomo}
transplantacionoj, pa i drugim granama imunologije.
Osmi{ljeni su eksperimenti koji bi potvrdili temeljnu ulogu
trofoblast-zavisnih, decidualnih supresorskih }elija i solubilnih
placentnih imunosupresivnih faktora u uspostavljanju i odr`avanju
gravidarne imunoregulacije. Potpuno neo~ekivano, rezultati ovih
istra`ivanja su minimizirali prethodne rezultate, otvorili bezbroj novih
pitanja i nedoumica, vratili istra`iva~e u svoje laboratorije, ali i
zavr{ili eru klasi~ne reproduktivne imunologije. Najva`niji rezultati
koji su proizi{li iz istra`ivanja ovog perioda su nedvosmisleno
ukazivali na nekoliko ~injenica: (i) trofoblast je rezistentan na
aktivnost citotoksi~nih T limfocita (CTL) i Natural Killer (NK) }elija,
~ak i u odsustvu supresorskih }elija3, (ii) trudno}a CBA/JxDBA/2J
mi{eva koja se ina~e odlikuje visokim procentom resorpcije plodova,
pokazuje ovaj fenomen upravo zbog uro|enog defekta na nivou
decidualnih CTL limfocita, a anti-CD8 antitela koja dovode do
drasti~nog pada broja decidualnih CTL, suprotno o~ekivanjima
pove}avaju ionako visok procenat fetalne resorpcije11, (iii)
imunizacija CBA/J `enki limfocitima Balb/c mi{eva, stopu fetalne
resorpcije u CBA/JxDBA/2J trudno}i svodi na fiziolo{ki nivo {to nije
slu~aj prilikom imunizacije CBA/J `enki limfocitima DBA/2J mu`jaka
i (iv) imunizacija Balb/c limfocitima kod CBA/2J mi{ica dovodi do
generisanja anti-H2d antipaternalnih limfocita.11
14
Ovi rezultati su proizveli ~itav niz novih pretpostavki o
mehanizmima pre`ivljavanja trofoblastnog tkiva u okru`enju alogenih
limfocita, koje se nisu oslanjale samo na aktivnost T supresorskih
(Ts) limfocita. U isto vreme, rezultati eksperimenata sa
CBA/JxDBA/2J trudno}om ukazali su na aktivnu komunikaciju
trofoblasta i maternalnih limfocita i neophodnost ove komunikacije
za normalno odvijanje trudno}e.
Naknadna ispitivanja su dokazala veoma komplikovan
odnos trofoblastno-decidualnog kompleksa i maternalnog imunskog
sistema, koji se bazira na stimulaciji limfocita od strane trofoblastnih
antigena. Kao rezultat ove stimulacije maternalni limfociti produkuju
~itavu seriju citokina, koji imaju presudnu ulogu u razvijanju i
odr`avanju gravidarne imunoregulacije, pa ~ak i stimulacije i
regulacije placentnog rasta. Svi faktori gravidarne imunoregulacije
razli~itim mehanizmima kao {to su indukcija selektivne apoptoze,
stimulacija proliferacije i diferencijacije, aktivacije ili inhibicije,
zahvataju samo odre|ene subpopulacije imunokompetentnih }elija i
na taj na~in izgra|uju specifi~ni, pre svega, decidualni celularni
milje, koji naravno podrazumeva i specifi~ni citokinski milje, za koji
se zna da je potpuno nekarakteristi~an za adultna tkiva.1
Na dana{njem stepenu razvoja reproduktivne imunologije, sa
velikim stepenom sigurnosti se mo`e zaklju~iti da su su{tinski
mehanizmi pre`ivljavanja MHC inkopatibilnog ploda za vreme
trudno}e sadr`ani u (i) postelji~noj izolaciji embrio/fetalnih tkiva od
nosioca maternalnog imunskog nadzora,12 (ii) specifi~nostima
ekspresije MHC antigena na postelji~nim tkivima,12 (iii) razvijanju
specifi~ne subpopulacione kompozicije decidualnih imunoko-
mpetentnih }elija2,13 i (iv) u~e{}u velikog broja imunomodulatornih i
imunsupresivnih faktora razli~ite prirode i porekla.2,13 Svi ovi
mehanizmi, svojim udru`enim delovanjem grade jedinstveni fenomen
gravidarne imunotolerancije koji omogu}ava privremeni su`ivot, u
MHC domenu, dva inkopatibilna organizma.
Gre{ke u mehanizmima inicijacije i odr`avanja gravidarne
imunotolerancije dovode do niza oboljenja i patolo{kih stanja
vezanih za trudno}u kao {to su neki oblici infertiliteta, resorpcija
embriona i posteljice, spontani poba~aji, pojava fetalnih anomalija,
PIH sindrom, preeklampsija, eklampsija i sl.13,14,15 Osim toga, danas
postoji osnovano mi{ljenje da gre{ke u razvijanju i odr`avanju
gravidarne imunomodulacije mogu ostaviti i dugoro~nije posledice u
smislu neadekvatnog razvoja imunskog sistema ploda {to vrlo ~esto
rezultuje pojavom hroni~nih bolesti u detinjstvu.16,17,18,19
Ve}ina autora se sla`e da su opisani imunopatogenetski
mehanizmi direktna posledica delikatnog polo`aja maternalnog
15
imunskog sistema, ~iji je zadatak pre svega obuzdavanje sopstvenih
mehanizama koji bi mogli dovesti do odbacivanja ploda uz o~uvanje
antimikrobnih i antitumorskih potencijala dovoljnih za odbranu i
pre`ivljavanje majke i ploda tokom trudno}e.
16
LITERATURA
17
18. Kamenov B. i sar. Prenatal activation of the immune system and
aquired immunodeficiency. First Balkan immunology conference, Belgrade,
1995; Abstract:44
19. Kamenov B. i sar. Immune system dysfunction because of prenatal
deregulation. 1st Macedonian immunological Congress, Ohrid, Macedonia,
1996; 50: (suppl 23).
18
II. IMUNSKA REAKCIJA I ALOREAKTIVNOST
19
Aloimunska reakcija spada u najnepo`eljnije reakcije
maternalnog imunskog sistema prema antigenima posteljice i ploda.2
Od svih mogu}nosti za kompromitovanje trudno}e imunskim
mehanizmima, razvijanje aloimunske reakcije je najkra}i i
najefikasniji put do gubitka trudno}e. Ovaj vid reakcije je usmeren
protiv paternalnih antigena na fetoplacentnoj jedinici i odgovoran je
za neke oblike infertiliteta, RSA, PIH sindrom, preeklampsiju i
eklampsiju.2
Svakako da antimikrobnu imunoreaktivnost, aloimunost i
autoimunost ne treba shvatati kao potpuno odvojene entitete, jer se
u stvarnosti ovi mehanizmi vrlo ~esto kombinuju i dopunjuju.
Antimikrobna imunska reakcija vrlo ~esto ima elemente aloimunske i
autoimunske reakcije. Adekvatna imunoregulacija onemogu}ava da
se antimikrobna imunska reakcija transformi{e u aloimunsku ili
autoimunsku reakciju. Imunski odgovor na }elije zara`ene virusima
podrazumevaju ekspresiju izmenjenih MHC antigena (MHC molekul
+ antigen), tako da ih imunske }elije prepoznaju mehanizmima koji
su veoma sli~ni mehanizmima prepoznavanja }elija alotransplantata.
U isto vreme, doga|a se produkcija autoantitela, {to antimikrobnoj
imunskoj reakciji daje karakter i autoimunske reakcije.1 Autoantitela
u antimikrobnoj i aloimunskoj reakciji nastaju kao posledica
imunskog odgovora na normalne antigene koji se osloba|aju nakon
liziranja }elija i nazvani su sekvestrirani antigeni (proteini karioleme,
razni fosfolipidi, mikrozomalni antigeni i sl.) na koje prakti~no i ne
postoji tolerancija. Produkcija autoantitela u kontekstu antimikrobne
imunske reakcije ne mora da zna~i autoimunsku reakciju u smislu
autoagresije, ve} mo`da faktor blokade autoantigena ili eliminacije
o{te}enih tkiva.1
Iz ovih razloga navedenu podelu na antimikrobnu
imunoreaktivnost, aloimunost i autoimunost treba iskoristiti radi
lak{eg shvatanja imunoreproduktivnih fenomena, a imunsku reakciju
u trudno}i treba shvatiti kao jedinstven fenomen, ~iji su mehanizmi
u neprestanom kretanju i prilago|avanju uslovima u kojima trudno}a
nastaje i napreduje.
1. ALOREAKTIVNOST
13
Kolouste
11
Gmizavci
9
Hrskavi~ave
nedelja
7
ribe
3
Vodozemci
Ko{ljoribe Sisari
Ptice
1
24
Budu}i da u prirodi ki~menjaci nikada ne dolaze u situaciju
da im se presa|uju tkiva i organi drugih jedinki iste ili razli~ite
vrste, sa evolucione ta~ke gledi{ta nije jasno za{to postoji veoma
izgra|en i spreman mehanizam koji zapanjuju}e efikasno odbacuje
presa|ena tkiva. Ovo zapa`anje je sa evolucionog aspekta iznudilo
dva obja{njenja aloreaktivnosti. Jedno je da je aloreaktivnost
evolucioni atavizam nekih davna{njih, za opstanak vrsta veoma
va`nih procesa koje danas ne mo`emo potvrditi, i drugo da je
aloreaktivnost nusprodukt potrebe imunokompetentnih }elija za
komunikacijom preko MHC antigena i da je odbacivanje alotra-
nsplantata "nepredvi|ena" i slu~ajna posledica sistema komu-
niciranja izme|u }elija.12,13,14
Hrskavi~ave
Osobina Grupa Kolouste Ko{ljoribe Vodozemci Gmizavci Ptice Sisari
ribe
Prepoznavanje
+ + + + + + +
tu|eg
Imunska
+ + + + + + +
memorija
MHC - - + + - + +
Odgovor na PHA ? + + + + + +
MLR ? ? + + + + +
IgM - + + + + + +
IgG - - - + + - +
IgN - - + - - + -
Sekundarni
- - - + + + +
odgovor
Timus - + + + + + +
Slezina - + + + + + +
Kostna sr` - - - + + + +
Limfni ~vorovi - - - + + + +
Bursa Fabricius - - - - - + -
APCs
CTL
MHC II+antigen B7
(signal I)
(signal II)
CD4 CD28
Th1
Alogene }elije
MHC I klase
(signal I)
CTL napadaju
CD8 alogene }elije
Alogene APCs
CTL
MHC II klase B7
(signal I)
(signal II)
CD4 CD28
Th1
Citokini
(proliferacija CTL i
stimulacija APCs)
Alogene }elije
MHC I klase
(signal I)
CD8
CD4 CD28
Apoptoza ili
anergija CTL
Th1
Inaktivacija Th
Citokini }elija
31
c) Tumorske }elije poseduju niz antigena koji bi mogli biti
osnov za jaku imunsku reakciju i odbacivanje tumora kao stranog
tkiva, ali ova reakcija naj~e{}e izostaje, dok se tumor neometano
razvija. Ve}ina tumora je infiltrisana od strane tzv. tumor infiltrating
lymphocytes (TIL), koji su neaktivni i naj~e{}e ne nanose nikakvu
{tetu tumorskom tkivu. Me|utim, u slu~aju infekcije tumora virusima
ili bakterijama dolazi do aktivacije TIL i veoma brze destrukcije
tumora.52
Prema teoriji dvostrukog signala neaktivnost TIL se
obja{njava izostankom aktivacije TIL I i II signalom. Razlog za
primarnu neaktivnost APCs u samom tumorskom tkivu neki autori
vide u nepostojanju cell distress signala koji bi pobudio APCs i TIL.
U prilog ovakvom vi|enju stvari govore podaci o aktivaciji TIL i
destrukciji tumorskog tkiva nakon njegove infekcije virusima ili
bakterijama, o{te}enja tumorskih }elija zra~enjem ili mehani~kom
traumom. Aktivacija APCs tumorskog tkiva lipopolisaharidima
}elijskih zidova gram negativnih bakterija (LPS) dovodi do aktivacije
TIL i destrukcije tumora. Me|utim, aktivacija izdvojenih TIL pomo}u
APCs koje su prethodno aktivirane LPS-om, ili aktivacija TIL IL-2 u
in vitro uslovima i vra}anje aktiviranih TIL u organizam nosioca
tumora putem i.v. infuzije, rezultuje samo delimi~nom destrukcijom
tumora, koja se de{ava zbog kratkotrajne antitumorske aktivnosti
TIL, posle ~ega TIL ponovo ulaze u anergiju.52
Navedeni imunski mehanizmi predstavljaju samo manji deo
posebnosti imunskog sistema sisara i odnose se uglavnom na
prepoznavanje vlastitog i tu|eg, zdravog i obolelog. Na dana{njem
stepenu poznavanja komparativne imunologije ki~menjaka mogu se
identifikovati slede}i faktori koji su doprineli razvijanju specifi~nosti
funkcionisanja imunskog sistema sisara: (i) postojanje MHC
antigena, (ii) postojanje adaptivnog imunskog sistema baziranog na
T i B }elijama, (iii) self-non-self tip prepoznavanja, (iv) neophodnost
aktivacije imunokompetentnih }elija I i II signalom i (v) trudno}a kao
potencijalna mogu}nost za alosenzibilizaciju na aloantigene ploda i
ometanje sopstvene reprodukcije.
34
citotoksi~ne efekte, ali omogu}ava vezivanje efektornih }elija za Fc-
fragment antitela.7,20,23,24
Antitelo
Antigen
Ciljna
}elija
Antitelo IFN-
IL-2
D-anti-B B
D
TNF-
IL-1 IL-2 umno`avanje CTL
CTL
Th
Glatki CASPaza-8
endoplazmati~ni Citoplazma
retikulum
Mitohondrija
]elijska
membrana
Citohrom-C
TNF-R
TNF
41
Th3
? TGF-
42
LITERATURA
44
44. Mosmann T.R. et al. Cytokines, differentiation and functions of subsets
of CD4 and CD8 T cells. Behring Inst Mitt 1995; 96: 1-6.
45. Akai P.S. et al. Primed and replicating but uncommitted T helper
precursor cells show kinetics of differentiation and commitment similar to
those of naive T helper cells. Microbes Infect 1999; 1/1: 51-58.
46. Mosmann T.R et al. Functions of CD8 T-cell subsets secreting
different cytokine patterns. Semin Immunol 1997; 9/2: 87-92.
47. Mosmann T.R et al. Differentiation and functions of T cell subsets.
Ciba Found Symp 1997; 204: 148-54; discussion 154-158.
48. Letterio J.J. et al. Murine models define the role of TGF-beta as a
master regulator of immune cell function. Cytokine Growth Factor Rev
2000; 11/1-2: 81-87.
49. Seder R.A. et al. Factors involved in the differentiation of TGF-beta-
producing cells from naive CD4+ T cells: IL-4 and IFN-gamma have
opposing effects, while TGF-beta positively regulates its own production. J
Immunol 1998; 160/12: 5719-5728.
50. Letterio J.J. et al. Regulation of immune responses by TGF-beta.
Annu Rev Immunol 1998; 16: 137-161.
51. Letterio J.J. et al. TGF-beta: a critical modulator of immune cell
function. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84/3: 244-250.
52. Harlan D. et al. The future of organ and tissue transplantation: Can T-
cell costimulatory pathway modifiers revolutionize the prevent graft
rejection? JAMA 1999; 282/11: 1076-1082.
45
III. FETOPLACENTNA JEDINICA KAO
USPE[AN ALOTRANSPLANTAT
AB X CD
AC AD BC BD
[ema 11. Nasle|ivanje HLA-haplotipova. A i B su maternalni
haplotipovi, a C i D paternalni. Potomci dobijaju po jedan
maternalni (50%) i jedan paternalni (50%) haplotip
46
koji su strani maternalnom imunskom sistemu. Embrion/fetus bi
zaista mogao biti definisan kao alotransplantat kada
embrionalna/fetalna tkiva i telesne te~nosti ne bi bili strogo odvojeni
od maternalnih tkiva i telesnih te~nosti. Izme|u ova dva sistema se
nalazi posteljica, koja pored brojnih funkcija ima i funkciju
svojevrsne barijere i posrednika u fetomaternalnim odnosima.
Da je posteljica va`an faktor za{tite embriona/fetusa od
potencijalne agresije maternalnog imunskog sistema govori nam ve}
pomenuti podatak dobijen eksperimentalnim izvo|enjem anastomoze
izme|u krvnih sudova maternalnog omentuma i umbilikalnih krvnih
sudova. Rezultat ove direktne komunikacije maternalnog i fetalnog
krvotoka je bio energi~an atak maternalnog imunskog sistema na
sva fetalna tkiva, brza tromboza manjih a zatim i ve}ih krvnih
sudova i smrt fetusa.4 Iz ovih razloga ~esto kori{}enu definiciju
embriona/fetusa kao alotransplantata treba uzimati sa rezervom, jer
iako plod eksprimira paternalne MHC antigene,3,4,5 {to ga ~ini
potencijalnom alogenskom metom za maternalni imunski sistem,
posteljica je faktor od presudnog zna~aja za izbegavanje agresije
maternalnog imunskog sistema prema embrionu/fetusu. Mo`e se
re}i da posteljica prakti~no sakriva plod od maternalnog imunskog
nadzora.3,4,5 Osim toga, posteljica je u direktnoj komunikaciji sa
maternalnim imunskim sistemom i svojom aktivno{}u moduli{e
funkcionisanje maternalnog imunskog sistema u pravcu razvijanja
jedinstvenog mehanizma tolerancije prema fetalnim, odnosno
paternalnim antigenima.3,4,5
S obzirom na to da je posteljica embrionalnog porekla,
odnosno da proisti~e iz paternalnog i maternalnog genotipa,
imunolozi su se sa pravom pitali postoje li paternalni
transplantacioni antigeni na }elijama sinciciotrofoblasta i
citotrofoblasta, strukturama koje su u neposrednom kontaktu sa
maternalnom krvlju, odnosno predstavlja li se trofoblast
maternalnom imunskom sistemu kao alotransplantat?
Izgleda da odgovor na ovo pitanje zavisi pre svega od
stepena zrelosti posteljice, pripadnosti odre|enom speciesu i od
hormonsko-citokinskog statusa decidualno trofoblastnog spoja.5,6
MHC antigeni klase I (HLA-G i HLA-C) se mogu dokazati
specifi~nim monoklonskim antitelima na ranom humanom
citotrofoblastu, dok ih je te`e, ali ipak mogu}e dokazati na
citotrofoblastu i sinciciotrofoblastu zrelih horionskih ~upica. MHC
antigeni klase I kao {to su HLA-A i HLA-B ne mogu se dokazati na
humanom trofoblastu normalne trudno}e u bilo kojoj fazi razvoja
posteljice.6,7 Serolo{ka i transplantaciona istra`ivanja su pokazala da
je kod glodara te{ko dokazati H-2 antigene na ranom mi{jem
47
trofoblastu, a da su oni sasvim dobro izra`eni na trofoblastu
terminskih placenti.8
Postelji~na tkiva normalne trudno}e ne eksprimiraju MHC
antigene klase II, ~ime onemogu}avaju aktivnost Th }elija9, dok se
ekspresija MHC antigena klase I na postelji~nim tkivima mo`e
okarakterisati kao selektivna, restriktivna i uslovna:5 (i) selektivna
zato {to se ne eksprimiraju svi antigeni klase I (izuzev HLA-G i
HLA-C), a osim toga, MHC antigene klase I eksprimiraju samo
pojedina postelji~na tkiva, koja nisu izlo`ena direktnom udaru
maternalnog imunskog sistema, (ii) restriktivna zato {to se
eksprimira veoma mali broj MHC antigena i (iii) uslovna zato {to
vrsta i broj eksprimiranih MHC antigena na postelji~nim tkivima
zavisi od trenutnog hormonskog i citokinskog statusa njihove
mikrosredine.5
U starijim radovima je preovladavalo mi{ljenje da se na
sinciciotrofoblastu ne pojavljuju klasi~ni MHC antigeni klase I ve}
tzv. MHC-like antigeni, ~ak je utvr|eno da se razlika izme|u MHC-
like antigena i MHC antigena nalazi na te{kom -lancu
mikroglobulinskog kompleksa.6,7,10 Istra`ivanja novijeg datuma
svedo~e da se na trofoblastu normalne trudno}e eksprimiraju MHC
antigeni klase Ib, {to bi za humani trofoblast zna~ilo ekspresiju
HLA-G.11,12 Dokazana je i ekspresija HLA-C, ali samo njegovog
te{kog lanca.13
Ekspresija MHC antigena klase I i II, i broj ovih antigena
na }elijama trofoblasta zavisi od prisustva citokina kao {to su IFN-,
IL-12 i IL-10.14,15 Smatra se da su ova tri citokina najaktivnija u
pogledu kontrole stepena ekspresije MHC antigena. Navodi se da je
na trofoblastnim }elijama dobijenim od mi{eva tretiranih od 11. do
18. dana trudno}e sa 200.000 U IFN- dnevno, na|en signifikantno
ve}i broj MHC antigena klase I, nego kod netretirane kontrole.14
Ovo pove}anje broja MHC antigena klase I na trofoblastnim
}elijama nije rezultiralo pove}anjem procenta resorbovanih plodova
ili poba~aja. Tretman mi{ica IFN- u prenidacionom i ranom
postnidacionom periodu rezultuje zna~ajnim pove}anjem procenta
plodova u resorpciji.14
Na stepen ekspresije MHC antigena imaju uticaja i citokini
kao {to su IFN-, , IL-2, IL-4 i IL-13. IFN- i stimuli{u
ekspresiju samo MHC antigena klase I, dok IL-4 i IL-13 stimuli{u
ekspresiju samo MHC antigena klase II. IL-2 svoje stimulatorne
efekte na ekspresiju MHC antigena klase I i II najverovatnije
ostvaruje posredno, preko IFN-.5,15 Neki autori navode da je u
prisustvu ve}ine proinflamatornih citokina ekspresija MHC antigena
48
na }elijama trofoblasta izra`enija i da se po pravilu zavr{ava
propadanjem trudno}e.16 U ovom smislu je naro~ito aktivan IL-12.
Pod uticajem ovog citokina dolazi do jake ekspresije MHC antigena
na }elijama postelji~nih tkiva {to neminovno vodi u propadanje
trudno}e ili u razvijanje preeklampti~nog sindroma.15,16,17 Nasuprot
IL-12, citokin koji svojom aktivno{}u smanjuje stepen ekspresije
MHC antigena klase I i naro~ito klase II je IL-10, {to je samo jedna
od tzv. embrioprotektivnih aktivnosti ovog citokina.5,17,18
Uloga trofoblastne ekspresije MHC antigena klase I u
imunopatologiji trudno}e je veoma protivure~na. Dijapazon
zaklju~aka u vezi sa ovom temom se kre}e od dokaza da je za
mnoge imunskim mehanizmima prekinute trudno}e odgovorna
neuobi~ajena inkopatibilnost, pa do neuobi~ajene kompatibilnosti
izme|u paternalnog i maternalnog MHC fenotipa u domenu MHC
antigena klase I. Vrlo je te{ko zauzeti pravi stav prema ovom
problemu, tim pre {to je u literaturi prisutno puno radova koji
podjednako ubedljivo dokazuju i jednu i drugu krajnost. Dok se o
zna~aju ekspresije MHC antigena klase I na postelji~nim tkivima jo{
uvek raspravlja, odgovori na pitanje ekspresije MHC antigena klase
II na postelji~nim tkivima su prili~no jasni i jednozna~ni. Svaka
ekspresija MHC antigena klase II na postelji~nim tkivima vodi u
propadanje trudno}e ili prema te{kom kompromitovanju trudno}e.
