CAPITOLUL 2.

FLUROCHINOLONELE

2.1 DESCRIERE

Chinolonele sunt un grup relativ numeros i n continu cretere de compui sintetici bazai pe nucleul 4-chinolonic. Termenul chinolone se refer la compui chimioterapici antibacterieni sintetici extrem de poteni , fiind numele primei generaii a acestor compui , generaie care a aprut dintr-o incercare de a crea o form sintetic de clorochin. Aceasta a fost descoperit n 1934 de Hans Andersag n Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind folosit pentru tratamentul malariei n al doilea rzboi mondial.
Fig.2 Structura de baz a chinolonelor ( 28 )

Prima chinolon a fost acidul nalidixic , descoperit n 1962 de ctre George Lesher i colaboratorii si , ntr-un distilat , ncercnd s sintetizeze , de asemenea , clorochin. Prima generaie conine i acidul pipemidic , acidul oxolinic i cinoxacinul , introduse n terapia clinic n anii 70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorit dezvoltrii rapide a rezistenei bacteriene i a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ frecvente i severe. Eforturi intense au fost fcute pentru producerea de compui cu proprieti asementoare i acest fapt a cunoscut un avnt considerabil odat cu introducerea fluorului (F) n poziia 6 a moleculei , ceea ce a adugat poten mai mare i spectru de aciune mai larg. Ca rezultat grupul conine acum dou familii de compui : 4-chinolonele ( numite i chinolone vechi ) i fluorochinolone ( cele noi sau moderne) , dei toi compuii sunt denumii , cel puin n literatura anglo-saxon , chinolone. (15) Fluorochinolonele pot la rndul lor s fie mprite n patru grupe :

 monofluorinate : din care cei mai studiai sunt compuii 6-fluorinai , de tipul flumechinului ; acest compus difer de predecesori prin activitatea mpotriva P.aeruginosa 6-fluoro-7-piperazil : este cea mai larg grup , cele mai cunoscute fiind ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al ofloxacinului) polifluorinai: compusul cel mai studiat din aceast grup fiind fleroxacin derivai nafteridinici: acetia contin un substituent pirolidinil- n poziia 7 , reprezentani fiind clinafloxacin i tosufloxacin.

Tabel I. Principalele fluorochinolone utilizate n terapie (17)

2.2 MECANISM DE ACIUNE

Toate chinolonele acioneaz prin inhibarea activitii enzimatice a ADN-girazei (topoizomeraza) ce are rol de superrasucire negativ a ADN dublu catenar , deci inhib replicarea , enzimele mamiferelor nefiind susceptibile la aciunea grupului ( 6 ). Celulele eucariote nu conin giraze. Totui s-a identificat o enzim cu mecanism asemntor , ADN

topoizomeraza II care previne superspiralarea n cursul replicrii ( 9 ). La concentraii mari (care blocheaz sinteza ARN ) i n prezena inhibitorilor sintezei ARN sau ai sintezei proteinelor , activitatea antibacterian a unor fluorochinolone este redus , dei inhibarea replicrii nu este afectat. Aceasta sugereaz c doar blocarea ADN-girazei nu atrage dup sine moartea celular. ntr-adevr , trei mecanisme au fost identificate pentru activitatea bactericid : mecanismul A este primul recunoscut i este comun tuturor compuilor , fiind singurul ntlnit la chinolonele vechi. Acesta este dependent de diviziunea celular i de transcripie i translaie , fiind inhibat de rifampicin (antibiotic ce inhib ARNpolimeraza) i cloramfenicol (inhibitor al sintezei proteice ). Mecanismul B este ntnit numai la ciprofloxacin i ofloxacin i nu este inactivat de prezena antibioticelor amintite la punctul precedent , ceea ce sugereaz c este independent de diviziunea celular , de transcripie i translaie. Mecanismul C care a fost identificat n studii cu norfloxacin , se realizeaz tot pe celula care nu se afl n diviziune , dar este dependent de sinteza ARN , respectiv sinteza proteinelor. Existena acestor trei mecanisme poate explica de ce reprezentanii noii generaii sunt mai poteni dect compuii originali (6;15 ) . Fluorochinolonele prezint , aa cum s-a artat n numeroase studii , un efect post-antibiotic (EPA) prelugit la concentraii variind ntre 1x concentraia minim inhibitorie (CMI) i de 10 ori valoarea acesteia. Durata EPA pentru bacteriile Gram negative tinde s fie mai mare dect pentru cele Gram pozitive ( pn la 4ore , respectiv 2 ore ) . Cu toate acestea , durata pare s varieze n limite largi , potrivit concentraiilor compusului studiat , durata expunerii la acesta , specia bacterian i metoda de determinare a EPA ( 15 ) .

