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Enciclopedia OIT Tomo 1 Capítulo 33. Toxicología

Enciclopedia OIT Tomo 1 Capítulo 33. Toxicología

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Published by: Gregorio Gurlikian Savia on May 02, 2012
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ENCICLOPEDIADESALUDYSEGURIDADENELTRABAJ
33.1
SUMARI
33.1
     3     3  .     T     O     X     I     C     O     L     O     G     I     A
TOXICOLOGIA
HERRAMIENTAS Y ENFOQUES
Directora del capítulo
Ellen K. Silbergeld 
33
Sumario
SUMARIO
Introducción
Ellen K. Silbergeld 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.2
PRINCIPIOSGENERALESDELATOXICOLOGIA 
Definiciones y conceptos
 Bo Holmberg, Johan Högberg   y Gunnar Johanson
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.3Toxicocinética
 Dušan Djuric 
´. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.8Organo diana y efectos críticos
 Marek Jakubowski 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.16Efectos de la edad, el sexo y otros factores
Spomenka Telišman
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.18Determinantes genéticos de la respuesta tóxica
 Daniel W. Nebert y Ross A. McKinnon
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.21
MECANISMOSDELATOXICIDAD
Introducción y conceptos
Philip G. Watanabe 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.29Lesión celular y muerte celular
 Benjamin F. Trumpe Irene K. Berezesky
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.33Toxicología genética
R. Rita Misra   y Michael P. Waalkes 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.35Inmunotoxicología
 Joseph G. Vos y Henk van Loveren
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.39Toxicología de órganos diana
Ellen K. Silbergeld 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.44
METODOSDEENSAYOENTOXICOLOGIA 
Biomarcadores
Philippe Grandjean
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.44Evaluación de la toxicidad genética
 David M. DeMarini   y James Huff  
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.49Ensayos de toxicidad
in vitro
 Joanne Zurlo
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.51Relaciones estructura-actividad
Ellen K. Silbergeld 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.55
TOXICOLOGIAREGULADORA 
La toxicología en la regulación de la salud y la seguridad
Ellen K. Silbergeld 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.57Principios de la identificación de los peligros: el enfoque japonés
 Masayuki Ikeda 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.57El enfoque estadounidense de la evaluación del riesgode los tóxicos para la reproducción y agentesneurotóxicos
Ellen K. Silbergeld 
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.60Enfoques en la identificación de los peligros: la IARC
Harri Vainio y Julian Wilbourn
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.65 Apéndice: evaluaciones globales de carcinogenicidadpara los humanos: monografías de la IARC, volúmenes 1-69 (836). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.69Evaluación del riesgo de carcinogenicidad:otros enfoques
Cees A. van der Heijden
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.76
 
I
NTRODUCCION
INTRODUCCION
Ellen K. Silbergeld 
La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definiciónmás precisa, la identificación y cuantificación de los efectosadversos asociados a la exposición a agentes físicos, sustanciasquímicas y otras situaciones. En ese sentido, la toxicología estributaria, en materia de información, diseños de la investigación y métodos, de la mayoría de las ciencias biológicas básicas y disci-plinas médicas, de la epidemiología y de determinadas esferas dela química y la física. La toxicología abarca desde estudios deinvestigación básica sobre el mecanismo de acción de los agentestóxicos hasta la elaboración e interpretación de pruebas normali-zadas para determinar las propiedades tóxicas de los agentes. Aporta una importante información tanto a la medicina como ala epidemiología de cara a comprender la etiología de las enfer-medades, así como sobre la plausibilidad de las asociaciones quese observan entre éstas y las exposiciones, incluidas las exposi-ciones profesionales. Cabe dividir la toxicología en disciplinasnormalizadas, como la toxicología clínica, la forense, la de investi-gación y la reguladora; otra clasificación hace referencia a lossistemas o procesos orgánicos que se ven afectados, y tenemosentonces la inmunotoxicología o la toxicología genética; puedepresentarse también desde el punto de vista de sus funciones, yentonces se habla de investigación, realización de ensayos yevaluación de los riesgos.La presentación completa de la toxicología en esta