Imunski mehanizmi koji su odgovorni za ove procese su
identifikovani kao akceleracija Th1 odgovora i razvijanje aloimunske
reakcije na postelji~na tkiva.3,5,16,18
Da su za pojavu RSA sindroma kod ljudi verovatno
odgovorne samo pojedine kombinacije maternalnih i paternalnih
HLA genotipova, a ne fenomen tzv. neuobi~ajene kompatibilnosti ili
nekompatibilnosti u HLA domenu, ukazala nam je sama priroda na
kombinaciji singenih CBA/JxDBA/2J laboratorijskih `ivotinja. Alogena
trudno}a izme|u CBA/J `enki i DBA/2J mu`jaka se karakteri{e
visokim procentom fetalne resorpcije, dok alogena trudno}a CBA/J
`enki i mu`jaka bilo kog drugog soja mi{eva daje procenat
resorpcije koji je manji nego {to je to slu~aj u trudno}i
CBA/JxDBA/2J `ivotinja.18,19 Ovaj fenomen je dokumentovan od
strane mnogih autora i predstavlja vrlo va`an dokaz u prilog
pretpostavci da u prirodi postoje nepovoljne kombinacije paternalnih
i maternalnih MHC genotipova. Pojava visokoprocentne fetalne
resorpcije u alogenoj CBA/JxDBA/2J trudno}i se ranije tuma~ila
neuobi~ajenom MHC kompatibilno{}u izme|u ova dva soja, na
osnovu eksperimentalnih nalaza smanjene koncentracije
antipaternalnih IgG1 i smanjene aktivnosti CD8+ limfocita slezine i
uterusa.18,19
49
U svetlu ovakvih shvatanja, mogu}nost postojanja singenih
trudno}a, gde postoji apsolutna kompatibilnost maternalnih i
paternalnih MHC antigena, trebala bi da bude ravna nuli. Me|utim,
dobro je poznato da je razmno`avanje singenih `ivotinja mogu}e i
da ovaj model razmno`avanja predstavlja izvor singenih `ivotinja u
laoboratorijama {irom sveta, {to sigurno nije potrebno podrobnije
dokumentovati. Nasuprot ovome, postoje radovi koji svedo~e da je
razmno`avanje singenih `ivotinja pra}eno izvesnim te{ko}ama, kao
{to je nizak reproduktivni potencijal, mali broj `ivotinja u okotu,
manja placentna i fetalna masa.50,60 Na{a istra`ivanja su pokazala
da Sprague Doley pacovi u singenoj trudno}i nose signifikantno
manji broj plodova nego Wistar pacovi u alogenoj trudno}i (grafikon
2).50
12
13
10
8 9 .7 5
50
Grafikon 2. Prose~an broj plodova u singenoj i alogenoj trudno}i
5.13% 12.5%
2. GRAVIDARNI ANTIGENI
52
2.1. EKSPRESIJA MHC ANTIGENA NA TKIVIMA POSTELJICE
2.1.1. SINCICIOTROFOBLAST
59
njegov zna~aj u razvijanju kako gravidarne tako i onkolo{ke
imunotolerancije nije veliki.
Niska antigenska potentnost onkofetalnih antigena se mo`e
objasniti ~injenicom da se ovi antigeni javljaju u embrionalnoj i
fetalnoj fazi razvoja svake jedinke, kada se na mnoge antigene
uspostavlja specifi~na imunska tolerancija, odnosno u periodu
u~enja imunskog sistema da razlikuje vlastito od tu|eg. Iz ovih
razloga postoji verovanje da imunski sistem svake jedinke za vreme
intrauterinog `ivota prolazi kroz fazu "edukacije" da mnoge
antigene, a me|u njima i onkofetalne, do`ivotno prepoznaje kao
vlastite.45
Analogno onkofetalnim antigenima, identifikovana je grupa
antigena koji se mogu dokazati na }elijama postelji~nih tkiva, testisa
i ve}ine tipova karcinoma. Najpoznatija grupa ovih antigena su tzv.
kancer/testis antigeni (CT). Ove antigene u normalnim okolnostima
eksprimiraju samo }elije tkiva testisa i posteljice. Ekspresija ovih
antigena je dokazana na }elijama ve}ine tipova humanih karcinoma,
tako da je ovaj fenomen iskori{}en u cilju dijagnostikovanja i
pra}enja malignih procesa, kao i za dizajniranje anti-kancer vakcina.
Imunomodulatorni/imunosupresivni efekti CT su dokazani kako u
trudno}i, tako i kod pacijenata koji boluju od malignih bolesti.
Me|utim, te{ko je re}i koliki je udeo i zna~aj ovih antigena u
razvijanju gravidarne imunotolerancije.64
CD56+ KIR-
B-1 CD8+ KIR+
NK }elije NK
CD5 CD8
Adhezija za HLA-G
HLA-G Blokiraju}a antitela
NK }elije inhibi{u Trofoblast Citokini va`ni za rast
produkciju autoantitela posteljice
i TNF Fosfolipidi Supreosrski faktori
Proliferacija trofoblasta
i njegova diferencijacija Dalji rast posteljice
u sinciciotrofoblast
KIR+
B-1 CD56+ CD8+ KIR-
NK NK
CD5 CD8
Autoantitela na IFN- Nema adhezije za HLA-G
Fosfolipide TNF- HLA-G Nema blokiraju}ih antitela
DNA Trofoblast Nema citokina va`nih za
Hormone rast posteljice
Fosfolipidi Nema supreosrnih faktora
Neurotransmitere
O{te}enje
sinciciotrofoblasta Slabiji rast trofoblasta i
Slabiji rast trofoblasta posteljice
Slabija diferencijacija
prema
67
IV. FAKTORI GRAVIDARNE
IMUNOREGULACIJE
68
implantacija, uspe{nih trudno}a i `ivoro|ene dece, ukoliko je
sproveden pretretman semenom te~no{}u,7 dok seminalna
ekspozicija mo`e da smanji u~e{}e spontanih poba~aja kod
pacijentkinja iz visokorizi~nih grupa.8 @ene koje su oplo|ene posle
dugotrajne upotrebe barijernih kontraceptivnih sredstava pokazuju
visok rizik za implantacione gre{ke, spontane poba~aje ili ~ak
preeklampsiju.9,10 Postoje publikacije koje efektima "seminalne
pripreme" daju partner-specifi~ni karakter. Kao dokaz za postojanje
ovog fenomena navodi se da je ve}ina trudno}a koje su ostvarene
donorskim gametima pra}ena PIH sindromom.11
Semena te~nost poseduje veliki broj potencijalno
antigeni~nih komponenti, koje kod jednog broja `ena mogu izazvati
imunsku reakciju, ~iji se intenzitet mo`e kretati od blago alergijskih
do pravih anafilakti~kih reakcija. Intenzitet antisemene i
antispermalne senzibilizacije mo`e da poprimi takve razmere da se
u vagini, cervikalnom kanalu, kavumu uterusa i tubama razvije
jedna u imunolo{kom smislu, potpuno neprijateljska sredina za
spermatozoide, tako da je oplodnja prakti~no nemogu}a.1,12,13 Zbog
~ega neke `ene reaguju na ovaj na~in, a ve}ina `ena ne pokazuje
nikakve znake senzibilizacije jo{ uvek nije jasno, ali se smatra da
su u pitanju mehanizmi koji su odgovorni za ve}inu alergijskih
reakcija.1,12,13
Na spermatozoidima se mogu dokazati antigeni krvnih
grupa i MHC sistema, a kako im je preko `enskih unutra{njih
polnih organa otvoren put do trbu{ne duplje i peritoneuma, to je
alosenzibilizacija na ove antigene neizbe`na kod svake
reproduktivno aktivne `enske jedinke. I zaista, istra`ivanja su
pokazala izvestan stepen maternalne senzibilizacije prema
spermatozoidima i partnerovim MHC antigenima jo{ u
pregravidarnom periodu.1,12,13 Ova ~injenica mo`e da deluje sasvim
zbunjuju}e ako se zna da alosenzibilizacija `enke pacova mo`e da
dovede do odbacivanja fetoplacentne jedinice i propadanja trudno}e,
{to neizbe`no name}e pitanje, iz kojih se razloga evolutivnim
pritiskom priroda nije oslobodila MHC antigena na spermatozoidima
i smanjila mogu}nost pregravidne alosenzibilizacije?
Dijapazon odgovora na ovo pitanje se kre}e od
pretpostavke da MHC antigeni na spermatozoidima predstavljaju
evolutivni atavizam, odnosno evolutivni rep nekih ranijih
mehanizama od kojih se sisari jo{ uvek nisu oslobodili i da ova
pojava predstavlja uzrok relativno niskog reproduktivnog potencijala
sisara, pa do mi{ljenja da je odre|eni stepen alosenzibilizacije, kao
i mehanizmi koji stoje kao protivte`a imunodestruktivnim faktorima
69
koji su odgovorni za stvaranje za{titnih, blokiraju}ih i supresornih
faktora, neophodan za povoljan tok i ishod trudno}e.1,12,13
Svakako da postoji mogu}nost da senzibilizacija na
paternalne antigene predstavlja jednu mo}nu selekcionu polugu za
spermatozoide, odnosno da selekcija slabo vitalnih i sporih
spermatozoida po~inje njihovom imobilizacijom specifi~nim antitelima
jo{ prilikom prolaska kroz cervikalni sluzni ~ep, a da se oni
najvitalniji i najbr`i i pored ove barijere ipak probiju do svog cilja.
Ova pretpostavka bi mogla da na|e jaku podr{ku u ~injenici da su
antispermatozoidna antitela na|ena kod 90% devoj~ica pre
puberteta, {to bi moglo da uka`e na postojanje uro|ene imunosti
na spermatozoide koja je po svojoj prirodi partner-nespecifi~na i
usmerena prema univerzalnim spermatozoidnim antigenima.
U~estalost seropozitivnih osoba u postpubertalnom periodu se
smanjuje na 60%, da bi se zadr`ala na tom nivou u svim dobnim
grupama.1,12,13
70
limfnim putevima uterusa, kao i u limfnim `lezdama koje dreniraju
uterus19 ({ema 15).
Iako postoje jaki dokazi da je maternalni imunski sistem u
prilici da se senzibili{e na paternalne antigene preko spermatozoida
i ostalih }elijskih komponenti sperme, }elijski posredovana
hipersenzitivnost na spermu predstavlja pravu retkost, dok se
humoralni tip antispermatozoidne reaktivnosti vi|a mnogo ~e{}e.
Ovaj fenomen se obja{njava specifi~nostima imunoreaktivnosti
sluzoko`a, o ~emu }e biti re~i u posebnom poglavlju.
Stroma endometrijuma
TNF-
IL-1 M
Ly
hemotaksini
Ly GM-CSF Mc
IL-6
Endometrijum
Spermatozoidi
TGF-
72
dulatornih dejstava faktora semene te~nosti kao {to su TGF- i
PGE2.23
2. DECIDUA
DECIDUALNE SUPRESORSKE
]ELIJE
Supresorni
faktor
MT < 10.000
PGE2
26,27,28
[ema 16. Imunosupresija posredovana decidualnim }elijama
76
Tabela 3. Procentualno u~e{}e limfocita i NK }elija sa
eksprimiranim aktivacionim receptorima u decidui i perifernoj krvi
zdravih trudnica 54
CD16-CD56bright+ NK
Citokini Mononuklearne }elije
}elije
IL-1 - +
IL-2 - +
IL-3 - +
IL-4 - +
IL-5 - +
IL-6 - +
IL-7 + +
IL-8 + +
M-CSF + +
G-CSF + +
GM-CSF + +
SCF - +
LIF + +
IFN- + +
TNF- + +
TGF-1 +
TGF-2 + +
TGF-3 + +
Jedinice NK aktivnosti
8
7
7.5
6
6.0
5
4
4.0
3 3.5
2
80
2.3.2. DECIDUALNI T LIMFOCITI
81
faktora (PIBF), prostaglandina i velikog broja trofoblastnih i
decidualnih citokina sa Th2 indukuju}im potencijalima.58
Th1/Th2
160
140 147.5
120
100
80
60
40
37.8
1.3
20
0
83
Receptorski fenotip makrofaga (imunosupersivni ili
imunostimulatorni) je promenljiv i zavisi od faktora kao {to su IL-10
i TGF-. Pod uticajem ovih limfokina decidualni makrofazi menjaju
svoju receptorsku kompoziciju koja vi{e odgovara imunosupresivnim
aktivnostima, npr. smanjuje se ekspresija MHC antigena klase II i
ote`ava komunikacija sa Th limfocitima. Neki autori smatraju da
decidualni makrofazi i APCs ne eksprimiraju kostimulatorni ligand
B7 u~estvuju}i u razvijanju anergije decidualnih CTL ili njihovom
apoptoti~kom selekcionisanju. Drugi autori tvrde da decidualne
APCs eksprimiraju isklju~ivo B7-2 kostimulatorni ligand doprinose}i
na taj na~in promociji Th2 tipa odgovora. Citokini kao {to su IFN- i
naro~ito IL-12 imaju sasvim suprotne efekte na aktivnost i
receptorsku kompoziciju decidualnih makrofaga. Oni inhibi{u
ekspresiju B7-2 kostimulatornog liganda i podsti~u ekspresiju MHC
antigena klase I i II, {to podr`ava aktivaciju CTL i Th1 limfocita.69
Nedavno su potvr|ene pretpostavke o va`noj ulozi
decidualnih makrofaga u regulisanju uteroplacentnog protoka i to
preko NO signala. Jedan deo NO ~ija je uloga vazodilatatornog
medijatora va`na za odr`avanje uteroplacentnog protoka, upravo
sti`e iz makrofagalnog pula, koji koli~inu emitovanog NO kontroli{e
u skladu sa stanjem citokinske mre`e decidue i nivoom steroidnih
polnih hormona.63
84
Pretpostavlja se da je najzna~ajnija promena koja zahvata
decidualne limfocite, pove}anje broja i aktivnosti Th2 limfocita, {to
obezbe|uje dominaciju Th2 nad Th1 tipom imunskog odgovora.58
Pitanje redosleda promena u imunokompetentnim }elijama decidue
je veoma interesantno i razjasnilo bi mnoge dileme vezane za
imunopatogenetske mehanizme u trudno}i. Mogu}nosti je mnogo, a
dokaza veoma malo, ali i pored toga "scenario" najverovatnijeg
sleda doga|aja bi mogao biti: (i) da trofoblastni signali najpre
izmene Th1/Th2 balans i da su sve promene koje zahvataju NK
}elije, makrofage i T limfocite u stvari posledica dominacije Th2 tipa
odgovora, (ii) da promene sinhrono zahvataju sve populacije
decidualnih }elija, a da se dominantna Th2 aktivnost pojavljuje ne{to
kasnije kao sigurnosni faktor odr`avanja ustanovljenih promena i (iii)
da promene najpre zahvataju nelimfoidne }elije (endometrijalni
makrofazi, }elije endometrijuma u procesu decidualne
transformacije) koje zajedno sa trofoblastnim signalima zapo~inju
proces sinhrone transformacije svih decidualnih limfoidnih }elija, a
da vode}u ulogu u ovom procesu kasnije preuzimaju dominiraju}i
Th2 limfociti.
Jajnik
hCG
M-CSF
IL-4,IL-6,
Th2 IL-7, IL-10 NK M
Th1
PGE2
CTL
Decidua
3. TROFOBLAST
87
3.2. TROFOBLAST KAO AKTIVNA BARIJERA
88
samo kod TGF-2 decidualnih deficijencija, kao u slu~aju
CBA/2xDBA/2J trudno}e.
Pitanje pojedina~ne va`nosti decidue i trofoblasta za
odr`avanje gravidarne imunoregulacije pokazalo je da supernatant
kulture decidualnih }elija ima znatno potentnije imunsupresivno/
imunomodulatorno dejstvo nego supernatant trofoblastne ku-
lture.71,76,77 Ova gradacija imunosupresivnih/imunomodulatornih pote-
ncijala decidue i trofoblasta najverovatnije poti~e od ~injenice da
najve}i deo imunomodulatornih citokina i prostaglandina poti~e iz
decidualnog pula, dok trofoblastni pul obezbe|uje polne steroide i
manji deo imunomodulatornih citokina i prostaglandina.
89
Implantaciona zapaljenjska reakcija je pra}ena lokalnom
hiperemijom, pove}anjem protoka krvi, limfocitnom i
mononuklearnom infiltracijom okoline implantacionog polja.23,65,69
Epitelne }elije lu~e LIF, dok decidualni makrofazi izlu~uju IL-1 i
TNF- pod ~ijim se uticajem razvija zna~ajna produkcija
prostaglandina, dok T }elije produkuju IFN- koji indukuje
ekspresiju HLA-DR na decidualnim limfocitima i obezbe|uje njihovu
kvalitetniju komunikaciju.81 Sa druge strane trofoblastne }elije u
preimplantacionom stadijumu sekretuju TGF-, IGF II, CSF-1, IFN-
, TGF-2 i IL-10.83
Decidualni IL-1 sna`no stimuli{e trofoblastnu proliferaciju, dok
male koli~ine TNF- i LIF koje sekretuju decidualni limfociti podsti~u
diferencijaciju trofoblastnih }elija i doprinose smanjenju njegove
invazivnosti.83 Osim ovih citokina, trofoblastnu proliferaciju podsti~u
IL-6 i TGF-, dok TGF- ima antiproliferativne efekte uglavnom
zbog stimulacije diferencijacije trofoblasta.83 Citokini Th2 grupe
(naro~ito IL-4 i IL-7) imaju posredan antiproliferativni efekat na
trofoblast. Ovaj efekat je najverovatnije posredovan hCG-om ~iju
sekreciju podsti~u citokini Th2 grupe.83
Eksperimenti koje je sproveo Kirby sa sar.82, sredinom
{esdesetih godina, pokazali su da trofoblastna invazija tkiva nije
nasumi~na, ve} da je to proces koji je dirigovan mnogim faktorima,
izme|u ostalog koncentracijom kiseonika, faktorima rasta, citokinima
i sl.
90
Tabela 10. Ekspresija i distribucija citokinskih receptora na
citotrofoblastu i sinciciotrofoblastu 83
*S-Sinciciotrofoblast, *C-Citotrofoblast.
% pove}anja proliferacije
Faktor Koncentracija
Terminski trofoblast JEG-3
EGF 1-100 ng/ml 127-223 103-225
bEGF 0,1-10 ng/ml 113-439 134-608
TNF- 50-5000 U/ml 133-181 117-360
TGF-1 0,1-10 ng/ml 122-170 141-677
TGF-2 0,001-5 ng/ml 103-221 121-479
IL-1 5-500 pg/ml 112-339 117-203
IL-6 1-100 pg/ml 116-203 102-160
4. CITOKINI
97
dejstvu mogu da poni{te sopstvene efekte {to je poznato kao
antagonizam.23
Odnos }elija koje lu~e citokine, }elija na koje citokini deluju
i samih citokina, mo`e se opisati kao parakrini i autokrini. Ako
izlu~eni citokin deluje na same }elije koje ga izlu~uju, efekat se
defini{e kao autokrini. Ukoliko izlu~eni citokin deluje na druge }elije
u neposrednoj okolini, efekat se defini{e kao parakrini. Jedan od
neuobi~ajenih efekata citokina je endokrini efekat IL-1, koji svojim
dejstvima na hipotalamus uzrokuje hipertermiju.23,103
Sve ove osobine ~ine citokine izuzetnim i jedinstvenim
regulatornim faktorima mnogih biolo{kih funkcija kao {to su imunska
reakcija, inflamacija, hematopoeza, rast, obnavljanje, proliferacija,
apoptoza, diferencijacija, aktivacija ili inhibicija }elija i sl.
Postoji veliki broj publikacija koje nedvosmisleno ukazuju na
presudnu ulogu citokina u regulaciji procesa kao {to su ovulacija,
nidacija, placentni rast i diferencijacija placentnih tkiva, embrionalni i
fetalni rast, uspostavljanje i odr`avanje gravidarne imunoregulacije,
maturacija fetalnih plu}a, priprema grli}a i donjeg uterinog segmenta
za poro|aj, pa i sam poro|aj.
4.1. INTERLEUKIN-1
99
blastociste lu~e male koli~ine IL-1, koji najverovatnije preko
prostaglandinskih mehanizama iniciraju formiranje male cirkularne
zapaljenjske zone na mestu budu}e nidacije blastociste, {to je prvi i
neophodni korak prema uspe{noj nidaciji. Osim toga, IL-1 stimuli{e
izlu~ivanje vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji sa
svoje strane stimuli{e angiogeneti~ke procese u zoni nidacije, {to
verovatno olak{ava nidaciju i ishranu jo{ uvek avaskularnog
konceptusa.113 Uloga IL-1 u pogledu kontrole trofoblastne invazije
odvija se preko stimulacije decidualnih NK }elija, koje pod uticajem
IL-1 sekretuju faktor inhibicije leukemije (LIF). Ovaj faktor stimuli{e
sekreciju trofoblastnih enzima, kao {to je gelatinaza koji olak{avaju
trofoblastnu invaziju prema decidui.113
Osim navedenih efekata neosporno je dokazana uloga IL-1
u procesima kao {to su ovulacija, cervikalna dilatacija, poro|aj i
naro~ito prevremeni poro|aj.114 Horioamnionitis je kao etiolo{ki faktor
prisutan u oko 23% prevremenih poro|aja. Pove}ana koncentracija
IL-1, TNF-, IL-8 i IL-6 u plodovoj vodi je na|ena kod ve}ine
dijagnostikovanih horioamnionitisa. Smatra se da je ovakav
citokinski status direktna posledica zapaljenja plodovih ovojaka, {to
je povezano sa pove}anom produkcijom prostaglandina pod
uticajem IL-1.114 Davanje IL-1 gravidnim Rhesus majmunima
efikasno pokre}e poro|ajne mehanizme, ~ak i pre termina. Smatra
se da IL-1 stimuli{e sintezu i sekreciju prostaglandina koji pokre}u
materi~ne kontrakcije. Da je ovaj mehanizam zaista posredovan
prostaglandinima, govori nam podatak da indometacin efikasno
potiskuje efekte tretmana gravidnih Rhesus majmuna IL-1.115,116
I pored toga {to IL-1 predstavlja jedan od faktora
pokretanja mehanizama prevremenog poro|aja, intraamnijalni IL-1
ima pozitivno dejstvo na sintezu surfaktanta, tako da se u
slu~ajevima horioamnionitisa, paralelno odvija proces ubrzane
plu}ne maturacije fetusa i njegove pripreme za prevremeno
ra|anje.117
4.2. INTERLEUKIN-2
100
i NK }elije.121 Stepen ekspresije IL-2R je pod kontrolom pre svega
ostalih citokina, prostaglandina, nekih hormona, MHC antigena i sl.