2.3 ACTIVITATE ANTIBACTERIAN

Chinolonele vechi prezint un spectru de activitate relativ larg comparativ cu alte clase de antibiotice. Acestea au o poten relativ bun pentru o varietate mare de Enterobacteriaceae ca i pentru Haemophilus influenzae i Neisseria spp. Au activitate

slab

sau

inexistent

asupra

bacililor

Gram

negativi

aerobi

nonfermentativi

( Pseudomonas aeruginosa ) i asupra Acinetobacter spp. , anaerobi i bacili Gram pozitivi. Manipularea structurii de baz 4-chinolonic a permis crearea succesiv de compui att cu poten ct i cu spectru de activitate mai mari. CMI ale compuilor 6-fluorinai sunt de pn la 100 ori mai mici dect ale acidului nalidixic , de exemplu , asupra Enterobacteriaceae , Aeromonas spp , Yernisia spp. ( ambele familii fiind bacili Gram negativi , facultativ anaerobi) , Campylobacter spp. ( bacili Gram negativi microaerofili ) , Haemophilus influenza , Neisseria spp. i Moraxella catarrhalis (coci Gram negativi aerobi ). Spre deosebire de compuii nefluorinai , fluorochinolonele sunt active i pe Pseudomonas aeruginosa , dei alte specii Gram negative aerobe non-fermentative , cum sunt unele subspecii non-aeruginoase de Pseudomonas , Acinobacter spp. , i Sternotrophomonas maltophilia sunt n general mai puin sensibile ( 10; 15 ). Fluorochinolonele au activitate bun mpotriva tulpinilor de Staphilococcus aureus (att cele sensibile la meticilin , ct i cele meticilino-rezistente) i a celor de Staphilococcus epidermidis , dar majoritatea agenilor disponibili la ora actual sunt inactivi pe alte specii Gram pozitive , de exemplu Streptococcus spp. , Enterococcus spp. i Listeria monocytogenes , valoarea concentraiilor minine inhibitorii la care 90% dintre tulpini sunt omorte ( CMI90 ) fiind apropiate sau chiar peste concentraiile serice maxime realizabile ( 16 ; 22) . Mai muli ageni patogeni intracelulari ntre care Legionella spp. , Mycoplasma pneumoniae , Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum , Chlamydia pneumoniae i C.trachomatis , Coxiella burnetti i Brucella spp. sunt susceptibile la un numr de fluorochinolone , iar unii compui sunt activi i pe Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium kansasii , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium xenopi (ultimele trei ne-tuberculoase ) i unele tulpini de Mycobacterium chelonae . Activitatea tuturor agenilor mpotriva Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare care formeaz complexul M.avium (CMA) este n general slab. (1; 4 ; 6; 10 ) Majoritatea fluorochinolonelor exercit activiti minime pe bacilii anaerobi i nu au activitate antifungic , dar exist dovezi c Plasmodium falciparum are susceptibilitate invitro ( 15 ) . Ciprofloxacin s-a dovedit a fi cel mai potent pe bacilii Gram negativi , iar sparofloxacin cel mai activ pe Gram pozitivi , anaerobi i mycobacterii.

