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Ramon Planas Unidad Hepatologa. CIBERehd. Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Op#mizandoelusodelosan#viralesdeaccindirectaenVHC Barcelona,25deabrilde2012
SPP
NS3/4A protease inhibitors
NS2-NS3 protease
NS5A inhibitors BMS-790052 ABT 267 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222
Boceprevir Telaprevir
BI 201335 TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS 650032 ACH 1625 ABT 450 MK-5172
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
80 RVS (%) 60 40 20 0
Recidiva
Respuesta parcial
Null responder
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
No recomendados en cirrosis descompensada Aunque pegIFN/RBV es eficaz para genotipos 2/3, se precisan mejores opciones, idealmente sin IFN
Resistencias
espectro
Genotipo
2012: Boceprevir/Telaprevir RVS en la mayora pacientes TSR, 24-28 semanas > 50%
El aumento del riesgo de no adherencia a la terapia triple incrementa el riesgo de desarrollo de resistencias
BID
ABT-333 Asunaprevir BI 201335 BI 207127 BMS 791325 Danoprevir* Filibuvir GS9256 Mericitabine Setrobuvir Tegobuvir Vaniprevir VX-222
TID
BI 207127 Danoprevir
RVR del 97% con GS-7977 (PSI-7977) ms PegIFN/RBV durante 12 semanas en hepatitis crnica C por genotipo 1 previamente no tratada:
ATOMIC
Gilead
PROTON: GS-7977, 400 mg + PegIFN/RBV: RVS 91% en genotipo 1 nave: 24 semanas triple + 12 semanas PegIFN/RBV
100 80 60 40 20 0 RVR RVRe RFT RVS12 RVS24 98 91 91 91 91
OBJETIVO: Evaluar si se pueden obtener resultados similares con solo 12 semanas de tratamiento
Diseo ATOMIC
Previamente no tratados, no cirrosis, > 18 aos Estratificados por genotipo IL28B (CC vs no CC) y carga viral ( vs 800.000 UI/mL) ARN-VHC: TaqMan 2.0 (LID: 15 UI/mL)
Semana 12 24
GT1 GT 1,4,6
94
98
97
2 pacientes ARN-VHC > LID semana 4 Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1
El 90% de los pacientes alcanzaron una RVS12 Rgimen GS-7977 + PEG/RBV 12 semanas
100 80
pacientes (%)
94 98 94
90
98 99
92
97 99
92
Sumario
El tratamiento con GS-7977 combinado con PegIFN/ RBV produjo una RVR del 97% en pacientes nave genotipo 1 previamente no tratados
No se observ Breakthrough durante el tratamiento
RVS12 del 90% con 12 semanas de tratamiento El tratamiento fue seguro y bien tolerado (efectos adversos propios PEG/RBV) Hasta el momento actual no se han detectado mutaciones resistentes S282T
Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1
BI201335 y BI207127 RBV sin PegIFN en pacientes con genotipo 1 del VHC previamente no tratados. RVS4 y RVS12:
SOUND-C2
Boehringer Ingelheim
SOUND-C2
Fase 2b: eficacia y seguridad de tratamiento sin IFN en pacientes genotipo 1 previamente no tratados BI201335: inhibidor proteasa del VHC de 2 generacin. 120 mg oral/24 h. Potencia nanomolar in vitro BI207127A: inhibidor no nuclesido polimerasa del VHC. 600 mg oral/8 o 12 h. Potencia nanomolar in vitro Ribavirina
Zeuzem S, et al. EASL 2012: Abstract 101
SOUND-C2. Diseo
81 80 77 78 46 BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/12h + RBV BI201335/24h + BI207127/12h sin RBV Da 1 Semana 16 Seguimiento Seguimiento Semana 28 Semana 40 Seguimiento Seguimiento Seguimiento
Estratificados segn subtipo gen 1 y IL28B. Cirrosis compensada permitida (10%). Regla parada: ARN-VHC detectable entre semana 6 y 8. Objetivo primario: RVS12
Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101
RVS12 (%)
16 si
28 si
40 si
28 si
28 no
RVS12 (%)
16 si
28 si
40 si
28 si
28 no
RVS12 (%)
16 si
28 si
40 si
28 si
28 no
100 84 80
RVS12 (%)
75
82
60 40 20 0
1a no CC
32
1anoCC
1aCC
1a CC
1bnoCC
1b no CC
1bCC
1b CC
Sumario
BI 201335 + BI 207127 + RBV (sin IFN) es muy eficaz en genotipo 1 previamente no tratado: RVS de hasta el 68% con 16-18 semanas RVS del 82% en gen 1a (IL28B: CC) y gen 1b (IL28B: CC + noCC) La combinacin con RBV parece necesaria El rgimen BI207127/12h: ms seguro y eficaz Efectos leves sobre Hb y Bilirrubina indirecta sin efectos sobre leucocitos y plaquetas Estudios en fase 3
Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101
Tratamiento de 12 semanas sin PegIFN con ABT-450/R + ABT-333 + RBV en pacientes con genotipo 1 del VHC previamente no tratados y con fracaso al tratamiento previo RVS4:
Co-Pilot
Co Pilot (M12-746)
ABT-450: inhibidor potente de la proteasa NS3/4a del VHC que se administra con ritonavir (ABT-450/r) una vez al da ABT-333: inhibidor no nuclesido polimerasa NS5B del VHC que se administra 2 veces al da. Primer estudio con ABT-450/r + ABT-333 + RBV sin IFN en pacientes con genotipo 1, tanto nave como no respondedores a PegIFN/RBV