IL-4 kao jedan od najva`nijih citokina Th2 grupe i antiinflamatornih
citokina sna`no suprimira ekspresiju IL-2R, presecaju}i jedan od
najva`nijih puteva aktivacije celularnog imunskog odgovora.122
Interleukin-2 je limfokin koji se primarno sinteti{e i sekretuje
od strane Th1 }elija koje su aktivirane i stimulisane mitogenima ili
kompleksom antigen-MHC na APCs.118 Sam IL-2 pove}ava sekreciju
IL-2 iz Th }elija i pove}ava broj receptora za IL-2 rezultuju}i
specifi~nom klonalnom ekspanzijom CTL, NK i Th }elija.118 Na nivou
Th }elija IL-2 je autokrini faktor. Parakrina funkcija IL-2 se ogleda u
njegovom uticaju na ostale imunokompetentne }elije, kao i ostale
somatske }elije. B limfociti, CTL i NK }elije veoma su osetljive na
stimuliraju}e signale IL-2.119,120 CTL i NK }elije stimulisane IL-2
pokazuju visok stepen citotoksi~nosti, ~ak i prema tkivima na koja
ne reaguju pre stimulacije IL-2. Ovako aktivisani CTL i NK }elije
nazivaju se Lymphocyte Activated Killer (LAK) }elije.120
Osim toga, parakrina uloga IL-2 je sadr`ana i u stimulaciji
klonske ekspanzije, odnosno proliferacije i diferencijacije specifi~nog
klona CTL, koji je aktiviran specifi~nim antigenskim signalom, tako
da se mo`e re}i da i IL-2 predstavlja kostimuliraju}i aktivator
klonske ekspanzije CTL, budu}i da je za ovaj fenomen neophodan i
antigenski signal.118 S obzirom da NK }elije ne identifikuju antigene
specifi~nim mehanizmima, IL-2 je jedini proliferativni i aktivacioni
signal za NK }elije. Mada se zna da Th2 limfociti ne sinteti{u IL-2,
potvr|en je pozitivan u~inak IL-2 na stvaranje nekih tipova
imunoglobulina.123 Ovo svakako zna~i da IL-2 pored stimulacije B
limfocita u odre|enoj meri stimuli{e i Th2 limfocite i da na taj na~in
doprinosi sna`nijem humoralnom imunskom odgovoru, odnosno
ve}oj produkciji antitela. Ostale }elije kao {to su neutrofili i
monociti, tako|e pokazuju pove}anu aktivnost posle ekspozicije IL-
2.124,125
IL-2 (pg/ml)
4500
4000
3500
3900
3000
2500
2000 2800
1500
1000
990 1050
500
102
Produkcija IL-2 od strane limfocita za vreme normalne
trudno}e je veoma niska i odr`ava se na ovom nivou do termina,
da bi se postepeno pove}avala i dosegla fiziolo{ke vrednosti u
intervalu od 2 do 11 meseci posle poro|aja.130 Decidualni limfociti i
PBMC trudnica sa RSA sinteti{u dvostruko ve}e koli~ine IL-2 kada
su stimulisani mitogenima u odnosu na decidualne limfocite i PBMC
zdravih trudnica (grafikon 6).127 Poja~ana decidualna produkcija IL-2
u trudno}ama optere}enim RSA sindromom svakako nije izolovana
pojava. Skok produkcije IL-2 kod ovih pacijentkinja je deo
akceleracije Th1 odgovora i skoka svih parametara aferentnih i
eferentno-efektornih mehanizama celularnog imuniteta. Razlozi za
aktivaciju Th1 odgovora u trudno}i su mnogobrojni i obja{njavaju se
raznim mehanizmima od konstitucionalnih specifi~nosti Th1/Th2
balansa, preko infektivnih pa do takozvanih nepovoljnih kombinacija
paternalnog i maternalnog MHC genotipa/fenotipa.127
Pove}ana IL-2 aktivnost u drugoj polovini trudno}e naj~e{}e
rezultuje razvijanjem preklampsije ili eklampsije, prevremenim
poro|ajem i zastojem u rastu. Alvarez-de-la-Rosa i sar.131 navode
zna~ajno ve}e koncentracije IL-2 i solubilnog IL-2R u maternalnom
serumu kod `ena koje su se porodile pre termina nego kod onih
kod kojih se poro|aj dogodio u terminu.131
4.3. INTERLEUKIN-3
4.4. INTERLEUKIN-4
160
IL-4 (pg/ml)
140
120 140
100
80 95
60
63
40
20 7
0
105
4.5. INTERLEUKIN-5
250
260
200
150
100 122
50
60
9
0
106
Kakav je uticaj IL-5 na produkciju hCG i progesterona za
sada nije jasno, ali se zna da sinciciotrofoblast i trofoblast nemaju
receptore za IL-5, pa najverovatnije i ne mogu da odgovore na
njegove signale.132,133
Trudnice optere}ene anamnezom RSA sindroma pokazuju
znatno ni`e vrednosti IL-5 u serumu nego zdrave trudnice.
Mitogenima stimulisane PBMC zdravih trudnica produkuju znatno
vi{e IL-5 nego PBMC trudnica sa RSA sindromom.127,132,133
Robertson i sar.140 su nedavno objavili podatke vezane za trudno}u
IL-5 deficijentnih mi{eva. Izme|u ostalog, ovi autori navode
mogu}nost razvijanja i izno{enja alogene i singene trudno}e kod IL-
5 deficijentnih mi{eva.140 Navedeni podaci ukazuju na prili~no
protivure~an zna~aj IL-5 u mehanizmima gravidarne imunoregulacije
i imunopatologije trudno}e. Budu}a istra`ivanja }e najverovatnije
preciznije odrediti zna~aj IL-5 u imunoreproduktivnim fenomenima.
4.6. INTERLEUKIN-6
IL-6 (pg/ml)
16000
14000
12000
14000
10000
8000
9000
6000 7500
4000
5000
2000
4.7. INTERLEUKIN-7
4.8. INTERLEUKIN-8
110
4.9. INTERLEUKIN-9
4.10. INTERLEUKIN-10
111
trofoblastne i sinciciotrofoblastne }elije, }elije nekih epitela i nervne
}elije.153,154
Zbog mnogostrukog i donekle komplikovanog uticaja IL-10
na imunokompetentne }elije, ve}ina aktivnosti IL-10 je klasifikovana
i prikazana na tabeli 15.
151,152,153,154,155
Tabela 15. Efekti IL-10 na imunokompetentne }elije
]elijska linija
Generalni efekti IL-10
izlo`ena IL-10
Inhibicija citokina Th1 tipa odgovora, posebno kada u imunskoj
reakciji u~estvuju APCs. Ova funkcija se direktno antagonizuje sa
efektima IL-4.
Inhibicija citokinima posredovane proliferacije i diferencijacije T
limfocita. IL-10 inhibi{e transkripciju gena za IL-2, ~ime deluje
direktno antiproliferativno na T i NK }elije.
Indirektna inhibicija T limfocita se odvija preko inhibitornih efekata
T limfociti
IL-10 na APCs i stepen ekspresije MHC antigena II klase,
ometaju}i pre svega funkciju Th1 limfocita.
IL-10 podsti~e anergiju T limfocita.
IL-10 inhibi{e sekreciju IFN CD8+ limfocita, ometaju}i
citotoksi~nu aktivnost.
Inhibi{e apoptozu Th2 limfocita, ~ime remeti balans izme|u Th1 i
Th2 limfocita u korist Th2 limfocita.
IL-10 menja morfologiju, fenotip i produkciju citokina kod
makrofaga/monocita
Izaziva deadhereiranje i zaobljavanje, {to ukazuje na supresiju
funkcije ovih }elija.
Inhibi{e konstitutivnu i inducibilnu ekspresiju MHC antigena II
Makrofazi/monociti klase, ~ime ometa komunikaciju sa Th1 limfocitima.
Blokira efekte IFN, izbacuju}i monocite iz dalje komunikacije sa
aktiviranim T limfocitima.
Inhibi{e sintezu IL-1, IL-1, IL-6, IL-8 i TNF na mRNA nivou.
Blokira IL-12 posredovanu aktivaciju CTL i NK }elija.
Na principu negativne povratne sprege inhibi{e produkciju IL-10.
IL-10 inhibi{e monocitima indukovanu produkciju IFN od strane
NK }elija.
Pove}ava produkciju IFN, TNF i GM-CSF kod IL-2 aktiviranih
NK }elije
NK }elija.
Pove}ava efikasnost NK aktivnosti u odnosu na NK-rezistentne
tumore.
Pove}ava ekspresiju MHC antigena II klase na B limfocitima.
Pove}ava otpornost B limfocita.
Podsti~e diferencijaciju B limfocita u plazmocite.
B limfociti
Stimuli{e produkciju antitela.
Pove}ava osetljivost B limfocita na IL-2, pove}avaju}i broj
receptora za IL-2 na B limfocitima i njihov afinitet za IL-2.
112
4.10.1. ULOGA IL-10 U TRUDNO]I
IL-10 (pg/ml)
1600
1400
1200 1390
1000
800
600
650
400 590
115
200
113
Produkcija IL-10 stimulisanih PBMC trudnica sa anamnezom
RSA je daleko ni`a od produkcije IL-10 stimulisanih PBMC zdravih
trudnica.127,132 Serumske koncentracije IL-10 su zna~ajno ve}e kod
zdravih trudnica nego kod trudnica koje u anamnezi imaju RSA
sindrom ili im je trudno}a komplikovana PIH sindromom,
preeklampsijom ili eklampsijom.157,158 Bez obzira na PBMC
produkciju IL-10, najzna~ajniji izvor IL-10 u trudno}i su decidualne
imunokompetentne }elije i trofoblast.132 Trofoblast od svojih najranijih
dana sekretuje zna~ajne koli~ine IL-10. Sa starenjem posteljice i
pribli`avanjem terminu poro|aja, trofoblastna produkcija IL-10 se
progresivno smanjuje.159 Niske vrednosti IL-10 na trofoblastno
decidualnom spoju bi mogle da budu faktor poja~ane ekspresije
MHC antigena klase II na imunokompetentnim }elijama decidue.
Ovakav citokinski status trofoblastno-decidualnog spoja vodi u
direktnu aktivaciju Th1 odgovora, aktivaciju efektornih }elija i
prepoznavanje trofoblasta kao stranog tkiva, {to se uklapa u
pretpostavku o poro|aju kao kona~noj prevazi mehanizama alogene
imunoreaktivnosti nad imunomodulatornim/imunosupresivnim meha-
nizmima.
Svi faktori koji favorizuju Th2 odgovor, kao {to su
prostaglandini, progesteron, estrogeni hormoni, PIBF, imunomo-
dulatorni proteini, TGF-2 i drugi, imaju ulogu stimulatora sekrecije
IL-10 decidualno-limfocitnog pula. [to se ti~e trofoblastne produkcije
i sekrecije IL-10, poznato je da su kontrolni mehanizmi ovog pula
donekle druga~iji. Polni steroidni hormoni najverovatnije nemaju
direktnog uticaja na trofoblastnu sekreciju IL-10, dok se TGF-2 i
PIBF naj~e{}e pominju kao faktori kontrole trofoblastne produkcije
IL-10.160
4.11. INTERLEUKIN-11
4.13. INTERLEUKIN-13
4.14. INTERLEUKIN-14
4.15. INTERLEUKIN-15
116
O ulozi IL-15 u gravidarnoj imunomodulaciji govore podaci
da se nivo produkcije placentnog IL-15 tokom trudno}e linearno
pove}ava, da bi ova produkcija u terminskoj posteljici pred sam
poro|aj dostigla svoj maksimum. S obzirom da se radi o citokinu
Th2 grupe, nivo produkcije IL-15 kod preeklampti~nih pacijentkinja je
zna~ajno manji nego kod zdravih trudnica.175 Osim postelji~ne,
zabele`ena je i endometrijalna, odnosno decidualna produkcija IL-
15. Produkcija IL-15 se pove}ava u periovulatornoj fazi, da bi
nastavila linearni rast u sekretornoj fazi ciklusa. Ukoliko do|e do
trudno}e i decidualne transformacije endometrijuma, decidualna
produkcija IL-15 linearno raste do kraja trudno}e.176
Decidualne NK }elije (uglavnom CD56+CD16-), normalno ne
pokazuju citoliti~ku aktivnost prema JEG-3 horiokarcinomskim
}elijama ili prema trofoblastu. Stimulisane IL-15, efikasno liziraju
JEG-3 horiokarcinomske }elije, ali ne i trofoblastne }elije, dok
decidualne NK }elije stimulisane IL-2 podjednako efikasno liziraju i
}elije JEG-3 horiokarcinoma i }elije trofoblasta.177
4.16. INTERLEUKIN-16
4.17. INTERLEUKIN-17
118
i oni koji }e tek biti otkriveni imaju svoje mesto u lokalnoj i
sistemskoj citokinskoj mre`i trudno}e.
120
u resorpciji, mada je u oba slu~aja na posteljicama dokazana
zna~ajnija ekspresija MHC antigena klase I i II.193
PBMC trudnica sa RSA pokazuju zna~ajno ve}u aktivnost u
produkciji IFN- kada su stimulisane mitogenima nego {to je to
slu~aj sa PBMC zdravih trudnica127,195 (grafikoni 11 i 12). Za vreme
normalne trudno}e produkcija IFN- je zna~ajno smanjena. Ovo
smanjenje sekrecije IFN- zahvata sve imunokompetentne }elije,
bez obzira na njihovu lokalizaciju. Naravno, produkcija IFN- je
najsuprimiranija u decidualnoj populaciji imunokompetentnih }elija.
Supresija produkcije IFN- po~inje sa samom trudno}om, poja~ava
se za vreme prvog trimestra, izra`enija je krajem drugog trimestra,
da bi u poslednjem trimestru, a naro~ito oko termina poro|aja bila
najizra`enija. Normalizacija produkcije IFN- posle trudno}e mo`e
da traje 2-11 meseci.130
IFN- (IU/ml)
60
50
55
40
30
34
20
10
IFN- (IU/ml)
4500
4000
3500
3000 3900
2500
2000
1500
1000
500 1100
122
posreduje u odbacivanju transplantiranih tumora kod laboratorijskih
`ivotinja.197
TNF- je neglikolizirani polipeptid molekulske te`ine oko 17
kDa, ~ija je serumska koncentracija kod zdravih ljudi 10-80 pg/ml.198
TNF- lu~i veliki broj }elija kao {to su makrofazi, CD4+ i CD8+
limfociti, adipociti, keratinociti, astrociti, osteblasti, neuroni,
dendriti~ne }elije itd.198,199 Zbog svog lipoliti~kog efekta koji je
najizra`eniji kod pacijenata obolelih od malignih oboljenja, neki
autori TNF- nazivaju kahektin.199
TNF- spada u major citokine Th1 grupe, zbog vi{estrukih i
veoma intenzivnih promena koje uslovljava na imunokompetentnim
}elijama. Kao i IL-1, TNF- pove}ava nivo sinteze i sekrecije
autokrinih faktora rasta, kao i osetljivost imunskih }elija na ove
faktore. TNF- je svrstan u proinflamatorne citokine, uglavnom zbog
svoje uloge u akutnoj fazi inflamacije.199 Ovaj citokin veoma sna`no
mobili{e neutrofilne leukocite, pove}ava produkciju i sekreciju
antitela i komplementa, pove}ava adhezivnost trombocita za zid
krvnih sudova i stimuli{e ekstravazaciju limfocita i makrofaga. Svi
ovi efekti imaju za posledicu pojavu lokalne zapaljenjske reakcije.
Na sistemskom nivou TNF- ima uglavnom negativne efekte, kao
{to su pojava sistemskog edema, hipoproteinemije i neutro-
penije.199,200
TNF- je izoforma TNF i za razliku od TNF-, molekul TNF-
je glikozilisan i ima molekulsku te`inu od 25 kDa. Nivo
serumskog TNF- kod zdravih osoba je oko 150 pg/ml. Za razliku
od TNF-, TNF- izlu~uje manji broj }elija kao {to su NK }elije,
CTL i B limfociti. Imunokompetentne }elije su najzna~ajniji izvori
TNF-, pa je stoga ovaj citokin poznat i kao "limfotoksin".200,201
Najzna~ajniji stimuli{u}i signali za sekreciju TNF- su
antigena stimulacija CTL i IL-12. Produkcija IL-2 od strane Th1
}elija pod uticajem TNF- je identi~na kao i u slu~aju antigene
stimulacije ovih }elija. Efekti TNF- uglavnom se o~itavaju kao
stimulacija terminalne faze diferencijacije mnogih, uglavnom
hematopoetskih }elijskih linija i stimulacija apoptoze. TNF- mo`e
da pokrene apoptoti~ke procese na skoro svim tipovima
}elija.162,200,201,202
Danas je poznata cela porodica receptora za TNF, nazvana
TNF Receptors Superfamily (TNFRsf). Svaka od izoformi TNFR ima
svoju membransku i solubilnu izoformu. U zavisnosti od kompozicije
razli~itih receptora za TNF, rezultati delovanja samog TNF mogu biti
razli~iti u smislu aktivacije }elije, diferencijacije ili ~ak apoptoze.
Kompozicija razli~itih receptora za TNF na povr{ini }elije uglavnom
123
zavisi od stanja citokinsko-hormonske mre`e njene mikro-
okoline.201,202
4.21.1. ULOGA TNF U TRUDNO]I
7000
TNF- (pg/ml)
6000
5000 6500
3900
4000 3400
3000
2000
995
1000
126
endometrijalnih }elija, a uz to su demonstrirali da citokini kao {to
su IL-1, TNF- i TGF-, imaju presudnu ulogu u kontroli
endometrijalne LIF aktivnosti.212
5. IMUNOHUMORALNI FAKTORI
128
O ulozi i zna~aju citotoksi~nih antitela sa embriotoksi~nim i
teratogenim potencijalom vi{e re~i }e biti u poglavlju o
imunopatologiji trudno}e.
Ab1 antipaternalna
anti-MHC antitela
(idiotipska antitela)
6. ENDOKRINI FAKTORI
12% 4% 26%
17% 6%
26% 0.5%
13%
/
5%
PR / PR
/
PR
A B C
136
normalnoj trudno}i i kod negravidnih kontrola. Sasvim o~ekivano,
rezultati su pokazali da je kod `ena sa normalnom trudno}om
procenat limfocita koji eksprimiraju PR najve}i, kod `ena sa RSA
zna~ajno manji, a kod negravidnih kontrola najmanji ({ema 19).241
1.4
1.38
1.2
1
0.8
0.6
0.4 0.09
0.2
0
300 261.87
308.51
250
200
150
100
50
138
kiseline {to ima za posledicu inhibiciju procesa degranulacije
perifernih limfocita.251,253 Kona~ni rezultat aktivnosti PIBF je
smanjenje produkcije i sekrecije citokina Th1 grupe, a naro~ito IL-
12, inhibicija CTL i NK aktivnosti.253,254
U anti-PIBF antitelima tretiranoj trudno}i zabele`en je
zna~ajni porast sekrecije IL-12, koju je pratio porast NK aktivnosti i
stope plodova u resorpciji. Sve navedene efekte je mogu}e
potisnuti PIBF tretmanom gravidne jedinke, anti-NK antitelima ili
indometacinom.251,254 Mogu}nost suzbijanja efekata PIBF-a
indometacinom je jasno ukazala da se njegovo dejstvo supresije
sekrecije IL-12 zasniva na stimulaciji sinteze prostaglandina.
250
200 190
200
150 115
110 110
100
50
139
Nakon ovih otkri}a, postalo je jasno da je svaka rasprava o
decidualnoj citokinskoj mre`i nepotpuna, tako da se danas sve vi{e
pominje termin citokinsko-hormonska mre`a trofoblastno-decidualnog
spoja. Osovinu ovog sistema ~ine Th2 citokini i njihov stimulativni
efekat na izlu~ivanje hCG. Direktna stimulatorna dejstva
progesterona na sekreciju Th2 citokina i inhibiciju sekrecije Th1
citokina,256 zajedno sa indirektnim dejstvima ostvarenim preko PIBF,
pove}avaju decidualnu sekreciju IL-4, IL-7 i M-CSF, koji sa svoje
strane stimuli{u trofoblastnu sekreciju hCG. [to se M-CSF ti~e, ~ini
se da je mnogo va`niji njegov efekat na broj~ano pove}anje
populacije decidualnih makrofaga, za koje se zna da predstavljaju
veoma va`an izvor IL-10 i PGE2.66,136,144
Imunomodulatorni efekti hCG-a su sli~ni progesteronu,
naime hCG efikasno suprimira senzibilizaciju ze~eva na ov~je
eritrocite, nezavisno od toga da li se radi o mu`jaku ili `enki.257
Sli~ni rezultati su dobijeni i u in vitro uslovima. Supresija produkcije
antitela u in vitro sistemu se mo`e ostvariti dodavanjem hCG, dok
anti-hCG antitela celom sistemu vra}aju normalnu reaktivnost.257
Progesteron, estradiol i hCG ne inhibi{u produkciju MIF-a od strane
limfocita, kao ni odgovor makrofaga na MIF.258
140
6.3.1. IMUNOMODULATORNI EFEKTI ESTROGENA
500 564.2
558.55
400
300
200
100
Fosfolipidi
+ ve Arahidonska
kiselina
G-Protein +
Ciklooksigenaza Lizofosfolipidi
(2) O2
PGG2
(2) GSH
Peroksidaza
(2) GSSG
Prostaciklin sintetaza Tromboksan sintetaza
PGI2 PGH2 TXA2
PGF2
PGD2 TXB2
PGE2
143
radovima u kojima su uspe{no prevenirane trudno}e laboratorijskih
`ivotinja indometacinskim tretmanom u periodu od 1. do 6. dana
trudno}e. Histopatolo{kim ispitivanjima utvr|eno je da je mehanizam
abortogene akcije indometacina dvojak: (i) indometacin usporava
decidualizaciju endometrijuma i (ii) indometacin usporava nidaciju.270
Za proces decidualizacije i nidacije kao prostaglandinski medijator
naj~e{}e se pominje porast koncentracije PGI2, do koga dolazi
zahvaljuju}i porastu aktivnosti inducibilne COX-2.271
Linija COX-2 deficijentnih mi{eva se karakteri{e veoma
ote`anom decidualizacijom i nidacijom, pa stoga i malobrojnim
potomstvom. Tretman COX-2 deficijentnih mi{eva PGI2 od 1. do 6.
dana trudno}e je rezultovao normalnom decidualizacijom i
nidacijom, pa i brojnijim potomstvom.264 Tretman COX-2 deficijentnih
mi{eva PGE2 i PGF2 nije dao zna~ajnije rezultate. Iako je PGI2
prostaglandin presudan za proces decidualizacije i nidacije, u
samom placentnom tkivu dominantni prostaglandini su PGF2, koji je
glavni medijator veoma intenzivnih angiogenetskih procesa i PGE2
kao glavni prostaglandinski imunosupresivni faktor.264
Neki radovi ukazuju na PGI2 kao medijatora angiogeneze u
procesu placentacije. Utvr|eno je da PGI2 zna~ajno pove}ava
sintezu i sekreciju vaskularnih faktora rasta kao {to su faktor rasta
fibroblasta, vaskularno-endotelijalni faktor rasta i epidermalni faktor
rasta.272,273
PGE2
inhibi{e
Resorptivno delovanje.
sekreciju IL-2
Posreduje u imunskim
mehanizmima uslovljenom
odbacivanju fetoplacentne
jedinice, stimulacijom CTL i
NK }elija. Doprinosi
akceleraciji Th1 odgovora.