Enciclopedia 
no es una tarea fácil. El presente capítulo no contiene uncompendio de información sobre la toxicología o sobre losefectos adversos de determinados agentes concretos. Esta últimainformación es más fácil obtenerla en las bases de datos que seestán actualizando continuamente y a las que se hace referenciaen la última sección de este capítulo. Tampoco se pretendesituar la toxicología en el contexto de sus subdisciplinas especí-ficas, como la toxicología forense. Se ha pretendido más bienofrecer una información que sea de interés para todos los tiposde actividades toxicológicas y para la utilización de la toxico-logía en diversas especialidades y esferas de la medicina. Lostemas que se tratan en este capítulo se han enfocado de unamanera esencialmente práctica y con miras a integrarlos en losfines generales de la
Enciclopedia 
en su conjunto. Al elegir lostemas se ha procurado asimismo facilitar las referenciascruzadas dentro de la obra.En la sociedad moderna, la toxicología es ya un elementoimportante de la salud ambiental y de la salud en el trabajo. Elloes así porque muchas organizaciones, tanto gubernamentalescomo no gubernamentales, utilizan la información toxicológicapara evaluar y regular los peligros presentes tanto en el lugar detrabajo como en el medio ambiente general. La toxicología esun componente crucial de las estrategias de prevención, puesproporciona información sobre peligros potenciales en los casosen que no hay una exposición humana amplia. Los métodos dela toxicología son asimismo muy utilizados por la industria en eldesarrollo de productos, pues permiten obtener una información valiosa para el diseño de determinadas moléculas oformulaciones.El capítulo se inicia con cinco artículos sobre los principiosgenerales de la toxicología, principios que es importante teneren cuenta al abordar la mayoría de los temas de esta disciplina .Los primeros principios generales se refieren a la comprensiónde las relaciones entre la exposición externa y la dosis interna.En la terminología moderna, con “exposición” se hace refe-rencia a las concentraciones o cantidad de una sustancia conque están en contacto los individuos o las poblaciones –las canti-dades presentes en un determinado volumen de aire o de agua,o en una determinada masa de suelo. El término “dosis” serefiere a la concentración o cantidad de una sustancia que hayen el interior de una persona u organismo expuesto. En elámbito de la salud laboral, las normas y directrices suelen expre-sarse en términos de exposición, o de concentraciones límitepermisibles en situaciones concretas, como por ejemplo en elaire del lugar de trabajo. Esos límites de exposición se basan enhipótesis o informaciones sobre la relación entre la exposición yla dosis; no obstante, es frecuente que no se pueda obtener infor-mación sobre la dosis interna. Así, en muchos estudios sobresalud laboral, sólo cabe establecer asociaciones entre la exposi-ción y la respuesta o efecto. En algunos casos se han establecidonormas basadas en la dosis (por ejemplo, niveles permisibles deplomo en sangre o de mercurio en orina). Aunque estas medidaspresentan una correlación más directa con la toxicidad, siguesiendo no obstante necesario, a efectos de controlar los riesgos,calcular retrospectivamente los niveles de exposición asociadoscon esos efectos.El siguiente artículo trata de los factores y hechos que deter-minan las relaciones entre la exposición, la dosis y la respuesta.Los primeros factores tienen que ver con la captación, la absor-ción y la distribución —los procesos que determinan el trans-porte efectivo de las sustancias desde el medio externo hasta elcuerpo, por vías de entrada como la piel, los pulmones o elaparato digestivo. Esos procesos se sitúan en la interfase entre losseres humanos y su medio ambiente. En el caso de los segundosfactores, los del metabolismo, se trata de comprender la formaen que el cuerpo hace frente a las sustancias que ha absorbido. Algunas sustancias se transforman mediante procesos metabó-licos de la célula, que pueden incrementar o reducir su actividadbiológica.Para mejorar la interpretación de los datos toxicológicos sehan elaborado los conceptos de órgano diana y efecto crítico.Dependiendo de la dosis, la duración y la ruta de exposición, ytambién de factores del huésped como la edad, muchos agentestóxicos pueden inducir diversos efectos en los órganos y orga-nismos. Una de las misiones principales de la toxicología es iden-tificar el efecto o grupos de efectos importantes con miras aprevenir enfermedades irreversibles o