Agenii fluorinai sunt rapid bactericizi mpotriva majoritii speciilor sensibile , concentraiile minime bactericide (CMB ) depind de obicei de aproximativ 4 ori CMI. Se pare c totui mecanismul bactericid este bifazic : medicamentele au o singur concentraie la care prezint efect bactericid maxim i concentraii mai mici sau mai mari dect aceasta la care efectul bactericid este diminuat ( 6 ) .
Tabel nr. II CMI ale principalelor flurochinolone ( 15 )

Ag.patogen

Ciprofloxac in

Ofloxac in

Norfloxac in 1 8 0,06 0,06 0,06

Pefloxac in 0,5-1 8 0,06 0,06 0,06

Levofloxac in 0,25 2 0,06 0,06 0,06

Sparofloxac in <0,06-0,25 0,12-0,5 0,06 0,06 0,06 0,06 <0,06-0,25 <0,06-0,5

Tosufloxac in <0,06-0,12 0,25-0,5 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06-0,5 0,5 0,06

Fleroxac in 1-2 4-16

S.aureus S.pneumonia e N.gonorrhoe ae N.meningiti dis H.influenzae Legionella spp E.coli Klebsiella spp Salmonella spp Shigella spp P.aeruginosa Acinetobacte r spp Campylobac ter spp C.trachomati s M.tuberculo sis M.avium complex

0,25-1 1-4 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06-0,25

0,12-1 1-4 0,06 0,06 0,06

<0,06-0,5 0,06 <0,060,25 R 0,12-0,25 0,12-2

0,5 0,25 0,5 0,060,25 0,060,25 2-4 0,25-1

0,5 0,25 0,5

0,06 0,25 0,5

R 0,25 0,5

0,06-0,12 0,06 0,25-2 0,25-1

0,06-0,25 0,0,060,25 1-2 8

0,12

0,12

<0,06-0,12 0,06 1-4 0,12-0,5

0,06-0,5

0,12 2-4 4

0,12 1 8

<0,06 0,06-8 0,06-0,12 0,06

0,12 1-8 0,5-4

0,12

0,12

0,25

0,5

0,12

0,5

0,5-2

0,5-2

4-16

2-8

0,25-1

<0,06-0,12

0,06-0,25

0,25-4

0,5-2

2-8

>4

0,25

<0,06-0,5

2- >8

>4

2- >8

>8

>8

>8

>8

2- >8

>8

>8

2.4 FARMACOCINETIC

Fluorchinolonele difer existnd variaii individuale.

foarte mult n privina comportamentului farmacocinetic ,

2.4.1 Absorbia
Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric dup administrarea oral , variabil , absorbia fiind eficient la unii compui ( ofloxacin ) i mai degrab slab la alii (norfloxacin). Aceasta este diminuat de asocierea cu majoritatea antacidelor care conin metale divalente , de tipul Mg2+ , cu care formeaz compui chelai insolubili. De asemenea fierul administrat concomitent poate avea acelai efect. Anumii compui sunt disponibili i pentru administrarea intravenoas (i.v.) , dei comportamentul lor este asemntor cu cel din administrarea oral (p.o.) ( 15 ) . Nivelele serice maxime se ating ntre 1 i 3 ore , de asemenea cu variaii individuale. Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice ( T1/2 ) este ntre norfloxacin i ciprofloxacin i 10-11 ore n cazul pefloxacinului. Biodisponibilitatea general este de aproximativ 50 % , unii compui ajungnd pn la un procent de 95%. 3 i 5 ore pentru

2.4.2 Distribuia
Legarea de proteine este n general slab , necesitnd un volum de dispersie mare. Penetrana n esuturi este relativ bun , inclusiv la nivel osos i prostatic. n fluidele tisulare se ating concentraii aproximativ asemntoare cu cele plasmatice , iar concentraiile din mucoasa bronic i din lichidul interstiial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari dect cele serice , n multe cazuri la valori considerabile. Concentraiile la nivelul macrofagelor pulmonare sunt de asemenea mari i fluorochinolonele tind s fie active mpotriva microorganismelor susceptibile cnd sunt ncorporate n neutrofile i macrofage. n lipsa inflamaiei meningelor , concentraiile n lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai sczute , aproximativ o treime pn la o jumtate din cele plasmatice i , pe baza datelor existente pn acum , acestea nu par s se amplifice semnificativ n caz de prezen a condiiei mai sus menionate.