IL-2
94.87% 87.5%
5.13% 12.5%
8.14% 55.96%
147
gravidarne imunoregulacije, baziraju}i svoje tvrdnje na seriji
eksperimenata sa acetilsalicilnom kiselinom, koja nije dala statisti~ki
zna~ajne rezultate u smislu ve}eg procenta resorpcije fetoplacentne
jedinice i spontanih poba~aja alogravidnih eksperimentalnih
`ivotinja.26
148
}elijama.26 U tom smislu Hoskin i sar.284 navode da je
imunosupresija posredovana "Natural" supresornim }elijama
uglavnom sadr`ana u inhibiciji sekrecije IL-2 i inhibiciji ekspresije IL-
2R, ali da indometacin i/ili IL-2 ne umanjuju aktivnost i biolo{ke
efekte "Natural" supresorskih limfocita.284
8. IMUNOMODULATORNI PROTEINI
CRH AVP
Hipotalamus
GnRH
Hipofiza +
Nadbubreg
ACTH
LH/FSH
- Testis
Jajnik
DHEAS CRH P E 2
Th0
IFN-
Th1 Th2
IL-4
IL-10
IFN-
SNS IL-4
IL-2 IL-10
Celularni Humoralni
imunitet IL-12 IL-6 imunitet
Makrofag
IL-1
IL-6
TNF
Proinflamatorni
citokini
152
supresorni ali i helperni efekat na odre|ene funkcije imunskog
sistema.314 Glukokortikoidi suprimiraju produkciju citokina, naj~e{}e
kada se primene u visokim farmakolo{kim dozama. Nasuprot
ovome, bazalnim (35 ng/ml) ili stres dozama (350 ng/ml) u
odsustvu drugih stimulatora oni promovi{u produkciju razli~itih
citokina kao {to je IL-6 i TNF-. Kada se daju zajedno sa
endotoksinom bazalne doze stimuli{u, a stresne inhibi{u produkciju
pomenutih citokina.
Glukokortikoidi stimuli{u produkciju TGF- koji je mo}ni
inhibitor razli~itih funkcija T }elija. Ovaj efekat je tkivno zavisan,
tako da kod normalnih i PHA stimulisanih T limfocita glukokortikoidi
indukuju sintezu TGF- u aktivisanim glijalnim }elijama dovode}i do
sasvim suprotnog efekta u odnosu na PHA. Smisao ovoga je
mo`da u idukciji autokrine kontrole koja dovodi do stvaranja
“resting” T }elija, smanjuje njihov priliv u mesto inflamacije i
onemogu}ava sistemski inflamatorni odgovor (SIRS), a njegov
nedostatak u drugim }elijama CNS-a olak{ava razvoj inflamatornog
odgovora.315
Glukokortikoidi moduli{u imunski odgovor pove}avaju}i
ekespresiju receptora za citokine. Na primer, pove}ana ekspresija
receptora za IL-6 i odgovaraju}ih signaltransdukcionih komponenata
sinergisti~ki deluje sa IL-6, dok pove}ana produkcija solubilnih
receptora za IL-1 i TNF- vezuju}i odgovaraju}e citokine van }elije
umanjuje efekte ovih citokina. IL-6 i glukokortikoidi indukuju
stvaranje reaktanta akutne faze zapaljenja (1 kiseli glikoprotein)
koji blokira o{te}enje krvnih sudova kod sistemskog inflamatornog
odgovora posredovanog endotoksinima ili TNF-. Kontinuirano
davanje visokih doza glukokortikoida u toku SIRS-a daje nepovoljne
efekte, jer se mogu pove}ati nivoi kako IL-6 tako i drugih citokina
koji potenciraju febrilno stanje. Pokazano je da izbalansiran odnos
izme|u IL-6 i glukokortikoida omogu}avaju adekvatno stvaranje
reaktanata akutne faze pa se tako stvaraju uslovi za smanjenje
letaliteta u sepsi.316,317
Pokazano je da glukokortikoidi uti~u na intratimusnu
selekciju. Poznato je da u timusu T }elije niskog i visokog aviditeta
za MHC molekule podle`u apoptozi, a za glukokortikoide se
verovalo da su zna~ajni u indukciji apoptoze. Sada se zna da u
zavisnosti od doze glukokortikoidi omogu}avaju pre`ivljavanje
limfocita niskog aviditeta. Eksperimenti sa transgeni~nim `ivotinjama
su pokazali da `ivotinje koje imaju defekt glukokortikoidnog
receptora u timusu ne mogu proizvesti CD4+CD8+ T limfocite.
Nedavno otkri}e da neonatalne }elije timusa produkuju
153
glukokortikoide ukazuje na autokrinu kontrolu njihove sekrecije od
strane samog timusa.318
Pored direktnih efekata na T limfocite glukokortikoidi uti~u i
na antigensku prezentaciju, smanjuju}i ekspresiju MHC molekula, a
u zavisnosti od stepena diferentovanosti }elije i prisustva
kostimulatornih citokina, mogu u odre|enim situacijama i pove}avati
ekspresiju MHC molekula II klase. Glukokortikoidi doprinose selekciji
T }elija i na nivou delovanja CD28/CTLA-4 kostimulatorne
interakcije sa B7-1/B7-2 ligandima, preveniraju}i programiranu smrt
ovih }elija.318
Glukokortikoidi deluju i na nivou zrelih perifernih limfocita i
to ne samo u smislu supresije ve} i stimulacije proliferacije ovih
}elija. Pokazan je zna~ajan inhibitorni efekat glukokortikoida na
proliferaciju T limfocita posle antigene stimulacije. Uticaj na
proliferaciju zavisi i od gustine }elija i zna~ajniji je kada je gustina
}elija ve}a. Glukokortikoidi su neophodni u inicijalnoj fazi aktivacije
T receptora i u koncentracijama steroida koje se dosti`u prilikom
stresa. Postoje pokazatelji da glukokortikoidi uti~u i na selekciju
perifernih T limfocita. Promena u funkciji glukokortikoida, kao na
primeru glukokortikoidne rezistencije pra}ena hiperkorticizmom,
dovodi do {ifta profila T }elija prema CD4+CD8- fenotipu.
Superantigenima indukovana }elijska smrt se mo`e blokirati
antagonistima glukokortikoidnih receptora tipa II. Ispituju}i signal koji
doprinosi selekciji perifernih limfocita posle imunizacije i
sekundarnog tretmana superantigenima i deksametazonom na nivou
perifernog limfnog tkiva, pokazano je da zrele T }elije selektivno
podle`u apoptozi ili pozitivnoj selekciji u periarteriolarnom tkivu i
germinativnim centrima slezine. Glukokortikoidi mogu uticati na
mehanizam koji reguli{e aktivacionu smrt T }elija. Posebno je
zna~ajno da glukokortikoidi reguli{u lokalnu i sistemsku ekspresiju
TNF- zbog toga {to je regulatorni mehanizam sekrecije TNF-
izuzetno osetljiv na supresiju izazvanu glukokortikoidima. Sa druge
strane, TNF- priprema }elije, koje eksprimiraju receptor za
glukokortikoide, za apoptozu indukovanu glukokortikoidima.319 Na
kraju, mo`e se re}i da glukokortikoidi uti~u na centralnu i perifernu
selekciju T limfocita dovode}i do delecije i ekspanzije klonova,
doprinose}i formiranju specifi~nog tipa odgovora za svaki antigen.
[ift u ravnote`i izme|u Th1 i Th2 tipa odgovora vezan je za
razvoj autoimunskih i atopijskih bolesti. Autoimunske bolesti se
vezuju za Th1, a alergijske bolesti i astma za Th2 odgovor.
Glukokortikoidi menjaju Th1/Th2 odnos favorizuju}i citokine Th2
odgovora i zato mo`da predstavljaju jedan od najva`nijih
mikrosredinskih faktora koji doprinosi razvijanju specifi~nog Th1/Th2
154
odgovora. Virusne i bakterijske infekcije su pra}ene skokom
sekrecije glukokortikoida i mogu indukovati dugotrajne promene u
kvalitetu Th1/Th2 odnosa. S obzirom da virusne infekcije promovi{u
Th1 tip imunskog odgovora, pove}anje nivoa glukokortikoida na
kraju virusne infekcije vra}a prethodno stanje Th1/Th2 odnosa i
spre~ava dugotrajnu dominaciju Th1 imunskog odgovora.
Zakazivanje ovog kontraregulatornog mehanizma mo`e otvoriti
mogu}nost za aktivaciju autoimunskih mehanizama ili
kompromitovanje mehanizama gravidarne imunoregulacije. Treba
napomenuti da je za kona~ne efekte glukokortikoida od izuzetnog
zna~aja du`ina ekspozicije imunokompetentnih }elija povi{enim
koncentracijama glukokortikoida i stepen zrelosti izlo`enih }elija.
Davanje glukokortikoida na dozno zavisan na~in daje razli~ite tipove
Th1/Th2 citokinskog odgovora efektornih }elija u zavisnosti od
aktivacije naivnih CD45R0- ili CDR0+ T }elija. Hroni~na stimulacija
TCR pokre}e efektorne }elije rezistentne na antiproliferativni efekat
glukokortikoida. To zna~i da nedovoljno izlaganje glukokortikoidima
mo`e dovesti do nedovoljne produkcije IL-4 posle stimulacije naivnih
CD45R0- T }elija. Sa druge strane visoke koncentracije
glukokortikoida mogu suprimirati produkciju IL-4 u populaciji
efektornih }elija nastalim od memorijskih CD45R0+ T }elija, koje su
mo`da u ve}ini kod bolesti koje du`e traju.116
Za ove efekte od zna~aja je i tkivna osetljivost na steroide.
Pod dejstvom enzima 11--hidroksisteroid dehidrogenaze
glukokortikoidi se prevode u neaktivne metabolite. Na
eksperimentlnim `ivotinjama je pokazano da nivo ovog enzima u
njihovim tkivima mo`e da opona{a Th1 tip imunskog odgovora kada
je nivo ovog enzima visok, odnosno Th2 tipa odgovora kada je nivo
enzima nizak. I farmakolo{ka modulacija aktivnosti ovog enzima
pokazuje sli~ne efekte. Izoenzimi 11--hidroksisteroid dehidrogenaze
mogu se registrovati u mukozi digestivnog trakta gde uti~u ne samo
na individualnu Th1/Th2 ravnote`u, ve} i na oralnu toleranciju i
op{te stanje imunskog sistema organizma. Pored ovog, nedavno je
predlo`en jo{ jedan mehanizam koji verovatno uti~e na oralnu
toleranciju u ~ijoj osnovi se nalaze Th3 TGF- produkuju}e }elije.
Produkcija TGF- od strane Th3 limfocita je jednim delom pod
kontrolom glukokortikoida, tako {to ovi hormoni u zna~ajnoj meri
podsti~u sekreciju TGF-.
Nivo glukokortikoida, dinamika stresnog odgovora i lokalna
tkivna osetljivost na glukokortikoide zajedno deluju u odre|ivanju
prirode odgovora T }elija posle stimulacije antigenom.
Glukokortikoidi mogu imati terapijske efekte u tretmanu
155
autoimunskih oboljenja ukoliko tretman glukokortikoidima po~ne
veoma rano, odnosno u inicijalnoj fazi autoimunskog procesa. Osim
toga, za konverziju Th1 u Th2 tip imunskog odgovora osim
glukokortikoida neophodno je i u~e{}e IL-4.
Pretretman glukokortikoidima zna~ajno popravlja ranu
produkciju antitela posle specifi~ne i primarne stimulacije antigenom.
U kasnijim fazama B }elije postaju relativno rezistentne na
glukokortikoide. Ovaj efekat se izgleda bazira na switchingu izotipa,
modulaciji Th1/Th2 odnosa i ekspresiji molekula MHC II klase.
Glukokortikoidi pomeraju Th1/Th2 citokinski profil u pravcu
dominacije Th2 citokina, {to podrazumeva sekreciju IL-4 koji je
glavni regulator switchinga izotipa, osim toga pove}ava se i
sekrecija IL-5 koji pove}ava ekspresiju MHC molekula II klase na
eozinofilnim granulocitima. Ovim mehanizmom se mo`e objasniti
uloga Th2 odgovora u potenciranju razvoja alergijskih bolesti.
U prilog ovih razmatranja koja zahtevaju da se pojava
autoimunskih bolesti posmatra u {irem kontekstu regulatornih
mehanizama (imunski, endokrini, genetsko-sredinski) stoji ~injenica
da eksperimentalne `ivotinje koje lako razvijaju eksperimentalni
autoimunski encefalitis i eksperimentalni autoimunski artritis u isto
vreme imaju genetsku gre{ku u regulaciji sinteze i/ili sekrecije
glukokortikoida. Supstituciona terapija glukokortikoidima kod ovih
`ivotinja uspe{no prevenira razvoj autoimunskih oboljenja.
Trudno}a je drugi primer gde hormonske promene dovode
do {ifta u hiperkorticizam i produkciju Th2 citokina, pri ~emu se
menja stanje autoimunskih, alergijskih bolesti, ali i osetljivost na
intracelularne parazite.320,321 Razli~ita u~estalost pojednih
autoimunskih bolesti vezana za pol (sistemski lupus je kod `enskog
pola devet puta ~e{}i u pore|enju sa mu{kim), kao i pojava i
promena toka autoimunskih i alergijskih bolesti u toku trudno}e,
ukazuje na zna~aj polnih hormona u imunoregulaciji i pojavi
pojedinih bolesti.320,321,322
Interakcija izme|u glukokortikoida i imunskog sistema
najverovatnije ima genetsku osnovu na koju deluju sekundarni
faktori poput infekcije, stresa, pu{enja i sl. koji kombinovano
modifikuju dinamiku glukokortikoida. Glukokortikoidi predstavljaju
klju~ni faktor kontrole individualnog repertoara odgovora imunskog
sistema kako u kvalitativnom tako i kvantitativnom smislu. Ako su
optimalno balansirani glukokortikoidi }e doprineti najadekvatnijem
razre{avanju infekcije, traume i drugih oboljenja i stanja u kojima
imunski sistem ima va`nu ulogu. Poreme}aj u sinhronizaciji
dinamike interakcija mo`e dovesti do fatalnog ishoda akutne
infekcije i stvaranja preduslova za razvoj autoimunskih ili alergijskih
156
bolesti. Razumevanje uloge endogenih glukokortikoida u odbrani
organizma stvori}e osnove za druga~iji tretman i profilaksu mnogih
bolesti.323,324,325
158
}elija i APCs. Pokazano je tako|e da se glikoprotein oligodendrocita
direktno prepoznaje od strane autoreaktivnih CD8+ T }elija.
T }elije igraju zna~ajnu ulogu u MS jer je pokazano da
su heat-shock ili stres proteini glavni ligand T }elija i markeri
}elijskog o{te}enja CNS-a. Neuralne i neneuralne }elije, uklju~uju}i i
}elije krvnih sudova eksprimiraju HSP (uglavnom Hsp70 i Hsp65).
Reaktivnost na Hsp65 se otkriva na oligodendrocitima iz MS lezija.
Kod eksperimentalnog alergijskog encefalita koji se smatra modelom
MS, dominantne }elije u ranim lezijama MS su CD4+ limfociti da bi
u kasnijim fazama ovu ulogu preuzeli makrofazi i monociti. Ovi
podaci ukazuju na inicijacionu ulogu T }elija u oraganizaciji
zapaljenjskih procesa CNS-a.
Najbolje prou~eni citokini u CNS-u su IL-1 i IL-1 koje
stvaraju astrociti i koji su u stanju da promene neuroendokrinu
aktivnost, spore talase spavanja i febrilnost. TNF- pove}ava
ekspresiju MHC na astrocitima pacova, ukazuju}i na njegov zna~aj
zajedno sa IL-1 u inflamatornim reakcijama CNS-a, a indukuje i
produkciju IL-6 od strane astrocita. TNF- deluje selektivno liti~ki na
oligodendrocite i stimulatorno na astrocite. Anti TNF- antitela
blokiraju razvoj eksperimentalnog alergijskog encefalita pre svega
zbog toga {to TNF- pove}ava ekspresiju adhezionih molekula na
endotelnim }elijama. Receptori za IL-2 su otkriveni i u mo`danom
parenhimu, a injekcija IL-2 dovodi do uspavljivanja pacova, {to se
obja{njava fenomenom koji je posredovan receptorima u locus
coeruleusu. Za rekombinantni IL-2 je pokazano da u humanom
mozgu uti~e na rast glijalnih }elija, specifi~no na proliferaciju i
diferencijaciju oligodendrocita. IL-6 se stvara u mnogim tkivima i
CNS-u, a njegov je nivo povi{en u mozgu u toku zapaljenjskih
procesa. Ipak prava uloga IL-6 u zapaljenjskim i autoimunskim
procesima nije dovoljno poznata.294,295
IL-10 pokazuje sna`ne imunosupresivne efekte na
imunokompetentne }elije CNS-a. Ovaj citokin inhibi{e sekreciju svih
citokina na nivou mRNA. IFN- pove}ava ekspresiju molekula MHC
u mnogim tkivima pa i u mozgu pre svega na astrocitima i
perivaskularnim makrofazima.
159
adrenergi~kog receptora stimuli{u posredstvom IFN- indukovanu
ekspresiju MHC molekule II klase na endotelnim }elijama krvnih
sudova mozga kod bika. Supstanca P, -endorfin i calcitonin gene-
related peptide (CGRP), stimuli{u produkciju IL-1, TNF- i PGE2.
Opioid deltorfin-1 pove}ava adherentnost humanih fagocita.
Supstanca P stimuli{e astrocite na zna~ajnu produkciju IL-1.
Me|utim, receptori za supstancu P se ne eksprimiraju na
astrocitima sve dok isti ne budu aktivisani {to prevenira sintezu i
sekreciju citokina u normalnim uslovima.311,312
]elije imunskog sistema odgovaraju na delovanje
neuropeptida ali ih i same mogu produkovati. Pokazano je naime
da leukociti sekretuju peptide hormona poput endorfina,
adrenokortikotropnog hormona (ACTH), enkephalina i prolaktina.
Limfociti stvaraju ACTH, b-endorphin, corticotropin-releasing hormon
(CRH) i thyrotropin. Makrofazi izdvojeni iz granuloma produkuju
somatostatin, a eozinofilni granulociti granuloma sekretuju supstancu
P i vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), koji reaguju sa receptorima
T limfocita moduli{u}i produkciju limfokina. VIP stimuli{e
osloba|anje IL-5 i inhibi{e sintezu IL-2, a supstanca P pove}ava
sekreciju IFN- dok je somatostatin inhibi{e.302,313
Istra`ivanja uticaja proinflamatornih citokina na hipotalamo-
pituitarno-adrenalnu osovinu zaslu`uju posebnu pa`nju. Poznato je
da IL-1, IL-6 i TNF- uti~u na stvaranje ACTH i CRH u
hipotalamusu. IL-1 i IL-6 stimuli{u osloba|anje CRH iz hipotalamusa
deluju}i na ciklo-oksigenazni put. Direktno ubacivanje CRH u mozak
eksperimentalnim `ivotinjama dovodi do sni`enja NK aktivnosti, dok
ablacija hipotalamusa kod mi{a dovodi do zna~ajnog pobolj{anja
NK aktivnosti. Intrakranijalna injekcija methionine-enkephalina kod
mi{eva tako|e popravlja NK aktivnost.
CNS se odlikuje osobenostima koje ga razlikuju od drugih
tkiva pre svega zbog postojanja hematoencefalne barijere koja
onemogu}ava uobi~ajenu recirkulaciju limfocita kao {to je to slu~aj
sa ostalim tkivima. Sa druge strane, CNS raspola`e specijalizo-
vanim }elijama koje mogu indukovati efektorsku aktivnost imuno-
kompetentnih }elija kao u ostalim tkivima. Sve to ukazuje na
~injenicu da je CNS samo na prvi pogled za{ti}en od imunskih
reakcija i da pod odre|enim uslovima CNS predstavlja organ u
kome se odigravaju imunske reakcije, pa ~ak i organ kontrole i
modulacije imunskih mehanizama.
160
LITERATURA
162
35. Ober C. et al. HLA-G polymorphisms: natural evolution or novel
function? J Reprod Immunol 1997; 36: 1-21.
36. Croy B.A. et al. Characterization of murine decidual natural (NK) cells
and their relevance to the success of pregnancy. Cell Immunol 1995; 93:
315-326.
37.Ferry B. et al. Cell populations in the human early pregnancy decidua:
natural killer activity and response to interleukin-2 of CD56-positive large
granular lymphocyte. Immunology 1990; 70: 446452.
38. King A. et al. On the nature of human uterine granulated lymphocytes.
Immunol Today 1991; 12: 432:435.
39. King A. et al. CD3- leukocytes present in the human uterus during
early placentacion: phenotypic and morphologic characterization of the
CD56++ population. Dev Immunol 1991; 1: 169-190.
40. King A. et al. Human uterine Natural Killer cells. Nat Immun 1996; 15:
41-55.
41. King A. et al. Functions of human decidual NK cells. Am J Reprod
Immunol 1996; 35: 258-266.
42. Geiselhart A. et al. Comparative analysis of the immunophenotypes of
decidual and peripheral blood large granular lymphocytes and T cells
during early human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1995; 33: 315-324.
43. King A. et al. Evidence for the expression of HLA-C class I mRNA
and protein by human first trimester trophoblast. J Immunol 1996; 156:
20682074.
44. King A. et al. Uterine NK cells and trophoblast HLA class I molecules.
Am J Reprod Immunol 1997; 37: 459-466.
45. Sanders S.K. et al. Cell-cell adhesion mediated by CD8 and human
histocompatiblity leukocyte antigen G, a nonclassical major
histocompatiblity complex class 1 molecule on cytotrophoblast. J Exp Med
1991; 174: 737747.
46. Johnson P.M. et a. Functional properties of cloned CD3-decidual
leucocytes and low-affinity cytokine receptor expression on human
trophoblast. In Reproductive immunology. New York, Raven press, 1993.
47. King A. et al. Early human decidual cells exhibit NK activity against
the K562 cell line but not against first trimester trophoblast. Cell Immunol
1989; 118: 337342.
48. Lala P.K. et al. Activation of maternal killer cells in the pregnant
uterus with chronic indometacin therapy, IL-2 therapy, or a combination
therapy is associated with embryonic demise. Cell Immunol 1990; 127/2:
368-381.
49. Bubanovi} i sar. Efekti indometacina na alogenu i singenu trudno}u.
Zbornik radova XLV Ginekolo{ko-aku{erske nedelje 2001; 531-537.
50. Croy B.A. et al. Uterine Natural Killer cells do not require interleukin-2
for their differentiation or maturation. Am J Reprod Immunol 1997; 37:
463-469.
51. Draca S.R. Possible role and mechanism of inactivation of decidual
NK cells in pregnancy. Med Hypotheses 1994; 43: 418-420.
163
52. Jokhi P.P. et al. Production of granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor by human trophoblast cells and by decidual large
granular lymphocytes. Hum Reprod 1994; 9: 1660-1668.
53. Clark D.A. et al. CD56+ lymphoid cells in human first trimester
pregnancy decidua as a source of novel transforming growth factor-beta 2-
related immunosuppressive factors. Hum Reprod 1995; 10/4: 976-982.
54. Saito S. et al. A study of CD45RA and CD29 antigen expression of
human decidua T cells in early stage of pregnancy. Immunol Lett 1994;
40: 193-197.
55. Chumbley G. et al. Resistance of HLA-G and HLA-A2 transfectants to
lysis by decidual NK cells. Immunol 1994; 155: 312-322.