debilitadoras. Una partedestacada de esa tarea es la identificación del órgano que se veafectado en primer lugar o que se ve más afectado por un agentetóxico: es lo que se denomina el “órgano diana”. Una vez en elórgano diana es necesario identificar el hecho o hechos impor-tantes que indican la intoxicación o daño, a fin de comprobarque el órgano se ha visto afectado más allá de su variabilidadnormal. Es lo que se denomina el “efecto crítico”; puede ser elprimer hecho en una sucesión de fases fisiopatológicas (como laexcreción de proteínas de bajo peso molecular como efectocrítico en la toxicidad renal), o puede ser el efecto primero ypotencialmente irreversible de un proceso patológico (como laformación de un aducto de ADN en la carcinogénesis). Estosconceptos son importantes en el ámbito de la salud en el trabajoporque definen los tipos de toxicidad y la enfermedad clínicaasociados con determinadas exposiciones, y en la mayoría de loscasos la reducción de la exposición está orientada a prevenir notanto cualquier tipo de efecto en cualquier órgano cuanto losefectos críticos en los órganos diana.En los dos artículos siguientes se estudian importantes factoresdel huésped que afectan a muchos tipos de respuestas a muchostipos de agentes tóxicos. Se trata de los determinantes genéticos,o factores heredados de susceptibilidad/resistencia, y de la edad,el sexo y otros factores como la dieta o la existencia simultáneade una enfermedad infecciosa. Esos factores pueden afectartambién a la exposición y la dosis modificando la captación, laabsorción, la distribución y el metabolismo. Como muchos deestos factores presentan variaciones en las poblaciones de
33.2
INTRODUCCIONENCICLOPEDIADESALUDYSEGURIDADENELTRABAJ
HERRAMIENTAS Y ENFOQUES
 
trabajadores de todo el mundo, es esencial que los especialistasen salud en el trabajo y los encargados de formular las políticascomprendan la forma en que esos factores pueden contribuir ala variabilidad de las respuestas entre unas poblaciones y otras yentre individuos de una misma población. Estas consideracionesson especialmente importantes en las sociedades con pobla-ciones heterogéneas. La variabilidad de las poblaciones humanases un elemento que hay que tener en cuenta al evaluar losriesgos de las exposiciones profesionales y al extraer conclusionesracionales del estudio de organismos no humanos en las investi-gaciones o ensayos toxicológicos.En la sección siguiente se ofrecen dos panoramas generales dela toxicología desde el punto de vista de sus mecanismos. Desdela óptica mecanicista, los toxicólogos modernos estiman quetodos los efectos tóxicos se manifiestan en primer lugar a nivelcelular; por consiguiente, las respuestas celulares son lasprimeras indicaciones del contacto del cuerpo con un agentetóxico. Se considera además que esas respuestas comprendentoda una serie de hechos, desde la lesión hasta la muerte. Sedenomina lesión celular a unos procesos específicos que utilizanlas células, que es la unidad mínima de organización biológicadentro de los órganos, para responder al problema que se lesplantea. Entre esas respuestas figuran cambios en la función deprocesos celulares, como los de la membrana y su capacidad decaptar, liberar o excluir sustancias, la síntesis dirigida deproteínas a partir de aminoácidos y el recambio de componentescelulares. Esas respuestas pueden ser comunes a todas las célulaslesionadas, o pueden ser específicas de determinados tipos decélulas pertenecientes a determinados sistemas orgánicos. Lamuerte celular es la destrucción de células de un sistema orgá-nico como consecuencia de una lesión celular irreversible o nocompensada. Los agentes tóxicos pueden causar la muertecelular como un proceso agudo que se revela de varias maneras,como perjudicando la transferencia de oxígeno, pero otras vecesla muerte celular es consecuencia de una intoxicación crónica.Después de la muerte celular puede producirse una sustituciónen algunos sistemas orgánicos pero no en todos, aunque enalgunas circunstancias la proliferación de células inducida por lamuerte celular puede considerarse una respuesta tóxica. Auncuando no hay muerte celular, las lesiones celulares reiteradaspueden inducir una tensión en los órganos que pone en peligrosu función y que afecta a su descendencia.Se examinan después en el capítulo varios temas más especí-ficos, que se agrupan en las categorías siguientes: mecanismos,métodos de ensayo, regulación y evaluación del riesgo. En lamayoría de los artículos sobre los mecanismos se analizan máslos sistemas diana que los órganos diana. Esto refleja la prácticahabitual de la toxicología y la medicina modernas, que no estu-dian