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399
* Todos los pacientes fueron seguidos 48 semanas tras el final del tratamiento
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399
Resultados virales segn brazo de tratamiento basados en anlisis del lmite de deteccin (LID)
100 80
Pacientes (%)
90 90
95 95 79 79
60 40 20 0 Brazo 1 (n=19)
Nave
Brazo 2 (n=14)
Nave
No respondedores
Brazo 3 (n=17)
100 80
Pacientes (%)
100
100
Pacientes no respondedores
52 40
CT (92% 1a)
TT (100% 1a)
Sumario. Seguridad
La combinacin ABT-450/r + ABT-333 + RBV fue bien tolerada durante 12 semanas de tratamiento Efectos adversos generalmente leves (astenia, nasea, insomnio,) Aumento transitorio de la bilirrubina indirecta, consistente con el conocido efecto de ABT-450 sobre el transportador de la bilirrubina OATP1B1
Sumario. Eficacia
RVS12 del 93-95% en pacientes genotipo 1 nave tras 12 semanas de tratamiento RVS del 100% (18/18) en pacientes IL28B no CC
No fracaso viral en pacientes que completaron el tratamiento Las dosis de ABT-450/r 250/100 mg y 150/100 mg: respuestas similares en pacientes nave
RVS24 del 47% en no respondedores (50% en respuesta nula y 45% en respuesta parcial) ABT-450/r + ABT-333 + RBV durante 12 semanas RVS en elevada proporcin de pacientes
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399
Terapia oral doble con Daclatasvir y Asunaprevir en pacientes con genotipo 1 del VHC con respuesta nula o no elegibles/ intolerantes al tratamiento previo con PegIFN/ RBV Suzuki F, et al. EASL 2012; Abstract 14
Seguimiento: 24 semanas
S 12PT RVS12 S 24PT RVS24
Sem 24 RFT
Pacientes japoneses genotipo 1b sin cirrosis, no respondedores a P/RBV (n = 21) o no elegibles/intolerantes a P/RBV (n = 22); PegIFN/RBV en pacientes con fracaso viral en no respondedores Objetivo primario: RVS24 Terapia doble oral con DCV + ASV durante 24 semanas Daclatasvir: 60 mg/24 horas Asunaprevir: 200 mg/12 horas (aumento ALT en 600 mg)
Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14
No respondedores (N = 21) Edad ; mediana Varn, n (%) IL28B CC (%) ARN-VHC, log medio ALT, media U/L (DE) No elegibles, n (%) Intolerantes, n (%) 61 (31-70) 8 (38) 14,3 6,8 (0,4) 57,9 (24,8) NA NA
No elegible/ intolerante(N = 22) 68 (47-75) 6 (27) 72,7 6,6 (0,6) 45,7 (25,7) 18 (81,8) 4 (18,2)
No elegibles/intolerantes (n=22)
10/43 (23%) pacientes: polimorfismo Y93H basal menor potencia de daclatasvir 5 de estos pacientes presentaron fracaso virolgico
Sumario
Globalmente el 77% de los pacientes consiguieron RVS24: 91% en no respondedores y 64% en no elegibles/intolerantes
Breakthorugh en 7% (3/43) Recaida postratamiento en 9,3% (4/43)
RVS en la mayora de pacientes con niveles valle de ASV y DCV por debajo de la mediana
Sin embargo, la mayora de pacientes con fracaso viral tenan niveles valle por debajo de la mediana
Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14
Se requieren ms estudios
TMC435 en pacientes con genotipo 1 del VHC con fracaso al tratamiento previo con PegIFN/ RBV. Resultados finales de RVS 24 semanas:
ASPIRE
Tibotec
TMC 435
1 comp/da; inhibidor potente proteasa NS3/4A VHC Actividad antiviral potente en pacientes con genotipo 1 y actividad antiviral demostrada en pacientes con genotipos 2, 4, 5, y 6 Perfil de seguridad favorable
ASPIRE: Diseo
Semanas 12 100 mg: 66 150 mg: 66 TMC 435 + PegIFN/RBV 24 Placebo + PegIFN/RBV 48 Seguimiento 72
Placebo + PEG/RBV
Seguimiento
Seguimiento
Control: 66
Placebo + PegIFN/RBV
Seguimiento
100 80 60 40
23 80 67 70 59 66 53 61 62 67 68 72 66
20
2
0
Pbo PR48 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 100 mg 100 mg 100 mg 150 mg 150 mg 150 mg 12 s 24 s 48 s 12 s 24 s 48 s PR48 PR48 PR48 PR48 PR48 PR48
Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2
85
80
85 75 57 46
60
51
40
37 19 9
Pbo TMC435 PR48 100 mg PR48 TMC435 Pbo TMC435 150 mg PR48 100 mg PR48 PR48 TMC435 Pbo 150 mg PR48 PR48 TMC435 100 mg PR48 TMC435 150 mg PR48
20
Recidiva
R. parcial
R. nula
Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2
Sumario
En pacientes con genotipo 1 y fracaso a un tratamiento previo con PegIFN/RBV la administracin de TMC435, 150 mg/da asociado con PegIFN/RBV se consigue RVS24 en:
85% en recidiva previa 75% en respuesta parcial 51% en respuesta nula 31-82% en cirrosis
TMC435, una vez al da fue bien tolerado (efectos adversos propios PEG/RBV) Estudio fase III en curso
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