56. Ho H.N. et al. Activation status of T and NK cells in the endometrium
throughout menstrual cycle and normal and abnormal early pregnancy.
Hum Immunol 1996; 49: 130-135.
57. Mincheva-Nilsson L. et al. Immunomorphologic studies of human
decidua-associated lymphoid cells in normal early pregnancy. J Immunol
1994: 152: 2020-2028.
58. Saito S. et al. Distribution of Th1, Th2 and Th0 and Th1/Th2 ratio in
human peripheral and endometrial T cells. Am J Reprod Immunol; 1999;
45: 326-330.
59. Keleman K. et al. Early recognition of pregnancy by the maternal
immune system. Am J Reprod Immunol 1998; 39: 351-355.
60. Maranda S. et al. Altered modulation of the in vitro antibody synthesis
by placental factors from the CBA/JXDBA/2J abortion-prone mating
combination. Am J Reprod Immunol 1998; 39: 341-349.
61. Roth I. et al. Human placental cytotrophoblast produce the
immunosuppressive cytokine interleukin-10. J Exp Med 1996; 184: 539-
548.
62. Wood G.W. et al. Immunoregulation and prostaglandin production by
mechanically-derived and enzyme-derived murine decidual cells. J Reprod
Immunol 1988; 13/3: 235-248.
62. Hunt J.S. Immunological relevant cells in the uterus. Biol Reprod
1994; 50: 461-465.
63. Miller L. et al. Sex steroid hormones and macrophage function. Life
Sci 1996; 59: 1-5.
64. Hunt J.S. et al. Uterine macrophages and environmental programming
for pregnancy success. J Reprod Immunol 1996; 32: 1-8.
65. Bulmer J.N. Immunology of Human Reproduction. Bio Scientific
Publishers, Oxford 1995.
66. Pollard J.W. et al. A pregnancy defect in the osteopetrotic (op/op)
mouse demonstrates the requirement for CSF-1 in female fertility. Dev
Biol; 1991; 148: 273-280.
67. Dudley D.J. et al. Lymphokine production during term human
pregnancy: differences between peripheral leukocytes and decidual cells.
Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1890-1897.
164
68. Yang Y. et al. Expression of HLA-G in human mononuclear
phagocytes and selective induction by IFN-gamma. J Immunol 1996; 156:
4224-4230.
69. Tartakovsky B. et al. Cytokines modulate pre-implantation development
and pregnancy. Dev Biol 1991; 146-151.
70. Polard J.W. Lymphohematopoetic cytokines in the female reproductive
tract. Curr Opin Immunol; 1991: 3: 772-777.
71. Chaouat G. et al. IL-10 prevents naturally occurring fetal loss in the
CBAXDBA/2 mating combination, and local defect IL-10 production in this
abortion prone combination is occurred in vivo injection IFN-t. J Immunol
1995; 154: 4261-4268.
72. Wegmann T.G. et al. The cytokine basis for cross-talk between
maternal immune and reproductive systems. Cuirr Opin Immunol 1990; 2:
765-796.
73. Yui J. et al. Cytotoxic of tumor necrosis factor-alpha and gamma-
interferon against primary human placental trophobalst. Placenta 1994; 15:
819-835.
74. Gendron R.L. et al. Lipopoyisaharide-induce fetal resorption in mice is
associated with impaired intrauterine fetal growth. J Reprod Fertil 1990;
90: 395-402.
75. Arck P.C. Soluble receptors neutralizing TNF- and IL-1 block stress-
triggered murine abortion. Am J Reprod Immunol 1997; 37: 262-266.
76. Toder V. et al. The role of lymphokines in pregnancy. Immunol Allerg
Clin N Am 1990; 10: 65-79.
77. Clark D.A. et al. Role of unique species TGF- in preventing rejection
of the conceptus during pregnancy. In: Gergely J et al. Progress in
immunology VII. Budapest: Springer-Verlag 1992; 841-852.
78. Saito S. et al. IL-4 blocks the IL-12 induced increase in natural killer
activity and DNA synthesis of decidual CD16-CD56bright+ NK cells by
inhibiting expression of the IL-2R, and . Cell Immunol 1996; 170: 71-
77.
79. Olding LB. Reproductive Immunology. Cur Topics Microbiol Immunol,
Springer Verlag 1997.
80. Medawar PB. Some Immunological and endocrinological problems
raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symp Soc Exp Biol
1953; 7:320-338.
81. Flyn A. et al. Placental mononuclear phagocytes as a source of
interleukin-1. Science 1982; 218/4571: 475-476.
82. Kirby D.R.S. The early conceptus, Normal and Abnormal. University of
St. Andrews Press, Edinburgh 1965.
83. Chandana D. et al. Immunomodulators in human trophoblast-uterus
cross talk: Cytokines, growth factors and nitric oxide. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Norsa Publishing House, Delhi 1999; 99-109.
84. Trautman M.S. et al. Expression of interleukin-10 in human gestational
tissues. J Soc Gynecol Invest 1997; 4/5: 247-253.
165
85. De Moraes Pinto M.I. et al. Localization of IL-4 and IL-4* receptors in
the human term placenta, decidua and amniohorionic membranes,
Immunol 1997; 90: 87-94.
86. Jones C.A. et al. Type-1 and type-2 cytokines in human late-gestation
decidual tissue. Biol Reprod 1997; 57: 303-311.
87. Pijnenborg R. The human decidua is a passage-way for trophoblast
invasion-A Review. Reprod 1998; 4/1: 229-241.
88. Guimond M.J. et al. Absence of NK cells during murine pregnancy is
associated with reproductive compromise in TgE26 mice. Biol Reprod
1998; 56/1: 169-175.
89. Le Bouteiller P. HLA class I chromosomal region genes, and products:
facts and questions. Crit Rev Immunol 1994; 14: 89-129.
90. Le Bouteiller P. et al. The functionally of HLA-G is emerging. Immunol
Reviews 1999; 167: 233-244.
91. Loke Y.W. et al. Human Implantation: Cell Biology and Immunology.
Cambridge University Press 1995.
92. Loke Y.W. et al. Evaluation of trophoblast HLA-G antigen with a
specific monoclonal antibody. Tissue Antigen 1997; 50: 135-146.
93. Hammer A. et al. Amnion epithelial cells, in contrast to trophoblast
cells, express all classical HLA class I molecules together with HLA-G. Am
J Reprod Immunol 1997; 37: 161-171.
94. Crisa L. et al. Identification of a thymic epithelial cell subset sharing
expression of the class Ib HLA-G molecule with fetal trophoblast. J Exp.
Med. 1997; 186: 289-298.
95. Paul P. et al. HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells
to escape from immunosurvalence. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:
4510-4515.
97. Mowbray J. et al. Maternal response to paternal trophoblast antigens.
Am J Reprod Immunol 1997; 37: 421-426.
98. Clover L.M. et al. Expression of TAP1 by human trophoblast. Eur J
Immunol 1995; 25: 543-546.
99. Colbern G.T. et al. Expression of the nonclassic histocompatiblity
antigen HLA-G by preeclamptic placenta. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:
1244-1247.
100. Hara N. et al. Altered expression of human leukocyte antigen G
(HLA-G) on extravillous trophoblasts in preeclampsia: immunohistological
demonstration with anti-HLA-G specific antibody "87G" and anti-cytokeratin
antibody "CAM5.2". Am J Reprod Immunol 1996; 36: 349-353.
101. Jurisicova A. et al. Embryonic human leukocyte antigen-G expression:
possible implications for human preimplantation development. Fertil Steril
1996; 65: 997-1000. 102. Jurisicova A. et al. HLA-G expression during
preimplantation human embryo development. Proc Natl Acad Sci U S A
1996; 93: 161-166.
103. Plata-Salaman C.R. et al. Cytokine-induced fever in obese (fa/fa) and
lean (Fa/Fa) Zucker rats. Am J Physiol. 1998; 275/4: 1353-1357.
104. Bazan J.F. et al. A newly defined interleukin-1? Nature. 1996 ;
15/379: 591-592.
166
105. Kohno K. et al. Interleukin 18, a cytokine which resembles IL-1
structurally and IL-12 functionally but exerts its effect independently of
both. Clin Immunol Immunopathol 1998; 86/1: 11-15.
106. Hu J. et al. Differential regulation of gap junctions by proinflammatory
mediators in vitro. J Clin Invest 1997; 10: 2312-2316.
107. Dinarello C.A. et al. The role of the interleukin-1-receptor antagonist
in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N Engl J Med 2000;
343/10: 732-734.
108. Dinarello C.A. et al. Proinflammatory cytokines. Chest 2000; 118/2:
503-508.
109. O' Neill L.A. et al. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily:
crucial receptors for inflammation and host defense. Immunol Today 2000;
21/5: 206-209.
110. Brown M.A. et al. The combination of endotoxin and dexamethasone
induces type II interleukin 1 receptor (IL-1r II) in monocytes: a comparison
to interleukin 1 beta (IL-1 beta) and interleukin 1 receptor antagonist (IL-
1ra). Cytokine 1996; 8/11: 828-836
111. Wewers M.D. et al. Endotoxin-stimulated monocytes release multiple
forms of IL-1 beta, including a proIL-1 beta form whose detection is
affected by export. J Immunol 1999; 162/8: 4858-4863.
112. Agarwal R. et al. Effect of T-helper 1 cytokines on secretion of T-
helper 2 cytokines by term trophoblast cells in culture. Gynecol Endocrinol
2000; 14/5: 305-310.
113. Sunder S. et al. Endocrinology of the peri-implantation period. Res
Clin Obstet Gynaecol 2000t; 14/5: 789-800.
114. Saji F. et al. Cytokine production in chorioamnionitis. J Reprod
Immunol 2000; 47/2: 185-196
115. Sadowsky D.W. et al. Indomethacin blocks interleukin 1beta-induced
myometrial contractions in pregnant rhesus monkeys. Am J Obstet
Gynecol 2000; 183/1: 173-180.
116. Rauk P.N. et al. Interleukin-1 stimulates human uterine prostaglandin
production through induction of cyclooxygenase-2 expression. Am J
Reprod Immunol 2000; 43/3: 152-159.
117. Glumoff V. et al. Degree of lung maturity determines the direction of
the interleukin-1-induced effect on the expression of surfactant proteins.
Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22/3: 280-288.
118. Smyh K.A. Interleukin-2. Curr Opin Immunol 1992; 4/3: 271-276.
119. Henney C.S. et al. Cytotoxic responses: the regulatory influence of
interleukin-2. Transplant Proc 1982; 14/3: 565-569.
120. Henney et al. Interleukin-2 augments natural killer cell activity. Nature
1981; 291/5813: 335-338.
121. Kamio M. et al. The third molecule associated with interleukin 2
receptor alpha and beta chain. Biochem Biophys Res Commun 1992;
184/3: 1288-1292.
122. Ishikawa T. et al. IL-4 down-regulates IL-2 receptor p75 by
accelerating its endocytosis. Int Immunol 1991; 3/6: 517-525.
167
123. Pericle F. et al. An efficient Th2-type memory follows CD8+
lymphocyte-driven and eosinophil-mediated rejection of a spontaneous
mouse mammary adenocarcinoma engineered to release IL-4. J Immunol
1994; 153/12: 5659-5673.
124. |eu J.Y. et al. Regulation of monocytes by IL-2-activated killer cells.
Immunol Ser 1994; 61: 75-82.
125. Pericle F. et al. Interleukin-2 prevention of apoptosis in human
neutrophils. Eur J Immunol 1994; 24/2: 440-444.
126. Emond V. et al. Prostaglandin E2 regulates both interleukin-2 and
granulocyte-macrophage colony stimulating factor gene expression in
bovine lymphocytes. Biol Reprod 1888; 58/1: 143-151.
127. Raghupathy R. et al. Th1 and Th2 cytokine profiles in successful
pregnancy and unexplained recurrent abortions. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing
House, Delhi 2000; 149-166.
128. Medzhitov R et al. How does the immune system distinguish self
from nonself? Semin Immunol 2000; 12/3: 185-188; discussion 257-344.
129. Scaffidi C. et al. Apoptosis signaling in lymphocytes. Curr Opin
Immunol 1999 Jun; 11/3: 277-285.
130. Shimaoka Y. et al. Changes in cytokine production during and after
normal pregnancy. Am J Reprod Immunol 2000; 44/3:143-147.
131. Alvarez-de-la-Roza M. et al. Maternal serum interleukin 1, 2, 6, 8
and interleukin-2 receptor levels in preterm labor and delivery. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 88/1: 57-60.
132. Chaouat G. et al. Localisation of the Th2 cytokines IL-3, IL-4, IL-10
at the murine feto maternal interface during pregnancy. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing
House, Delhi 2000; 61-70.
133. Howard C. et al. Maternal alloimune stimulation: Variable actions. In:
Gupta S.K. Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa
Publishing House, Delhi 2000; 205-217.
134. Hayakawa S. et al. Effects of paternal lymphocyte immunization on
peripheral Th1/Th2 balance and TCR V beta and V gamma repertoire
usage of patients with recurrent spontaneous abortions. Am J Reprod
Immunol 2000; 43/2: 107-115.
135. Lim K.J. et al. The role of T-helper cytokines in human reproduction.
Fertil Steril 2000; 73/1: 136-142
136. Saito S. Cytokine network at the feto-maternal interface. J Reprod
Immunol 2000; 47/2: 87-103.
137. Takatsu K. Interleukin 5 and B cell differentiation. Cytokine Growth
Factor Rev 1998; 9/1: 25-35.
138. Takatsu K. Cytokines involved in B-cell differentiation and their sites
of action. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 215/2: 121-133.
139. Hirai K. et al. Enhancement of human basophile histamine release by
interleukin 5. J Exp Med 1990; 172/5: 1525-1528.
168
140. Robertson S.A. et al. Uterine eosinophils and reproductive
performance in interleukin 5-deficient mice. J Reprod Fertil 2000; 120/2:
423-432.
141. Hibi M. et al. IL-6 cytokine family and signal transduction: a model of
the cytokine system. J Mol Med 1996; 74/1: 1-12.
142. Taga T et al. Interleukin-6 receptor and signals. Chem Immunol
1992; 51: 181-204.
143. Kishimoto T. The molecular biology of interleukin 6 and its receptor.
Ciba Found Symp. 1992;167:5-16; discussion 16-23.
144. Saito S. Cytokine network in the human decidua. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing
House, Delhi 2000; 78-87.
145. Gutierrez G. et al. The placental regulatory factor involved in the
asymmetric IgG antibody synthesis responds to IL-6 features. J Reprod
Immunol 2001; 49/1: 21-32.
146. von Minckwitz G. et al. Predictive value of serum interleukin-6 and -8
levels in preterm labor or rupture of the membranes. Acta Obstet Gynecol
Scand 2000; 79/8: 667-672.
147. Gazvani M.R. et al. Follicular fluid concentrations of interleukin-12
and interleukin-8 in IVF cycles. Fertil Steril 2000; 74/5: 953-958.
148. Winkler M. et al. Regulation of interleukin-8 synthesis in human lower
uterine segment fibroblasts by cytokines and growth factors. Obstet
Gynecol 2000; 95/4: 584-588.
149. Plum J. et al. Interleukin-7 is a critical growth factor in early human
T-cell development. Blood 1996; 88/11: 4239-4245.
150. Holbrook S.T. et al. Effect of interleukin-9 on clonogenic maturation
and cell-cycle status of fetal and adult hematopoietic progenitors. Blood
1991; 77/10: 2129-2134.
151. Cohen S.B. et al. Autocrine and paracrine regulation of human T cell
IL-10 production. Journal of Immunology 1997; 158/12: 5596-5602.
152. Bulpitt K. et al. Clinical Trials: Summary of a study on interleukin-10
plus methotrexate to treat rheumatoid arthritis. University of California (LA)
Clinical Trials 2000.
153. Yue H.S. A receptor for interleukin 10 is related to interferon
receptors. Proc Nat Acad Sci USA 1993; 90: 11267-11271.
154. Chabot S. et al. Mechanisms of IL-10 Production in Human Microglia-
T Cell Interaction. J Immunol 1999; 162: 6819-6828.
155. Groux H. et al. A transgenic model to analyze the immunoregulatory
role of IL-10 secreted by antigen-presenting cells. J Immunol 1999; 162:
1723-1729.
156. Simpson K.L. et al. Labor-Associated Changes in Interleukin-10
Production and Its Regulation by Immunomodulators in Human
Choriodecidua. J Endocrinol Metabol 1999; 83/12: 4332-4337.
157. Makhseed M. et al. Circulating cytokines and CD30 in normal human
pregnancy and recurrent spontaneous abortions. Hum Reprod 2000; 15/9:
2011-2017.
169
158. Jenkins C. et al. Evidence of a T(H) 1 type response associated with
recurrent miscarriage. Fertil Steril 2000; 73/6: 1206-1208.
159. Hanna N. et al. Gestational age-dependent expression of IL-10 and
its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts. J
Immunol 2000; 164/11: 5721-5728.
160. Choi B.C. et al. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1
cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss.
Hum Reprod 2000; 1/7: 46-59.
161. Caluwaerts S. et al. Effects of interleukin 11 (IL-11) on early post-
implantation development of the rat. Cytokine 2000; 12/6: 797-800.
162. Zhou X. et al. Role of IL-12 in macrophage activation during
intracellular infection: IL-12 and mycobacteria synergistically release TNF-
and nitric oxide from macrophages via IFN- induction. J Leuko Biol 2000;
68: 897-902.
163. Kovacs E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients.
Relation to the tumour stage and previous therapy. Biomed Pharmacother.
2001; 55/2: 111-116.
164. Hayakawa S. et al. Murine fetal resorption and experimental pre-
eclampsia are induced by both excessive Th1 and Th2 activation. J
Reprod Immunol 2000; 47/2: 121-138.
165. Kennedy M.K. et al. Interleukin-12 regulates the proliferation of Th1,
but not Th2 or Th0, clones. Eur J Immunol 1994; 24/10: 2271-2278.
166. Par G. Cyclooxygenase is involved in the effects of progesterone-
induced blocking factor on the production of interleukin 12. Am J Obstet
Gynecol 2000; 183/1: 126-130.
167. Enskog A. et al. Low peripheral blood levels of the
immunosuppressive cytokine interleukin 10 (IL-10) at the start of
gonadotrophin stimulation indicates increased risk for development of
ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). J Reprod Immunol 2001; 49/1:
71-85.
168. Williams T.J. et al. Fetal and neonatal IL-13 production during
pregnancy and at birth and subsequent development of atopic symptoms.
J Allergy Clin Immunol 2000; 105/5: 951-959.
169. Ford R. et al. Identification of B-cell growth factors (interleukin-14;
high molecular weight-B-cell growth factors) in effusion fluids from patients
with aggressive B-cell lymphomas. Blood 1995; 86/1: 283-293.
170. Ambrus J.L. et al. Identification of a cDNA for a human high-
molecular-weight B-cell growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1993;
90/13: 6330-6334.
171. Pettit D.K. et al. Structure-function studies of interleukin 15 using
site-specific mutagenesis, polyethylene glycol conjugation, and homology
modeling. J Biol Chem 1997; 272/4: 2312-8231.
172. Cosman D. et al. Interleukin 15 and its receptor. Ciba Found Symp
1995; 195:221-9; discussion 229-233.
173. Giri J.G. Utilization of the beta and gamma chains of the IL-2
receptor by the novel cytokine IL-15. EMBO J 1994; 13/12: 2822-2830.
170
174. Searle R.F. et al. Human amniotic fluid lacks interleukin-2 and
interleukin-15 but can interact with the beta-chain of the interleukin-2
receptor. Immunology 2000; 99/3: 411-417.
175. Agrawal R. et al. Expression profiles of interleukin-15 in early and
late gestational human placenta and in pre-eclamptic placenta. Mol Hum
Reprod 2001; 7/1: 97-101.
176. Okada S. et al. Expression of interleukin-15 in human endometrium
and decidua. Mol Hum Reprod 2000; 6/1: 75-80.
177. Verma S. et al. Human decidual natural killer cells express the
receptor for and respond to the cytokine interleukin 15. Biol Reprod 2000;
62/4: 959-968.
178. Nicoll J. et al. Identification of domains in IL-16 critical for biological
activity. J Immunol 1999; 163/4: 1827-1832.
179. Kruikshank W.W. et al. Signaling and functional properties of
interleukin-16. Int Rev Immunol 1998; 16/5-6: 523-540.
180. Athayade N. et al. Interleukin 16 in pregnancy, parturition, rupture of
fetal membranes, and microbial invasion of the amniotic cavity. Am J
Obstet Gynecol 2000; 182: 135-141.
181. Broxmeyer H.E. Is interleukin 17, an inducible cytokine that
stimulates production of other cytokines, merely a redundant player in a
sea of other biomolecules? J Exp Med 1996; 183/6: 2411-2415.
182. Nakanishi K et al. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates
both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu. Cytokine
Growth Factor Rev 2001; 12/1: 53-72.
183. Nakanishi K et al. Interleukin-18 regulates both th1 and th2
responses. Annu Rev Immunol 2001; 19: 423-474.
184. Chang J.T et al. The costimulatory effect of IL-18 on the induction of
antigen-specific IFN-gamma production by resting T cells is IL-12
dependent and is mediated by up-regulation of the IL-12 receptor beta2
subunit. Eur J Immunol 2000; 30/4: 1113-1119.
185. Eberl M. et al. IL-18 potentiates the adjuvant properties of IL-12 in
the induction of a strong Th1 type immune response against a
recombinant antigen. Vaccine 2000; 18/19: 2002-2008.
186. Ida A. et al. IL-18 in pregnancy; the elevation of IL-18 in maternal
peripheral blood during labor and complicated pregnancies. J Report
Immune 2000; 47/1: 65-74.
187. Tao GAZE. et al. Interferon gamma signaling alters the function of T
helper type 1 cells. J Exp Med 2000; 192/7: 977-986.
188. Perris A. et al. Lack of interferon gamma receptor beta chain and the
prevention of interferon gamma signaling in TH1 cells. Science 1995;
269/5221: 245-247.
189. Guerra S.K. et al. Lineage-specific modulation of interleukin 4
signaling by interferon regulatory factor 4. J Exp Med 1999; 190/12: 1837-
1848.
190. Martal J. et al. Recent developments and potentialities for reducing
embryo mortality in ruminants: the role of IFN-tau and other cytokines in
early pregnancy, J Immunol 1985; 134/1: 172-176.
171
191. Assal-Meliani A. et al. In vivo immunosuppressive effect of
recombinant ovine interferon-tau (trophoblastin): r. oTP (r.oIFN-tau) inhibits
local GVH reaction in mice (PLN assay), prevents fetal resorptions, and
favors embryo survival and implantation in the CBA/JXDBA/2 mice
combination, Am J Reprod Immunol 1995; 33/3: 267-275.
192. Tekin S. et al. Differences in lymphocyte-regulatory activity among
variants of ovine IFN-tau. J Interferon Cytokine Res 2000; 20/11: 1001-
1005.
193. Tsuboi I. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs differentially
regulate cytokine production in human lymphocytes: up-regulation of TNF,
IFN- and IL-2, in contrast to down-regulation of IL-6 production, Cytokine
1996; 7/4: 372-379.
194. King A. et al. Surface expression of HLA-C antigen by human
extravillous trophoblast. Placenta 2000; 21/4: 376-387.