tanto órganos aislados como sistemas orgánicos. Así, porejemplo, la sección de toxicología genética no se centra en losefectos tóxicos de los agentes sobre un órgano específico, sinomás bien en el material genético como diana de la acción tóxica. Análogamente, en el artículo sobre inmunotoxicología seexaminan los diversos órganos y células del sistema inmunitariocomo dianas de los agentes tóxicos. En los artículos sobre losmétodos de la toxicología se ha adoptado un punto de vistaeminentemente práctico: se describen los métodos de identifica-ción de los peligros que se utilizan en la actualidad en muchospaíses, es decir, los métodos para obtener información relacio-nada con las propiedades biológicas de los agentes.Figuran a continuación cinco artículos sobre la aplicación dela toxicología en el establecimiento de normas y la formulaciónde políticas, desde la identificación de los peligros hasta laevaluación de los riesgos. Se presenta la práctica habitual en varios países, así como la de la IARC. En estos artículos el lectorentenderá cómo se integra la información obtenida en losensayos toxicológicos con inferencias básicas y mecanicistas paraobtener la información cuantitativa que se utiliza para establecerlos niveles de exposición o adoptar otras medidas de control delos peligros en el lugar de trabajo y en el medio ambientegeneral.El lector interesado en información detallada sobre determi-nados agentes tóxicos y sus exposiciones puede consultar elresumen de las bases de datos toxicológicos existentes que figuraen el Volumen III (véase “Bases de datos de toxicología” en elcapítulo
Manejo seguro de las sustancias químicas 
, que contiene infor-mación sobre muchas de estas bases de datos, sus fuentes deinformación, métodos de evaluación e interpretación y formasde acceso). Junto con la
Enciclopedia 
, esas bases de datos ofrecen alos especialistas en salud en el trabajo, a los trabajadores y a lasempresas la posibilidad de obtener y utilizar información toxico-lógica actualizada, así como la evaluación de los agentes tóxicosefectuada por organismos nacionales e internacionales.En este capítulo se estudian sobre todo los aspectos de la toxi-cología que tienen que ver con la salud y la seguridad en eltrabajo. Por esa razón no se abordan específicamente las subdis-ciplinas de la toxicología clínica y la toxicología forense. En esassubdisciplinas, y también en el campo de la salud ambiental, seutilizan muchos de los mismos principios y enfoques que aquí sedescriben. Esos principios y enfoques son igualmente aplicablesa la evaluación de los efectos de los agentes tóxicos sobre pobla-ciones no humanas, cuestión que ocupa un lugar importante enlas políticas ambientales de muchos países. Aunque se ha puestoespecial interés en recoger las perspectivas y experiencias de losexpertos y técnicos de todos los sectores y de muchos países, esposible que el lector advierta un cierto sesgo hacia los científicosacadémicos del mundo desarrollado. Aunque la directora delcapítulo y los autores de los artículos son de la opinión de quelos principios y la práctica de la toxicología son internacionales,es muy posible que se pongan de manifiesto aquí los problemasdel sesgo cultural y la escasez de experiencia. La directora delcapítulo espera que los lectores de la
Enciclopedia 
ayuden aampliar lo más posible la perspectiva en las sucesivas actualiza-ciones y ampliaciones de esta importante obra de referencia.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TOXICOLOGIA
D
EFINICIONES Y CONCEPTOS
DEFINICIONES Y CONCEPTOS
Bo Holmberg, Johan Högberg  y Gunnar Johanson 
Exposición, dosis y respuesta
Toxicidad.
La capacidad intrínseca que posee un agentequímico de producir efectos adversos sobre un órgano.
 Xenobióticos.
“Sustancias extrañas”, es decir, extrañas al orga-nismo. Lo contrario son los compuestos endógenos. Entre losxenobióticos figuran los fármacos, las sustancias químicas indus-triales, los venenos presentes en la naturaleza y los contami-nantes del medio ambiente.
Peligro.
La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en uncontexto o situación determinados.
Riesgo.
La probabilidad de que se produzca un efecto adversoespecífico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de unapoblación dada durante un determinado período de tiempo. Laestimación del riesgo puede basarse en casos reales o en unaproyección de casos futuros a partir de extrapolaciones.
ENCICLOPEDIADESALUDYSEGURIDADENELTRABAJ
33.3
DEFINICIONESYCONCEPTO
33.3
HERRAMIENTAS Y ENFOQUES
     3     3  .     T     O     X     I     C     O     L     O     G     I     A

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