195. Maksheed M. et al. Circulating cytokines and CD30 in normal
human pregnancy and recurrent spontaneous abortions. Hum Reprod
2000; 15/9: 2011-2017.
196. Pijnenborg R. et al. Cytotoxic effects of tumor necrosis factor (TNF)-
alpha and interferon-gamma on cultured human trophoblast are modulated
by fibronectin. Am J Reprod Immunol 2000; 43/2: 107-115.
197. Carswell E.A. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes
necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72/9: 3666-3670.
198. Pennica D. et al. Human tumor necrosis factor: precursor structure,
expression and homology to lymphotoxin. Nature 1984; 312/5996: 724-729.
199. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease.
J Rheumatol 1999; 57: 16-21.
200. Beutler B.A. et al. TNF, apoptosis and autoimmunity: a common
thread? Blood Cells Mol Dis 1998; 24/2: 216-230.
201. Aggarwall B.B. Tumor necrosis factors receptor associated signaling
molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappa B.
Ann Rheum Dis 2000; 59/1: 6-16.
202. Ware C.F. et al. Apoptosis mediated by the TNF-related cytokine and
receptor families. J Cell Biochem 1996; 60/1: 47-55.
203. Knofler M. et al. TNF-alpha/TNFRI in primary and immortalized first
trimester cytotrophoblasts. Placenta 2000; 21/5-6: 525-535.
204. Bischof P. et al. Mechanisms of endometrial control of trophoblast
invasion. J Reprod Fertil Suppl 2000; 55/2: 65-71.
205. von Wolff M. et al. Regulated expression of cytokines in human
endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual
abortion. Mol Hum Reprod 2000; 6/7: 627-634.
206. Leszczynska-Gorzelak B. et al. Immunologiczne aspekty nadcisnienia
w ciazy. Ginekol Pol 2000; 71/6: 448-463.
207. Vadialo Ortega F. et al. Apoptosis in trophoblast of patients with
recurrent spontaneous abortion of unidentified cause. Ginecol Obstet Mex
2000; 68/11: 122-131.
208. Hilton D.J. LIF: lots of interesting functions. Trends Biochem Sci
1992; 17/2: 72-76.
172
209. Cullinan E.B et al. Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor
expression in human endometrium suggests a potential autocrine/paracrine
function in regulating embryo implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1996;
93/7: 3115-3120.
210. Stewart et al. Blastocyst implantation depends on maternal
expression of leukemia inhibitory factor. Nature 1992; 359: 76-79.
211. Senturk L.M. et al. Leukemia inhibitory factor in human reproduction.
Am J Reprod Immunol 1998; 39/2: 144-151.
212. Arici A. et al. Leukaemia inhibitory factor expression in human
follicular fluid and ovarian cells. Hum Reprod 1997; 12/6: 1233-1239.
213. Sharkey A.M. et al. Localization of leukemia inhibitory factor and its
receptor in human placenta throughout pregnancy. Biol Reprod 1999; 60/2:
355-364.
214. Schilling B. et al. Transforming growth factor-beta(1), -beta(2), -
beta(3) and their type I and II receptors in human term placenta. Gynecol
Obstet Invest 2000;50/1: 19-23.
215. Slater M. et al. Transforming growth factors alpha and beta-1 are co-
expressed in the uterine epithelium during early pregnancy. Cell Tissue
Res 2000; 300/2: 315-320.
216. Clark D.A. et al. Decidua-associated suppressor activity and viability
of the individual implantation sites of allopregnant C3H mice. J Reprod
Immunol 1990; 17: 253-264.
217. Clark D.A. et al. Transforming growth factor-ß related suppressor
factor in mammalian pregnancy decidua; homologies between the mouse
and human in successful pregnancy and in recurrent unexplained abortion
Clloque. INSERM 1991; 212: 71-79.
218. Bluestone J.A. et al. Repertoire development and ligand specificity of
murine TCR gamma delta cells. Immunol Rev 1991; 120: 5-10.
219. Ditzian-Kadanoff R. et al. T cells in human decidua. Am J Obstet
Gynecol 1993; 168: 831-836.
220. Clark D.A. et al. Decidua associated suppressor cells in abortion-Pron
DBA/mated CBA/2mated CBA/J mice that release bioactive transforming
growth factor beta2-related immunosuppressive molecules express a bone
marrow-derived natural suppressor cell marker and gamma delta T-cell
receptor. Biol Repord 1997; 56/5: 1351-1360.
221. Del Gobbo V. et al. The immunosuppressive cytokines influence the
fetal survival in patients with pregnancy-induced hypertension. Am J
Reprod Immunol 2000; 44/4: 214-221.
222. Hennessy A. et al. A Deficiency of Placental IL-10 in Preeclampsia.
J Immunol 1999; 163: 3491-3495.
223. Mowbray J.F. et al. Immunoregulatory of abortion. Clin Exp Immunol
1985; 60/1: 1-7.
224. Beer A.E. et al. Pregnancy outcome in human couples with recurrent
spontaneous abortions: 1) HLA antigen profiles; 2) HLA antigen sharing; 3)
Female serum MLR blocking factors and 4) Paternal luekocyte
immunization. Exp Clin Immunogenet 1985; 2: 137-143.
173
225. Stewart G.M. et al. Noncytotoxic antibodies to paternal antigens in
maternal sera and placental eluats. Transplantation 1984; 38/2: 111-115.
226 Reed E. et al. The alloantibody response of pregnant women and its
suppression by soluble HLA antigens and anti-idiotypic antibodies. J
Reprod Immunol 1991; 20: 115-120.
227. Nickolas N.S. Human pregnancy serum inhibits interleukin-2
production. Clin Exp Immunol 1984; 58/3: 587-595.
228. Gilman-Sachs A. et al. Analysis of anti-lymphocyte antibodies by flow
cytometry of microlymphocytotoxicity in women with recurrent spontaneous
abortions immunized with paternal lymphocytes. J Clin Lab 1989; 30: 53-
60.
229. Foidart J.M. et al. Abortion in mice induced by intravenous injection
of antibodies to type IV collagen or laminin. Am J Pathol 1983; 10/3: 346-
357.
230. Leung C.C.K. Congenital malformations induced by rabbit antiserum
against rat placental glycoproteins isolated by concavalin A
chromatography. Teratogenic antibodies are not nephrotoxic. Pediatr Res
1982; 16/11: 973-976.
231. Kwak J.Y. et al. Elevated peripheral blood Natural Killer cells are
effectively downregulated by immunoglobulin G infusion in women with
recurrent spontaneous abortions. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 363-
370.
232. Jakobisiak M. et al. Anti-IgM antibodies may regulate the humoral
response to paternal HLA antigens in pregnant women. Clin Invest Med
1984; 7/2: 123-125.
233. Raghupathy R. et al. Fate antipaternal H-2 antibodies bound to the
placenta in vivo. Transplantation 1984; 37:296-300.
234. Karlson Peter, Bikemija, [kolska Knjiga-Zagreb, 1988.
235. King M.W. Medical Biochemistry. Terre Haute Center for Medical
Education THCME 1999.
236. Prelevi} G.M. Klini~ka reproduktivna endokrinologija. "Bakar" Bor,
1993.
237. Omar H.A. et al. Properties of a progesterone-induced relaxation in
human placental arteries and veins. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80/2:
370-373.
238. Sites D.P. et al. Differential actions of progesterone and cortisol on
lymphocyte and monocyte interaction during lymphocyte activation-
relevance to immunosupression during pregnancy. J Reprod Immunol
1983; 5: 215-223.
239. Szekeres-Bartho J. et al. The suppressive effect of progesterone on
lymphocyte cytotoxicity: unique progesterone sensitivity of pregnancy
lymphocytes. J Reprod Immunol 1985; 7: 121-128.
240. Szekeres-Bartho J. et al. Reactivity of lymphocyte to a progesterone
receptor-specific monclonal antibody. Cell Immunol 1990; 125: 273-283.
241. Polgar B. et al. The role of /TCR positive cells in pregnancy. Am J
Reprod Immunol
174
242. Szekeres-Bartho J. et al. Lymphocytic progesterone receptors in
human pregnancy. J Reprod Immunol 1989; 16: 239-247.
243. Szekeres-Bartho J. et al. Progesterone receptors in lymphocyte of
liver-transplanted and transfused patients. Immunol 1989; Letters 22: 259-
261.
244. Kimura M. et al. Synchronous expansion of intermediate TCR cells in
the liver and uterus during pregnancy. Cell Immunol 1995; 162: 15-25.
245. Szekeres-Bartho J. et al. Nonspecific Immunological mechanisms and
hormones. In: Gupta S.K. Reproductive Immunology. Norsa Publishing
House, Delhi 1999; 218-224.
246. Slapsys R.M. et al. Active Suppression of host-versus-graft reaction
in pregnant mice. IV. Local suppressor cells in decidua and uterine blood.
J Reprod Immunol 1982; 4/6: 355-364.
247. Van Vlosselaer P. ey al. Immunosuppressive properties of murine
trophoblast. Cell Immunol 1984; 83/2: 422-432.
248. Stites D.P. et al. Steroids as immunosuppressants in pregnancy.
Immunol Rev. 1983; 75: 117-138.
249. Szekers J. et al. Progesterone as an immunobiologic blocking factor
in human pregnancy serum. J reprod Immunol 1981; 3/6: 333-339.
250. Szekeres-Bartho J. et al. A progesterone-dependent
immunomodulatory protein alters the Th1/Th2 balance. J Reprod Immunol
1996; 31/1-2: 81-95.
251. Szekeres-Bartho J. et al. Progesterone treated lymphocytes of healthy
pregnant women release a factor inhibiting cytotoxicity and prostaglandin
synthesis. Am J Reprod Immunol Microbiol 1985; 9: 15-19.
252. Szekeres-Bartho J. et al. Progesterone-induced blocking factor (PIBF)
in normal and pathological pregnancy. Am J Reprod Immunol 1995; 34:
342-348.
253. Szekeres-Bartho J. et al. The effect of a progesterone induced
immunologic blocking factor on NK-mediated resorption. Am J Reprod
Immunol 1990; 24: 273-283.
254. Szekeres-Bartho J. et al. Interaction of progesterone and cytokine-
mediated immunomodulatory mechanisms in favor of successful gestation.
Regional Immunol 1995; 6: 315-319.
255. Nishino E. et al. Trophobalst derived IL-6 regulates human chorionic
gonadotropin release through IL-6 receptor on human trophoblast. J Clin
Endocrinol Metab 1990; 71: 11-19.
256. Piccinni M.P. et al. Progesterone favors the development of human T
helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4
production and membrane CD30 expression in established th1 cell clones.
J Immunol 1995; 155: 128-133.
257. Bartocci A. et al. Immunosuppressive activity of human chorionic
gonadotropin preparations in vivo. Evidence for gonadal dependence. Cell
Immunol 1983; 82/2: 334-342.
258. Kitzmiller J.L. et al. Lack of suppression of lymphocyte MIF
production by estradiol, progesterone and human chorionic gonadotropin. J
Reprod Immunol 1980; 1/5-6: 297-306.
175
259. Huber S.A. et al. Estradiol prevents and testosterone promotes Fas-
dependent apoptosis in CD4+ Th2 cells by altering Bcl 2 expression.
Lupus 1999; 8/5: 384-387.
260. Brannstorm M. et al. Effect of cytokines on prostaglandin production
and steroidogenesis of incubated preovulatory follicles of the rat. Biol
Reprod 1993; 48/1: 165-171.
261. Pitzel L. et al. Effect and interactions of prostaglandin F2, oxytocin
and cytokines on steroidogenesis of porcine luteal cells. Endocrinology
1993; 132/2: 751-756.
262. Jacobs A.L. et al. Uterine cell secretion of interleukin-1 induces
prostaglandin E2 (PGE2) and PGF2 secretion by uterine stromal cells in
vitro. Endocrinology 1993; 132/1: 300-308.
263. Ohno Y. et al. Effect of interleukin 2 on the production of
progesterone and prostaglandin E2 in human fetal membranes and its
consequences for preterm uterine contraction. Eur J Endocrinol 1994;
130/5: 478-484.
264. Norman S.J. et al. Prostaglandin production by guinea-pig placenta
and other uterine tissues during mid-pregnancy. Placenta 1998; 19/8: 631-
641.
265. Slater D. et al. Expression of cyclo-oxygenase types-1 in human fetal
membranes throught pregnancy. J Mol Endocrionol 1999; 22/2: 125-130.
266. Slater D. et al. Changes in the expression of the type-2 not type-1
cyclo-oxigenase enzyme in chorion-decidua with the onset of labor. Br J
Obstet Gynaecol 1998; 105/7: 745-748.
267. Noguchi K. et al. Interleukin-4 and interferon- inhibit prostaglandin
production by interleukin-1-stimulated human periodontal ligament
fibroblasts. Inflammation 1999; 23/1: 1-13.
268. Brown N.L. et al. The regulation of prostaglandin output from term
intact fetal membranes by anti-inflammatory cytokines. Immunology 2000;
99/1: 124-133.
269. Kankofer M. et al. Prostaglandin E2 9-keto reductase from bovine
term placenta. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999; 61/1: 29-
32.
270. Tessier-Prigent A. et al. Arachidonic acid induces differentiation of
uterine stromal to decidual cells. Mol Endocrinol 1999; 13/6: 1005-1017.
271. Lim H. et al. Ciclo-oxigenase-2-derived prostacyclin mediates embryo
implantation in the mouse via PPARdelta. Genes Dev 1999; 13/12: 1561-
1574.
272. Chakraborty I. et al. Developmental expression of the cyclo-
oxygenase-1 and cyclo-oxygenase-2 genes in yhe peri-implantation mouse
uterus and their differential regulation by the blastocyst and ovarian
steroids. J Mol Endocrinol 1996; 16/2: 107-122.
273. Krishnamurthy P. et al. Effect of angiogenetic growth factor on
endothelium-derived prostacycline production by ovine uterine and
placental arteries. Prostaglandins Other Lipid Mediat 1999; 57/1: 1-12.
274. Kim Y.J. The effect of cytokine mediators on prostaglandin inhibition
by human decidual cells. Am J Obstet Gynecol 1998; 179/1: 146-149.
176
275. Watson E.D. et al. Regulation of mitogen-induced and TCFG-induced
lymphocyte blastogenesis by prostaglandins and supernatant from equine
embryos and endometrium. Res Vet Sci 1991; 51/1: 61-65.
276. Low B.G. et al. Action of steroids and prostaglandins secreted by the
placenta and uterus of the cow and ewe on lymphocyte proliferation in
vitro. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988; 18/3: 71-75.
278. Lala P.K. et al. Suppression of lymphocyte alloreactivity by early
gestational human decidua. II. Characterization of suppressor mechanisms.
Cell Immunol 1988; 116/2: 411-422.
279. Johnsen S.A. Strong Suppression by mononuclear leukocytes from
human newborns on maternal leukocytes: Mediation by prostaglandins.
Clin Exp Immunol 1983; 52/2: 372-380.
280. Matthiesen L. et al. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of
blood lymphocytes in normal pregnancy, Am J Reprod Immunol 1996;
35/2: 70-79.
281. Vanderbeehen Y. et al. Suppressor T-lymphocytes in pregnancy, Am
J Reprod Immunol 1984; 5/1: 20-24.
282. Kely R.W. et al. Prostaglandin and cytokine by trophoblast villi. Hum
Reprod 1995; 10/12: 3289-3292.
283. Denison F.C. et al. Cytokine secretion by human fetal membranes,
decidua and placenta at term. Hum Reprod 1998; 13/12: 3560-3565.
284. Hoskin D.W. Soybean agglutinin-positive natural suppressor cells in
mouse bone marrow inhibit interleukin-2 production and utilization in mixed
lymphocyte reactions. Leukocyte Biol 1992; 51/6: 649-656.
285. Mandal M. et al. Purification and characterization of a pregnancy
associated protein: TJ6. Am J Reprod Immunol 1995; 33: 60-65.
286. Nichols T.C. et al. Expression of membrane form of the pregnancy
associated protein TJ6 on lymphocytes. Cell Immunol 1994; 155: 219-226.
287. Ribbing S.L. et al. T-cell suppressor factors play an integral role in
preventing fetal rejection. J Reprod Immunol 1988; 14: 83-90.
288. Coulam C.B. Reciprocal alteration in circulating TJ6+ CD19+ and
TJ6+ CD56+ leukocytes in early pregnancy predicts success or
miscarriage. Am J Reprod Immunol 1995; 34: 219-225.
289. Beaman K. et al. TJ6: The Pregnancy-Associated Cytokine. Am J
Reprod Immunol 1996; 35: 338 -341.
290. Wessells J. et al. Pregnancy specific glycoprotein 18 induces IL-10
expression in murine macrophages. Eur J Immunol 2000; 30/7: 1830-1840.
291. Bubanovi} I. i sar. Efekti indometacina na produkciju polnih steroida.
Zbornik radova XLV Ginekolo{ko-aku{erske nedelje 2001; 538-543.
292. Langford D. et al. Crosstalk between components of the blood brain
barrier and cells of the CNS in microglial activation in AIDS. Brain Pathol
2000; 11: 306-312.
293. Sauder C. et al. Learning deficits in mice with persistent Borna
disease virus infection of the CNS associated with elevated chemokine
expression. Behav Brain Res 2001; 120:2 189-201.
177
294. Muhallab S. et al. Intra-CNS activation by antigen-specific T
lymphocytes in experimental autoimmune encephalomyelitis. J
Neuroimmunol 2001; 113: 202-11.
295. Kamenov B. Odnos imunskog i endokrinog sistema u bolestima
de~jeg uzrasta i trudno}i, Endokrino-metaboloi~ki poreme}aji kao urgentna
stanja, S. Sto`ini}, D. ]etkovi}, S. Simeunovi}, D. Jankovi}, 97-110,
Beograd.
296. Galli R. et al. Regulation of neuronal differentiation in human CNS
stem cell progeny by leukemia inhibitory factor. Dev Neurosci 2000; 22:1-2
86-95.
297. Schneider-Schaulies J. et al. Measles virus in the CNS: the role of
viral and host factors for the establishment and maintenance of a
persistent infection. J Neurovirol 1999; 5: 613-622.
298. Aschner M. Immune and inflammatory responses in the CNS:
modulation by astrocytes. Toxicol Lett 1998; 102-103: 283-287.
299. Campbell I.L. Structural and functional impact of the transgenic
expression of cytokines in the CNS. Ann N Y Acad Sci 1998; 840: 83-96.
300. Frei K. et al. Antigen presentation in the CNS. Mol Psychiatry 1997;
2: 96-98.
301. Muller N. Role of the cytokine network in the CNS and psychiatric
disorders. Nervenarzt 1997; 68: 11-20.
302. Dunn A.J. et al. Cytokine effects on CNS biogenic amines.
Neuroimmunomodulation 1995; 2: 319-328.
303. Jiang C.L. et al. Multiple actions of cytokines on the CNS. Trends
Neurosci 1995; 18: 296.
304. Kaschka WP. Stress and immune response-the psychoneuro-
immunologic network. Interactions between the CNS and immune system.
Fortschr Med 1995; 113: 67-69.
305. Straub R.H. et al. Replacement therapy with DHEA plus
corticosteroids in patients with chronic inflammatory diseases--substitutes of
adrenal and sex hormones. Z Rheumatol 2000; 59 Suppl 2: II/108-18.
306. Jirapongsananuruk O. et al. Additive immunosuppressive effects of
1,25-dihydroxyvitamin D3 and corticosteroids on TH1, but not TH2,
responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 981-985.
307. Owens T. et al. Genetic models for CNS inflammation. Nat Med
2001; 7: 161-166.
308. Wu D.T. etal. Mechanisms of leukocyte trafficking into the CNS. J
Neurovirol 2000; Suppl 1: 82-85.
309. Rucker H.K. et al. Cellular mechanisms of CNS pericytes. Brain Res
Bull 2000; 51:5 363-369.
310. Becher B. et al. Brain-immune connection: immuno-regulatory
properties of CNS-resident cells. Glia 2000; 29: 293-304.
311. Suzumura A. et al. Ibudilast suppresses TNFalpha production by glial
cells functioning mainly as type III phosphodiesterase inhibitor in the CNS.
Brain Res 1999; 837: 203-212.
178
312. Elmquist J.K. et al. Mechanisms of CNS response to systemic
immune challenge: the febrile response. Trends Neurosci 1997; 20: 565-
570.
313. Pan W. et al. Tumor necrosis factor-alpha: a neuromodulator in the
CNS. Neurosci Biobehav Rev 1997; 21: 603-613.
314. Nyhlen K. et al. Corticosteroids and interferons inhibit cytokine-
induced production of IL-8 by human endothelial cells. Cytokine 2000; 12:
355-360.
315. Milburn H.J. Corticosteroids restore the balance between locally
produced Th1 and Th2 cytokines and immunoglobulin isotypes to normal
in sarcoid lung. Clin Exp Immunol 1997; 108: 105-113.
316. Levine S.J. et al. Extracellular release of the type I intracellular IL-1
receptor antagonist from human airway epithelial cells: differential effects
of IL-4, IL-13, IFN-gamma, and corticosteroids. J Immunol 1997; 158:
5949-5957.
317. Blotta M.H. et al. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human
monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+
lymphocytes. J Immunol 1997; 158: 5589-5595.
318. Scudeletti M. The immunological activity of corticosteroids. Recenti
Prog Med 1996; 87: 508-515.
319. Melcangi R.C. et al. Corticosteroids protect oligodendrocytes from
cytokine-induced cell death. Neuroreport 2000; 11:18 3969-3972.
320. Lahita RG. et al. Sex hormones and systemic lupus erythematosus.
Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 951-968.
321. Angele M.K. et al. Effect of gender and sex hormones on immune
responses following shock. Shock 2000; 14: 81-90.
322. Kamenov B. Imunski sistem i urgentna stanja de~jeg uzrasta 203-
221, I kongres prehospitalne urgentne medicine 1-5 oktobar 1999.
Aran|elovac. Uvodno predavanje.
323. Kamenov B. Novine u pedijatrijskoj imunologiji, Jugoslovenska
pedijatrijska {kola, Udru`enje pedijatara Jugoslavije 1998; 365-373.
324. Kamenov B. Poreme}aji imunskog sistema i perspektive imunoterapije
sepse, Jugoslovenska pedijatrijska {kola, Udru`enje pedijatara Jugoslavije
1998; 381-384.
325. Kamenov B. Novine u pedijatrijskoj imunologiji, Jugoslovenska
pedijatrijska {kola, Udru`enje pedijatara Jugoslavije, 2000.
179
V. KARAKTER GRAVIDARNE
IMUNOREGULACIJE
180
gravidarne imunoregulacije, kao i dokazi o afekciji maternalnog
imunskog sistema tokom trudno}e na sistemskom i lokalnom nivou.
Koliki je zna~aj nespecifi~nih mehanizama u odnosu na specifi~ne
mehanizme i lokalnih u odnosu na sistemske jo{ uvek nije u
potpunosti jasno.1,2,3
80
Th1 i Th2 }elija u populaciji CD4+ limfocita
60.3
60.3
60
43.84
40
20 12.05
0.56 1.41
0.56
0 10.65
90
80 84,8
70
60
50
%
40
23,1 20,3
30
20
0,5 0,25 2,7
10
0
Decidua rane Periferna krv Periferna krv
trudno}e negravidne kontrole gravidne kontrole
60
40
20
20
10% serum negravidnog Rhesus majmuna 10% serum gravidnog Rhesus majmuna
1% serum gravidnog Rhesus majmuna 10% Fetal Calf serum (kontrola)
186
majmuna na 1%, rezultuje supresijom limfocitnog odgovora na PHA
koji je za 20 % slabiji u odnosu na limfocitni odgovor u prisustvu
seruma negravidnog Rhesus majmuna (grafikon 21).26
MLR koja je inhibirana serumom gravidne jedinke mo`e se
deinhibirati dodavanjem IL-2 ili indometacinom, ali ne i dodavanjem
IL-1,27,28 dok se smanjena NK aktivnost lienalnih NK }elija gravidne
jedinke mo`e povratiti dodavanjem -interferona, IL-2 i/ili
indometacina.16,17,29,30
Aktivnost NK }elija periferne krvi je signifikakntno ni`a kod
gravidnih jedinki nego kod negravidnih kontrola.31,32 Za vreme rane
trudno}e, broj NK CD56+ }elija se zna~ajno smanjuje u odnosu na
njihov broj pre ili posle trudno}e.33 Sposobnost vezivanja NK }elija
za ciljne }elije se u trudno}i zna~ajno ne menja, ali je njihova
liti~ka sposobnost posle vezivanja za ciljne }elije zna~ajno
manja.34,35 Smanjena liti~ka aktivnost NK }elija se odr`ava i tokom
poslednje tre}ine trudno}e, da bi se ubrzo posle poro|aja vratila na
normalne vrednosti.36
187
LITERATURA
188
17. Toder V. et al. Studies of natural killer cells in pregnancy. I. Analysis
of the single cell level J Clin Lab Immunol 1984; 14/3: 123-127.
18. Kolb J.P. et al. Immunoactive products of placenta. III. Suppression of
natural killing activity. J Immunol 1984; 132/5: 2305-2310.
19. Hunt J.S. et al. Macrophages in murine uterus are
immunosuppressive. Cell Immunol 1984; 85/2: 499-510.
20. Carter J. et al. Analysis of change in T and B lymphocytes
populations in the blood, spleen and lymph nodes of pregnant mice.
Immunology 1983; 48/4: 791-797.
21. Moore M.P. et al. Lymphocyte subsets defined by monoclonal antibody
in human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1983; 3/4: 161-164.
22. Valdimarsson H. et al. A longitudinal study of leukocyte blood counts
and lymphocyte response in pregnancy. A marked early increase of
monocyte/lymphocyte ratio. Clin Exp Immunol 1984; 53/2: 437-443.
23. Burnett M.A. et al. T-helper lymphocyte depression in early human
pregnancy. Reprod Immunol 1983; 5/1: 55-57.
24. Leung S.T. et al. Uterine lymphocyte distribution and interleukin
expression during early pregnancy in cows.
25. Matthiesen L. et al. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of
blood lymphocytes in normal pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996;
35/2: 70-79.
26. Ellingsworth L.R. et al. Immunosuppressive activity of Rhesus monkey
pregnancy serum. Am J Obstet Gynecol 1981; 139/8: 932-936.
27. Nickolas N.S. et al. Human pregnancy serum inhibits interleukin-2
production. Clin Exp Immunol 1984; 58/3: 587-595.
28. Watson E.D. et al. Regulation of mitogen-induced and TCFG-induced
lymphocyte blastogenesis by prostaglandins and supernatant from equine
embryos and endometrium. Res Vet Sci 1991; 51/1: 61-65.
29. Lala P.K. et al. Suppression of lymphocyte alloreactivity by early
gestational human decidua. II. Characterization of suppressor mechanisms.
Cell Immunol 1988; 116/2: 411-422.
30. Linnemeyer P.A. et al. Prostaglandin E2-induced changes in the
phenotype, morphology, and lytic activity of IL-2-activated natural killer
cells. J Immunol 1993; 150/9: 3747-3754.
31. Gonik B. et al. Natural Killer cell cytotoxicity and antibody-dependent
cellular cytotoxicity to herpes simplex virus-infected cells in human
pregnancy. Am J Reprod Immunol Microbiol 1987; 13: 23-28.
32. Hill J.A. et al. Natural Killer cell activity and antibody dependent cell-
mediated cytotoxicity in preeclampsia. J Reprod Immunol 1986; 9: 205-
210.
33. Kwak J.Y. et al. Up-regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+,
and CD19+ cells in peripheral blood lymphocytes in pregnant women with
recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1995; 34: 93-100.
34. Lee H. et al. Cytotoxic activity and phenotypic analysis of Natural
Killer cells in early normal human pregnancy. J Reprod Immunol 1987; 12:
35-39.
189
35. Leibson P.J. et al. Impaired neonatal Natural Killer-cell activity to
herpes simplex virus: decreased inhibition of viral replication and altered
response to lymphokines. J Clin Immunol 1986; 6: 216-221.
36. Hidaka Y. et al. Changes in Natural Killer cell activity in normal
pregnant and postpartum women: increases in the first trimester and
postpartum period and decrease in late pregnancy. J Reprod Immunol
1991; 20: 73-79.
37. Phuc L.H. et al. Thymic involution in pregnant mice. I. Characterization
of the remaining thymocyte subpopulation. Clin Exp Immunol 1981; 44/2:
247-252.
38. Saito S. et al. Distribution of Th1, Th2 and Th0 and Th1/Th2 ratio in
human preipheral and endometrial T cells. Am J Reprod Immunol; 1999;
45: 326-330.
39. Saito S. et al. A study of CD45RA and CD29 antigen expression of
human decidua T cells in early stage of pregnancy. Immunol Lett 1994;
40: 193-197.
190
VI. IMUNOPATOLOGIJA TRUDNO]E
1. IMUNOPATOLOGIJA POBA^AJA
191
1.1. IMUNOPATOGENEZA AANA MODELA POBA^AJA
32.5%
67.5%
Krv Aktivacija
trombocita
Intravaskularna
APA tromboza
Pad tromboksana
Porast prostaciklina
198
tome da svaki tip }elija mobili{e razli~ite tipove efektornih }elija
preko sopstvenog seta citokina. Th1 }elije uglavnom posreduju u
aktivaciji CTL i NK }elija, dok Th2 }elije uglavnom poma`u B
}elijsku produkciju antitela. Odnos Th1/Th2 odgovora je mogu}e
proceniti direktno na osnovu broja Th1 i Th2 }elija u perifernoj krvi i
decidui, na osnovu merenja koncentracije odre|enih citokina u
serumu trudnice, pomo}u testa embrionalne toksi~nosti i merenjem
mitogenima indukovane aktivacije PBMC kao i PBMC produkcije
citokina.35,36
199
Proliferacija PBMC je u uslovima dominacije Th1 citokina
veoma burna i zna~ajno ve}a nego u uslovima dominacije Th2
citokina, tako da je proliferativni indeks PBMC trudnica sa RSA
zna~ajno ve}i od proliferativnog indeksa PBMC zdravih trudnica.41
Druga mogu}nost za verifikovanje citokinske aktivnosti kultivisanih
PBMC je merenje koncentracije odre|enih citokina u supernatantu
kulture. Merenje koncentracija citokina se vr{i ELISA metodom, a
uzorak se uzima iz kulture stare 24 h i 96 h. Procedura je relativno
jednostavna, brza, ne tako skupa i pru`a obilje podataka (tabela
18).41
1.3.4. NK AKTIVNOST
202
30
25 28
20
21 20
% 15
14
10
10
5
6
0
Anomalije % plodova u
Anomalije o~iju
mozga resorpciji
a) Maternalni metabolizam
b) Fetomaternalna veza
204
prethodi placentnoj smrti. Imunopotencijacija kod CP tretiranih
mi{ica je udru`ena sa padom nivoa TNF- mRNA u placentnom
tkivu i pove}anjem ekspresije CSF1 i TGF-2 mRNA, {to je dovelo
do smanjenja incidence plodova u resorpciji.56
205
3. IMUNOPATOLOGIJA PIH SINDROMA, PREEKLAMPSIJE I
EKLAMPSIJE
1,2 Ovulacija
1.0
0,8
0,4
0
I trimestar II trimestar III trimestar
Negravidna kontrola Eklampti~ne trudnice Zdrave trudnice
2,1
1,4
1.0
Ovulacija
0,7 I trimestar II trimestar III trimestar
208
Me|u dokazanim faktorima koji mogu da doprinesu aktivaciji
Th1 odgovora u trudno}i i pove}anju izlu~ivanja TNF- nalaze se
genetska predisponiranost, oksidativni stres, mikrobiolo{ki ~inioci,
slaba ekspresija HLA-G na trofoblastnim tkivima, gre{ke u razvijanju
Th2 odgovora, IL-10 trofoblastna deficijencija, sekrecija aberantnih
izoformi IL-10, pove}ana sekrecija proinflamatornih citokina i sl.69,70,71
Poja~ana sekrecija TNF- u trudno}i je naj~e{}e udru`ena
sa HLA-A1, HLA-B8, HLA-DQ2 i naro~ito HLA-DR3 fenotipom, dok su
samo pojedini genski aleli za TNF- (TNF*1) u kombinaciji sa HLA-
DR4 fenotipom udru`eni sa hipersekrecijom TNF- u trudno}i.75,76
Oksidativni stres je jedan od mogu}ih etiolo{kih ~inilaca za
razvoj preeklampsije. Slobodni radikali koji nastaju kao posledica
oksidativnog stresa zna~ajno pove}avaju produkciju TNF-, koji
mo`e bitno da izmeni citokinsku mre`u trudno}e u smislu
dominacije Th1 citokina i aktivacije celularnog imunskog odgovora.75
IL-1 ima sinergisti~ko delovanje sa TNF-, tako da
hipersekrecija IL-1 mo`e da doprinese razvijanju preeklampti~nog
sindroma. Genski alel IL-1a*2 koji determini{e sintezu odgovaraju}e
izoforme IL-1 naj~e{}e je udru`en sa hipersekrecijom IL-1, bez
obzira na to da li je prisutan u fetalnom, maternalnom ili oba
fenotipa.77
IL-10 kao antiinflamatorni/regulatorni citokin ima sna`no
inhibitorno dejstvo na produkciju i sekreciju TNF-. Kako postoji
vi{e genskih alela odgovornih za determinisanje IL-10, dokazano je
da produkti ovih genskih alela ne inhibi{u sintezu i sekreciju TNF-
u istoj meri. Za imunopatogenetske mehanizme u trudno}i
najinteresantniji su aleli za determinaciju IL-10 koji imaju slabo
inhibitorno dejstvo na sintezu i sekreciju TNF-, kao {to je IL-10*1A
alel. U prilog ovome govore podaci da su osobe koje nose ovaj
alel izlo`enije riziku od razvijanja sindroma preeklampsije, od osoba
koje nose neki drugi alel za determinisanje IL-10.78
TNF- svojom klju~nom ulogom u regulaciji kaskade
inflamatornog odgovora doprinosi disfunkciji endotela i ostalim
metaboli~kim poreme}ajima zabele`enim u preeklampti~nim
trudno}ama. Zdrave trudnice pokazuju zna~ajno ni`e vrednosti
serumskog TNF- i solubilne izoforme receptora za TNF-
ozna~ene kao sTNFRp55 od preeklampti~nih trudnica, kod kojih su
utvr|ene veoma visoke vrednosti ovih faktora.74
Mehanizmi kojima TNF- doprinosi o{te}enju trofoblasta i
njegovoj disfunkciji se uglavnom baziraju na stimulaciji apoptoze
trofoblastnih, endotelnih i ostalih }elija posteljice, reme}enju procesa
diferencijacije trofoblasta, reme}enju ustrojstva kompletne
209
trofoblastno-decidualne i sistemske citokinske mre`e trudnice,
aktivaciji NK }elija i akceleraciji Th1 tipa imunskog odgovora.79,80
4. IMUNOTERAPIJA U TRUDNO]I
211
Pove}anjem produkcije progesterona u trudno}i, ovi limfociti po~inju
sa lu~enjem PIBF, koji sa svoje strane suprimira produkciju Th1 i
stimuli{e produkciju Th2 citokina.85
Na primeru CBA/JxDBA/2J sistema je utvr|eno da anti-NK
antitela i anti- antitela preveniraju fetalne gubitke, ako se daju
odmah nakon implantacije (5,5 dana posle oplo|enja). Ova antitela
elimini{u TNF- i IFN- produkuju}e T }elije, ali ne i TGF-2
produkuju}e T }elije, zbog toga {to se one pojavljuju posle
nidacije. Anti-NK antitela preveniraju fetalne gubitke i ako se
aplikuju 8,5 dana nakon oplo|enja, dok anti- antitela aplikovana u
to vreme potenciraju stopu fetalnih gubitaka, deluju}i uglavnom na
TGF-2 produkuju}e T }elije i sa veoma slabim efektom na TNF-
i IFN- produkuju}e T }elije, ~iji je broj u decidui jako smanjen
procesom subpopulacionog prekomponovanja decidualnih T }elija.38
Kada se govori o aloimunskim mehanizmima posredovanim
serijskim poba~ajima kod ljudi, jedan od najve}ih problema koji prati
ovaj fenomen je precizna selekcija pacijentkinja iz velike grupe
pacijentkinja sa RSA. Aloimunski mehanizmi se okrivljuju tek onda
kada se isklju~e svi ostali mogu}i etiolo{ki faktori, {to je sa
stanovi{ta lekara prakti~ara pozama{an posao, pra}en velikim
materijalnim, vremenskim i emotivnim gubicima. Ispitivanja kao {to
su odre|ivanje HLA fenotipa oba partnera, reakcija me{anih
limfocita, detekcija anti-paternalnih anti-HLA antitela, test NK
aktivnosti itd. dala su zadovoljavaju}e rezultate u pogledu efikasnog
izdvajanja grupe pacijentkinja sa habitualnim poba~ajima u ~ijoj
osnovi le`e imunopatogenetski mehanizmi.1,2,3
Jedan od veoma jednostavnih i brzih, orjientacionih testova
se odnosi na dokazane embriotoksi~ne efekte seruma `ena sa
habitualnim poba~ajima na blastociste pacova.35 Serum `ena sa
habitualnim poba~ajima prouzrokuje malformacije na 10 dana
starom mi{jem fetusu. Oba ova efekta je mogu}e suzbiti
jednostavnom aloimunizacijom `ena partnerovim limfocitima ili IVIg
procedurom.35,36,87
Aloimunizacija partnerovim limfocitima u grupi `ena sa
rekurentnim poba~ajima, koje do tada nisu ra|ale rezultovala je sa
31% `ivoro|ene dece, u grupi `ena koje su bez dece ali su imale
bar jedan poro|aj sa `ivoro|enim detetom zabele`eno je ~ak 50%
poro|aja sa `ivoro|enom decom. Imunopotencijacija je pokazala
najmanji u~inak kod `ena sa rekurentnim poba~ajima koje su imale
jedno ili vi{e `ive dece.84 Imunopotencijacija je kod pacijentkinja sa
lo{om prognozom, odnosno kod pacijentkinja kod kojih u anamnezi
postoji 5 ili vi{e spontanih poba~aja, rezultovala sa 23% `ivoro|ene
212
dece.88 Imunopotencijacija kod `ena sa habitualnim poba~ajima
dovodi do pomeranja Th1/Th2 odnosa u korist Th2 odgovora, porasta
serumskog nivoa Th2 citokina i pada nivoa serumskih citokina Th1
odgovora. Kod `ena kod kojih ova procedura ne proizvede
aktivaciju Th2 odgovora RSA sindrom perzistira.89
213
Eksperimenti sprovedeni na Balb/c multi-alogravidnim (MAP)
mi{evima, spontano imunizovanim na paternalne MHC antigene
klase I tokom trudno}e, pokazala su da ovi mi{evi razvijaju
sposobnost produkcije antiidiotipskih anti-anti-MHC antitela. Ukoliko
se ovaj imunski odgovor poja~a aloimunizacijom paternalnim
limfocitima, dolazi do razvijanja sindroma koji je nazvan Cell-Free
Transmissible AIDS Like Disease (AIDS-LD) ili do razvijanja akutne
leukemije. Primarni AIDS-LD se kod MAP mi{eva razvija bez
upotrebe bilo kakvog virusa, ali i pored toga ovo oboljenje je
veoma sli~no AIDS-u kod ljudi. AIDS-LD se akutno razvija prvih 2-4
nedelja, nakon ~ega se simptomi smiruju, a bolest ulazi u svoju
latentnu fazu, koja mo`e da traje i 7 meseci. U slu~aju AIDS-a ovaj
latentni period mo`e da traje i vi{e godina. Obe bolesti se
karakteri{u hroni~nom limfoproliferacijom i padom broja CD4+
limfocita u perifernoj krvi i slezini, progresivnim slabljenjem
imunskog sistema, kaheksijom, pojavom Kaposhi sarkoma i B
}elijskog limfoma. Oba oboljenja je mogu}e preneti na zdrave
jedinke krvlju i derivatima krvi. I na kraju, mogu}i mehanizmi
razvijanja oba oboljenja su veoma sli~ni i odnose se na imunski
odgovor usmeren prema MHC antigenima klase II i CD4+ }elijama.93
Pretpostavke o etiopatogenezi AIDS-LD aloimunizovanih
MAP mi{eva se uglavnom odnose na aktiviranje endogenih
retrovirusa ili "de novo" kreiranju patogenih virusa. U svakom
slu~aju budu}a istra`ivanja ovog interesantnog fenomena }e
verovatno dati odgovore na dana{nje nepoznanice.93
Ono {to je ute{no za budu}nost procedure
imunopotencijacije kod ljudi je to da do AIDS-LD dolazi nakon
ekstremno arteficijelnih procedura nad MAP mi{evima, koje
podrazumevaju vi{estruku aloimunizaciju MAP `enki mitogenima
(ConA) aktiviranim paternalnim limfocitima koji su predinokulaciono
fiksirani u paraformaldehidu. Ovakva predinokulaciona obrada
paternalnih limfocita nikada nije sprovedena kod ljudi, niti je
razvijanje AIDS-LD sindroma zabele`eno kao komplikacija terapijske
imunopotencijacije kod pacijentkinja sa RSA.93
216
Najve}i broj bolesnika pokazuje seropozitivnost na CMV,
HSV1, EBV viruse (tabela 21), a nije redak anamnesti~ki podatak o
postojanju papiloma virusa kod deteta (16,4%) ili majke (12,8%).
Zna~aj podatka o kontaktu sa virusima koji su rezidentni u }elijama
imunskog sistema i drugim }elijama organizma i koji uglavnom
ostaju rezidentni do kraja `ivota, verovatno ne treba zanemariti, ako
ni zbog ~ega to zbog stalnog anga`ovanja imunskog sistema u cilju
prevencije aktivacije replikacije virusa. Interakcije imunskog sistema
sa virusima, posebno onim koji su rezidentni u }elijama imunskog
sistema, predstavljaju osnovu ne`eljenih, odnosno neadekvatno
kontrolisanih reakcija koje dovode do izmenjene mikrosredine
brojnih tkiva i organa sa promenjenom citokinskom mre`om,
delovanjem faktora rasta i remodelovanjem tkiva, koje mi klini~ki
prepoznajemo kao razli~ite nozolo{ke jedinice.
218
profila, slobodni radikali kiseonika i nitriti sa svojim potencijalom da
uti~u na ekspresiju gena i o{te}enje tkiva mogu da interferi{u sa
}elijskom proliferacijom, diferencijacijom, apoptozom i migracijom, a
time i sa procesima razvoja tkiva, organa i njihovih funkcija,
direktno ili posredno, zbog promenjene reaktivnosti imunskog
sistema ploda, koja }e kasnije biti osnova za druga~ije reagovanje
u kontaktu sa antigenima spolja{nje sredine, neadekvatnog
prepoznavanja i smanjene fleksibilnosti reagovanja u smislu izbora
najoptimalnijeg tipa odgovora, {to sve mo`e da vodi u hroni~nu
bolest.112,113,114,115
Za bolje razumevanje interakcije funkcionisanja imunskog
sistema majke i ploda u trudno}i neophodna su detaljnija ispitivanja
uz kori{}enje molekularno-biolo{kih tehnika kako bi se omogu}ilo
bolje razumevanje ovih mehanizama u smislu odre|ivanja granice
izme|u genski uslovljenih reakcija i faktora spolja{nje sredine, {to bi
moglo povoljno uticati na prevenciju brojnih prenatalno uslovljenih
bolesti.116,117,118,119
Pozitivni rezultati dobijeni procedurama imunoterapije kod
trudnica (imunizacija paternalnim MHC antigenima, davanje
imunoglobulina) daju ohrabruju}e rezultate, za sada sagledive na
nivou le~enja steriliteta i prevencije spontanih poba~aja, a u
budu}nosti verovatno i na nivou modulacije prenatalnog i
postpartalnog morbiditeta neonatusa i kasnije u detinjstvu, verovatno
}e ohrabriti ispitivanja u ovoj oblasti.120,121,122,123 Naravno, za ovo }e
biti potreban interdisciplinarni pristup ginekologa, pedijatara,
imunologa, molekularnih biologa, geneti~ara i stru~njaka drugih
specijalnosti.
219
LITERATURA
221
36. Eckler J.L. Measurement of embriotoxic factors is predictive of
pregnancy outcome in women with a history of recurrent abortion. Obstet
Gynecol 1993; 81: 84-87.
37. Dresser D.W. The potentiating effect of pregnancy on humoral immune
response in mice. J Reprod Immunol 1991; 20: 253-266.
38. Clark D.A. From trophoblast antigens and cells to cytokines: Vision
and realities. In: Gupta S.K. Reproductive Immunology. Norsa Publishing
House, Delhi 1999; 121-131.
39. Maranda S. et al. Altered modulation of the in vitro antibody synthesis
by placental factors from the CBA/JXDBA/2J abortion-prone mating
combination. Am J Reprod Immunol 1998; 39: 341-349.
40. Chaouat G. et al. IL-10 prevents naturally occurring fetal loss in the
CBAXDBA/2 mating combination, and local defect IL-10 production in this
abortion prone combination is occurred in vivo injection IFN-t. J Immunol
1995; 154: 4261-4268.
41. Raghupathy R. et al. Th1 and Th2 cytokine profiles in successful
pregnancy and unexplained recurrent abortions. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing
House, Delhi 2000; 149-166.
42. Croy B.A. et al. Characterization of murine decidual natural (NK) cells
and their relevance to the success of pregnancy. Cell Immunol 1995; 93:
315-326.
43. Clark D.A. et al. Decidua-associated suppressor activity and viability of
the individual implantation sites of allopregnant C3H mice. J Reprod
Immunol 1990; 17: 253-264.
44. Roussev R.G. et al. Phenotypic characterization of normal human
placental mononuclear cells. J Reprod Immunol 1993; 25: 15-29.
45. Clark D.A. et al. CD56+ lymphoid cells in human first trimester
pregnancy decidua as a source of novel transforming growth factor-beta 2-
related immunosuppressive factors. Hum Reprod 1995; 10/4: 976-982
46. Arck P.C. Murine T cell determination of pregnant outcome. Cell
Immunol 1999; 196/9: 71-80.
47. Torchinsky A. et al. MHC-associated immunopotentiation affects the
embryo response to teratogen. Clin Exp Immunol 1994; 98: 513-519.
48. Howard C. et al. Maternal alloimune stimulation: Variable actions. In:
Gupta S.K. Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa
Publishing House, Delhi 2000; 205-217.
49. Nomura T. et al. Suppression of developmental anomalies by maternal
macrophages in mice. J Exp Med 1990; 172: 1325-1330.
50. Edwards T. et al. Hypothermia and birth defects. Reprod Toxicol 1995;
9: 411-425.
51. Scialli A.R. Is stres a developmental toxin? Reprod Toxicol 1998; 1:
163-172.
52. Clark D.A. et al. Stress-triggered abortion in mice is prevented by
alloimunization. Am J Reprod Immunol 1993; 29: 141-147.
53. Reece E.A. et al. Multifactorial basis of the syndrome of diabetic
embryopathy. Teratology 1996; 54: 171-183.
222
54. Torchinsky A. et al. Immunopotentiation increase the resistance of
mouse embryos to diabetes induced teratogenic effect. Diabetologia 1997;
40: 635-640.
55. Morgan E.T. Regulation of cytohromes P450 during inflammation and
infection. Drug Metab Rev 1997; 29: 1129-1188.
56. Gorivodsky M. et al. Tumor necrosis factor alpha mRNA and protein
expression in the uteroplacental unit of mice with pregnancy loss. J
Immunol 1998; 160: 4280-4288.
57. Beck T.W. et al. Growth factor regulation of cell cycle progression and
cell fate deterimantion. Curr Top Microbiol Immunol 1995; 194: 291-303.
58. Toder V. et al. Teratogen-induced apoptosis may be affected by
immunopotentiation. J Reprod Immunol 1996; 30: 173-185.
59. Saito S. et al. The Immune System and Preeclampsia. Clin Exp
Immunol 1999; 117: 550-555.
60. Pipkin F.B. et al. Pre-eclampsia the "disease of theories." B. Med Bull
1994; 50: 381-396.
61. Redline R.W. et al. Pre-eclampsia is associated with an excess of
proliferative immature intermediate trophoblast. Hum Pathol 1995; 26: 594-
600.
62. Zhou Y. et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of
adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest 1993; 91:
950-960.
63. DeGroot C.J. et al. Biochemical evidence of impaired trophoblastic
invasion of decidual stroma in women destined to have preeclampsia. Am
J Obstet Gynecol 1996; 175: 24-29.
64. Kingdom J.C.P. et al. Current topic: oxygen and placental villous
development: origin of fetal hypoxia. Placenta 1997; 18: 613-621.
65. Arkwright P.D. et al. 1993. Pre-eclampsia is associated with an
increase in trophoblast glycogen content and glycogen synthethase activity,
similar to that found in hydatidiform moles. J Clin Invest 1993; 91: 2744-
2753.
66. Cross J.C. Trophoblast function in normal and preeclamptic pregnancy.
Fetal Matern Med Rev 1996; 8: 57-66.
67. Bass K.E. et al. Human cytotrophoblast invasion is up-regulated by
epidermal growth factor: evidence that paracrine factors modify this
process. Dev Biol 1996; 164: 550-561.
68. Croy B.A. et al. Can murine uterine natural killer cells give insights
into the pathogenesis of preeclampsia? J Soc Gynecol Investig 2000; 7/1:
12-20.
69. Colbern G.T. et al. Expression of the nonclassic histocompatiblity
antigen HLA-G by preeclamptic placenta. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:
1244-1247.
70. Hayakava S et al. Murine fetal resorption and experimental pre-
eclampsia are induced by both excessive Th1 and Th2 activation. J
Reprod Immunol 2000; 47/2: 121-138.
71. Hennessy A. et al. A Deficiency of Placental IL-10 in Preeclampsia. J
Immunol 1999; 163: 3491-3495.
223
72. Saito S. Cytokine network in the human decidua. In: Gupta S.K.
Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing
House, Delhi 2000; 78-87.
73. Sacks G.P. et al. An innate view of human pregnancy. Immunol Today
1999; 20; 114-118.
74. Michelle A. W. et al. Maternal Second Trimester Serum Tumor
Necrosis Factor-alpha-soluble Receptor p55 (sTNFp55) and Subsequent
Risk of Preeclampsia. Am J Epidemiol 1999; 149: 323-29
75. Romero R. et al. Tumor necrosis factor in preterm and term labor.
Am J Obstet Gynecol 1992; 166/5: 1576-1587.
76. Shaarawy M. et al. Enhanced expression of cytokines may play a
fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated recurrent
spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76/3: 205-211.
77. Romero R et al. Interleukin-1 alpha and interleukin-1 beta in preterm
and term human parturition. Am J Reprod Immunol 1992; 27/3-4: 117-123.
78. Turner D.M. et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-
10 gene promoter. Eur J Immunogenet 1997; 24/1: 1-8.
79. Beutler B.A. et al. TNF, apoptosis and autoimmunity: a common
thread? Blood Cells Mol Dis 1998; 24/2: 216-230.
80. Aggarwall B.B. Tumor necrosis factors receptor associated signaling
molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappaB.
Ann Rheum Dis 2000; 59/1: 6-16.
81. Laskin C. A. et al. Prednisone and aspirin in women with
autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997;
337: 148-153.
82. Silver R. K. et al. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus
aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric
patients. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1411-1417.
83. Kwak J.Y.H. et al. Elevated Peripheral Blood Natural Killer Cells are
Effectively Downregulated by Immunoglobulin G Infusion in Women with
Recurrent Spontaneous Abortion. American Journal of Reproductive
Immunology 1996; 35: 363 -369.
84. Daya S. et al. The effectiveness of allogeneic leukocyte immunization
in unexplained primary recurrent spontaneous abortion. Recurrent
Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. Am J Reprod Immunol 1994;
32: 294-302.
85. Szekeres-Bartho J. et al. Progesterone-induced blocking faktor (PIBF)
in normal and pathological pregnancy. Am J Reprod Immunol 1995; 34:
342-348.
86. Chaouat G. et al. Immunologic consequences of vaccination against
abortion in mice. J Immunol 1985; 134/3: 1594-1598.
87. Abir R. et al. IgG exchanges a means of partial correction of
anomalies in rat embryos in vitro, induced by sera from women recurrent
abortions. Toxicology In Vitro 1993; 7: 16-826.
88. Carp. H.J.A. et al. Paternal leukocyte immunization after five or more
miscarriages. Hum Reprod 1997; 12: 250-255.
224
89. Hayakawa S. et al. Effects of paternal lymphocyte immunization on
peripheral Th1/Th2 balance and TCR V and V repertoire usage of
patients with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 2000;
43/2: 107-115.
90. Recurrent Miscarriage Trialists Group. Worldwide Collaborative
Observational Study And Metaanalysis On Allogenic Leucocyte
Immunotherapy For Recurrent Spontaneous Abortion. Am J Reprod
Immunol 1994; 32:55-72.
91. Carp H.J.A. et al. Imunotherapy of habitual abortion. Am J Reprod
Immunol 1993; 28: 281-284.
92. Beard R.W. Clinical association of recurrent miscarriage. In Early
Pregnancy Loss: Mechanisms and Treatment. Beard R.W. RCOG, London
1988.
93. Ter-Grigorov V.S. et al. A new transmissible AIDS-like disease in mice
induced by alloimmune stimuli. Nat Med 1997; 3: 37-40.
94. Kamenov B. i sar. Uro|ene anomalije kod dece ~ije majke pokazuju
hroni~niu dizregulaciju imunskog sistema. Jugoslovenski pedijatrijski dani,
Ni{, 1997; Abstract: 27.
95. Mrkai} i sar. Pes equinovarus-posledica infekcije majke. Jugoslovenski
pedijatrijski dani, Ni{, 1997; Abstract: 45.
96. Kamenov B. et al. Chronic diseases in childhood as a consequence of
immune system dysfunction of mother during pregnancy. Facta
Universitatis 1999; 6: 97-102.
97. Kamenov B. Disregulacija imunskog sistema majke u trudno}i i pojava
hroni~nih bolesti u detinjstvu 84-86, IV Kongres peinatalne medicine
uvodno predavanje, Beograd 1997. Uvodno predavanje.
98. Kamenov B. et al. Prenatal activation of the immune system and
acquired immunodeficiency. First Balkan immunology conference, Belgrade,
1995; Abstract: 44.
99. Kamenov B. et al. Immune system dysfunction of mother as a case of
immunodeficiency and chronic diseases in childhood. Fourth international
Symposium on Clinical Immunology, Amsterdam, 1997; Abstract: 40.
100. Kamenov B. et al. Dysfunction of the immune system and chronic
diseases in children born from mothers with previous spontaneous
abortions children 14th Annual Conference on Clinical Immunology & 5th
International Symposium on Clinical Immunology, Clinical Immunology,
1999; Abstract: 469.
101. Piccinni M.P. et al. Regulation of fetal allograft survival by a
hormone-controlled Th1- and Th2-type cytokines. Immunol Res 1996; I5:
141-150.
102. Athanassakis I. et al. Cytokine production in the serum and spleen of
mice from day 6 to l4 of gestation: cytokines/placenta/spleen/serum. Dev
Immunol 1996; 4: 247-255.
103. Schust D.J. et al. Correlation of serum cytokine and adhesion
molecule determinations with pregnancy outcome. J Soc Gynecol Investig
1996; 3: 259-261.
225
104. Stallmach T. et al. Cytokine production and visualized effects in the
feto-maternal unit. Quantitative and topographic data on cytokines during
intrauterine disease. Lab invest 1995; 73: 384-393.
105. Kutanen E.M. Cytokines in reproduction. Ann Med 1993; 25: 343-347.
106. Vinatier D. et al. Imrnunological recognition in pregnancy physiology.
J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1993; 22: 709-721.
107. Kamenov B. i sar. Poreme}aji funkcije imunskog sistema i
hematopoeza. Monografija, Ni{, 1996.
108. Stallmach T. et al. Expression pattern of cytokines in the different
compartments of the felo-maternal unit under various conditions. Reprod
Fertil Dev 1995; 7: 1573-1580.
109. Szereday L. et al. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy.
Am J Reprod Immunol 1997; 38: 4I8-422.
110. Dammann O. et al. Maternal intrauterine infection, cytokines, and
brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res 1997; 42: I-8.
111. Yagami Y. Pathogenesis on infertility; its immunological aspects.
Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1993; 45: 735-747.
112. Wilder R.L. Hormones, pregnancy, and autoimmune diseases. Ann N
Y Acad Sci 1998; 840: 45-50.
113. Fonnby B. Immunologic response in pregnancy. Its role in endocrine
disorders of pregnancy and influence on the course of maternal
autoimmune diseases. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 187-205.
114. Matsuzaki N. Immunological analysis of the mechanism of maternal
tolerance of a fetus and the cytokine-mediated regulation of feto-placental
functions. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1994; 46: 697-706.
115. Fried M. et al. Malaria elicits type I cytokines in the human placenta:
IFN-gamma and TNF-alpha associated with pregnancy outcomes. J
Immunol 1998; 160: 2523-2530.
116. Reinhard G. et al. Shifts in the TH1/TH2 balance during human
pregnancy correlate with apoptotic changes. Biochem Biophys Res
Commun 1998; 245: 933-938.
117. Tranchot-Diallo J. et al. Modulations of cytokine expression in
pregnant women. Am J Reprod Immunol 1997; 37: 215-226
118. Shaarawy M. et al. Enhanced expression of cytokines may play a
fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated
recurrent spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76:
205-211.
119. Austgulen R. et al. Increased levels of cytokines and cytokine activity
modifiers in normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994;
57:3, 149-155.
120. Jones C.A. et al. Type-I and type-2 cytokines in human late-gestation
decidual tissue. Biol Reprod 1997; 57: 303-311.
121. Kamenov B. Odnos imunskog i endokrinog sistema u bolestima
de~jeg uzrasta i trudno}i, Endokrino-metaboloi~ki poreme}aji kao urgentna
stanja, S, Sto`ini}, D. ]etkovi}, S. Simeunovi}, D. Jankovi}, 97-110,
Beograd.
226
122. Kamenov B. Novine u pedijatrijskoj imunologiji, Jugoslovenska
pedijatrijska {kola, Udru`enje pedijatara Jugoslavije 1998; 365-373.
123. Kamenov B. Poreme}aji imunskog sistema i perspektive imunoterapije
sepse, Jugoslovenska pedijatrijska {kola, Udru`enje pedijatara Jugoslavije
1998; 381-384.
227
VII. OSOBENOSTI IMUNSKOG SISTEMA
SLUZOKO@A (MALT)
229
2. IMUNSKI ODGOVOR NA ANTIGENE UNETE PREKO
SLUZOKO@A
230
inflamatornih oboljenja `eluca i creva, kao i nekih oblika
imunoinfertiliteta.7,8,9
Primarni mehanizmi kojima se ostvaruje tolerancija
sluzoko`a, odnosno oralna tolerancija su delecija specifi~nih klonova
limfocita, anergija limfocita i aktivna }elijska supresija imunskog
odgovora. Koncentracija antigena je najzna~ajniji faktor koji odre|uje
mehanizam tolerancije na antigen unet preko sluzoko`a. Niska doza
antigena favorizuje supresiju, a visoka doza deleciju i anergiju
limfocita. Aktivna supresija se ostvaruje stvaranjem regulatornih T
}elija u GALT-u, koje kasnije migriraju kroz organizam i
onemogu}avaju imunolo{ku reakciju na absorbovani antigen.
Pretpostavlja se da je najva`niji na~in delovanja aktivne }elijske
supresije posredovan supresorskim citokinima, kao {to su TGF-,
IL-4 i IL-10.
Shema organizacije imunskog sistema
mukoze digestivnog sistema
Lumen
Intraepitelijalni
Antigen limfocit
M }elija IgA
Mukozni
epitel
Lamina Plazma
propria }elija
Limfni
folikul
231
antiinflamatorni citokin TGF- igra zna~ajnu ulogu u funkciji
digestivnog trakta jer deluje kao switching faktor za produkciju IgA
u mukozi, a verovatno je zna~ajan i za homing }elija na nivou
venula visokih endotelnih }elija. Stvaraju ga CD4+ i CD8+ T }elije
poreklom iz MALT-a i predstavlja zna~ajan medijator aktivne
supresije u oralnoj toleranciji. TGF- deficijentni mi{evi pokazuju
zapaljenjske reakcije u svim tkivima organizma, ukazuju}i na zna~aj
TGF- u odr`anju homeostaze imunskog sistema. Pove}avanje
serumske koncentracije ovog citokina u tkivima je pra}eno
suzbijanjem eksperimentalnog autoimunskog encefalita i simptoma
nekih oblika enterokolitisa kod ljudi.5,6,10
Veoma verovatnom se ~ini pretpostavka da su TGF-
produkuju}e CD4+ T }elije poseban tip T }elija koje uklju~uju
helperne funkcije }elija mukoze i svojstva negativne regulacije Th1 i
drugih }elija imunskog sistema. Iako je ranije postojalo mi{ljenje da
su }elije kojima se mo`e preneti supresija posle oralnog davanja
antigena na modelu eksperimentalnog alergijskog encefalitisa i
uveitisa u stvari CD8+ }elije, danas se zna da i CD4+ i CD8+
regulatorne }elije u~estvuju u generisanju oralne tolerancije.
Nedavno je pokazano da se u slu~aju CD8+ citotoksi~nog odgovora
mo`e indukovati supresija davanjem antigena preko sluzoko`a,
odnosno oralnom aplikacijom antigena na koji je ve} ustanovljen
imunski odgovor. Peroralna imunizacija stimuli{e Th2 odgovor, {to
ote`ava indukovanje supresije stvaranja antitela. Me|utim, visoke
doze antigena ipak mogu da dovedu do supresije humoralnog
odgovora koji se bazira na anergiji ili deleciji specifi~nih klonova.
Oralna imunizacija mo`e suprimirati IgE odgovor, {to je na neki
na~in paradoksalna pojava jer se radi o Th2 tipu imunskog
odgovora. Ova supresija je najverovatnije posredovana pove}anom
aktivno{}u TGF- produkuju}ih }elija, za koje se zna da pripadaju
subklasi T limfocita. Ovi limfociti suprimiraju produkciju IgE na
antigene aplikovane u vidu aerosola kao {to su aerosol preparati
insulina.
Bystander supresija je prvi put opisana posle oralne
imunizacije malim dozama mijelin bazi~nim proteinom (MBP). Ona
obja{njava dizajn terapije za inflamatorne autoimunske bolesti kao
{to su multipla skleroza (MS), dijabetes melitus tipa 1 i reumatoidni
artritis (RA). U toku hroni~ne autoimunske inflamacije opisano je
intra i interantigeno {irenje autoreaktivnosti u target organu, {to
rezultuje razvijanjem reaktivnosti na multipne autoantigene. U
slu~aju MS postoji reaktivnost na najmanje tri autoantigena: MBP,
PLP i myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), kod dibetes
232
mellitusa tip 1 kao autoantigeni su identifikovani glutamic acid
decarboxylase (GAD), insulin i heat shock proteins.
Imunoregulatorne }elije koje se aktiviraju nakon oralnog unosa
antigena ili davanjem antigena preko drugih sluzoko`a, lu~e
antiinflamatorne citokine koji doprinose preveniranju razvijanja
inflamacije na sluzoko`ama. Da bi se aktivirali mehanizmi mukozne
tolerancije nije neophodno identifikovati antigen koji je odgovoran za
pokretanje autoimunskog procesa, ve} je dovoljna mukozna
imunizacija bilo kojim antigenom koji pripada obolelom organu ili
tkivu. Mukozna imunizacija antigenom pokre}e mehanizme
produkcije TGF-, koji svojom nespecifi~nom supresorskom
prirodom dovodi do smirivanja inflamacije i simptoma autoimunskih
bolesti.1,6,12,13
Mehanizam mukozne tolerancije koji }e se razviti kod neke
osobe zavisi od vi{e faktora i trenutnih okolnosti, izme|u ostalog i
od starosti. Kod mla|ih osoba dominantni tip mukozne tolerancije je
anergija specifi~nog klona limfocita, dok se kod starijih osoba
mehanizam mukozne tolerancije oslanja uglavnom na supresiju
imunskog odgovora. Teorijski ova supresija se mo`e primeniti u
toku le~enja specifi~nih zapaljenjskih bolesti koje po svojoj prirodi
nisu klasi~ne autoimunske bolesti, kao {to je psorijaza, ili druge
hroni~ne inflamatorne bolesti, uglavnom prekomponovanjem lokalne i
sistemske citokinske mre`e u korist Th2 tipa imunskog odgovora.
233
izotipa u crevnom sadr`aju. Toksin kolere (CT) je najmo}niji
adjuvans koji poni{tava oralnu toleranciju bilo kog proteinskog
antigena, {to se obja{njava efektom aktivacije Th1 odgovora koji je
neodvojiva komponenta reakcije na CT. Suprotno ovome, peroralni
tretman antigenom vezanim sa rekombinantnom subjedinicom B
toksina kolere (CTB), potencira toleranciju ovog antigena na
periferiji {to je verovatno u vezi sa sposobno{}u specifi~nog
vezivanja CTB.
Pokretanje Th1 odgovora preko sluzoko`e digestivnog trakta
mo`e dovesti do situacije u kojoj je nemogu}e suprimirati sistemski
Th1 odgovor. Antitela specifi~na za hemokin monocitni hemotakti~ni
protein-1 (MCP-1) nepovoljno uti~u na oralnu toleranciju,
najverovatnije zbog uplitanja u hemotaksu Th2 i Th3 tipa regulatornih
}elija, koje se generi{u na nivou digestivnog trakta ili pak
neposredno uti~u}i na njihovo stvaranje. Davanje antigena u vidu
emulzionog sistema tako|e potencira oralnu toleranciju. Oralno dati
citokini poput IL-4 ili IL-10 mogu zna~ajno doprineti uspostavljanju
oralne tolerancije.1,3,5
Rezultati istra`ivanja na tzv. gene-knockout `ivotinjama
(`ivotinje kojima nedostaje odre|eni gen ili je on afunkcionalan) i
transgeni~nim `ivotinjama (`ivotinje kojima je implantiran odre|eni
gen) su znatno doprineli boljem sagledavanju uloge i zna~aja
pojedinih faktora za razvijanje mukozne tolerancije. Iako je u
normalnim uslovima IL-4 neophodan za indukciju oralne tolerancije,
uspostavljanje ovog vida tolerancije je ipak mogu}e kod IL-4
deficijentnih `ivotinja, ali samo visokim dozama antigena. Kada se
govori o IFN- mi{ljenja istra`iva~a su dosta protivure~na. Naime,
neki istra`iva~i nisu uspeli u poku{ajima indukovanja oralne
tolerancije kod IFN- deficijentnih `ivotinja, dok su drugi autori
uspe{no proizveli oralnu toleranciju kod IFN- receptor deficijentnih
`ivotinja. Kod T deficijentnih `ivotinja je veoma te{ko uspostaviti
oralnu toleranciju, mada ove `ivotinje pokazuju poreme}aj u sintezi
IgA, {to je odlika niskodozne tolerancije. Nemogu}nost
uspostavljanja oralne tolerancije je dokazano i na modelu MHC
klase II deficijentnih `ivotinja kao i kod `ivotinja kojima su
specifi~nim antitelima uni{tene CD4+ T }elije. Interesantno je da anti
B7-2 antitela blokiraju indukciju niskodozne, ali ne i visokodozne
tolerancije. Lekovi koji se koriste u le~enju autoimunskih bolesti
mogu da uti~u na toleranciju sluzoko`a.
Indukcijom oralne tolerancije postignuti su zadovoljavaju}i
rezultati u supresiji inflamacije izazvane autoimunskim mehanizmima
i supresiji HVG reakcije na modelima, eksperimentalnog alergijskog
234
encefalita, artritisa (CII, HSP), uveitisa (S-Ag, IRBP), mijastenije
gravis (AchR), dijabetesa (insulin, GAD), transplantacije organa i
tkiva (aloantigeni, MHC peptidi), tireoiditisa (tireoglobulin), kolitisa
(hapteni proteina kolona) i u klini~kim trajalima vezanim za multiplu
sklerozu (bovin mijelin), reumatoidni artritis (pile}i CII), uveitis (bovin
S-Ag), dijabetes tip I (humani insulin).
Zajedni~ka odlika supresije inflamacije jeste smanjenje
produkcije inflamatornih citokina TNF i IFN- i pove}anje produkcije
TGF-Oralno davanje ili ubrizgavanje u nos MBP suprimira nivo
serumskih imunoglobulina i pove}ava nivo IgA na sluzoko`ama. Na
modelu zamorca i mi{a, davanje mijelina preko sluzoko`a
senzibilisanoj `ivotinji dovodi do za{titnog efekta koji traje vi{e
meseci, bez pojave recidiva bolesti. Oralno davanje kolagena tipa II
suprimira vi{e razli~itih modela artrita, dok oralno davanje
mikobakterijskih heat shock proteina od 65 kDa suprimira adjuvantni
artritis.6,13,14
Le~enje autoimunskih bolesti kori{}enjem specifi~nosti
MALT je u po~etnoj fazi ispitivanja i do sada je pokazalo rezultate
koji opravdavaju o~ekivanja. Klini~ki trajali sa bolesnicima obolelim
od MS, RA, dijabeta tipa I, uveitisa i steriliteta, u potpunosti
opravdavaju dalja istra`ivanja. U ovim trajalima centralno mesto
zauzima izbor antigena, doza antigena koja se primenjuje i na~in
davanja (peroralno, nazalno, vaginalno).12,14
235
LITERATURA
236