2.4.3 Eliminarea

Chinolonele vechi sunt metabolizate n cea mai mare parte , dar complexitatea produilor i gradul n care pastreaz activitatea microbiologic difer. Fluorochinolonele sunt n principal eliminate renal , producnd concentraii crescute n urin , parte nemodificate , parte metabolizate i conjugate. Consecutiv , va aprea acumulare n insuficiena renal , dar ca rezultat al metabolismului continuu i posibil crescut , exist modificri minime n eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 ) Concentraii semnificative pot fi gsite n fecale , parte datorit absorbiei incomplete , parte ca rezultat al excreiei biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numrul de Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin i ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menionat c nu exist substituire cu tulpini rezistente i flora revine la normal dup o sptmn sau dou ( 9 ) . Exist modificri minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp. fiind afectate notabil ( 9 ) . Diferene marcante exist i ntre gradul n care fluorochinolonele sunt eliminate prin transformare metabolic , respectiv prin excreie renal. Ofloxacinul este eliminat n urin aproape n ntregime nemodificat . n contrast pefloxacinul este convertit aproape total n metabolii pentru a-i reduce activitatea antibacterian . Ciprofloxacinul i norfloxacinul sunt eliminate parial prin fiecare din cele dou procese. Totui , exist o diferen ntre cei doi compui la administrarea cimetidinei ( dei nu i al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afecteaz concentraiile plasmatice ale pefloxacinului , dar nu i pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienii cu reducerea funciei hepatice uoar spre moderat , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificat , n timp ce cea a ciprofloxacinului este uor modificat ; farmacocinetica pefloxacinului sufer modificri semnificative cu creterea T1/2 plasmatic i a timpului de excreie ( 15 ). Excreia se face n principal prin secreie tubular si poate fi modificat prin administrare de probenecid ( agent uricozuric ) . Aproximativ 90% dintr-o doz de ofloxacin apare nemodificat n urin , comparativ cu doar 10 % dintr-o doz de pefloxacin. Ca urmare n caz de insuficien renal , ofloxacinul se va acumula nemodificat , n timp ce majoritatea celorlali compui se vor elimina prin metabolii. La pacienii vrstnici modificrile farmacocinetice sunt variabile i de obicei de mic importan , de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesar (1 ; 15 ).

Tabel nr.III Parametrii farmacocinetici ai fluorochinolonelor uzuale ( 15 )

Preparat

Doz Cmax (mg) (mg/L)

25

Biodisp. T1/2 ( h)
1.5

Vdistrb
kg)

Lprot

Eurina

Efecale Curina (%)

4
OH

( L/70 ( % ) ( % )
93
2-3 nemodifcat 13 metabolit >80 conjugat

( mg/L )
2-400

Ac. nalidixic

1000

Ciprofloxacin p.o. Ciprofloxacin i.v. Norfloxacin Ofloxacin p.o. Ofloxacin i.v. Pefloxacin p.o. Pefloxacin i.v. Fleroxacin

500

1,5-2,5

60-80

3-4

300

2040

30-40

15

100-200

200

3,5

3-4

200300

75

400 400 200 400

1,5 3-5 5,2 4,5-6

70 85-95

3-4 5-7 4,3

100 170 90 130

14 25

30 nemodificat 10 metaboliti

30

100-400 150-250

80-90

90-100

8,513

2030

60-70 (10 nemodificat)

25

400 400

5,8 6-7 90-100

10 912

133 100 30

85 (5nemodificat)

50

150-300

Sparofloxacin

400

1-1,5

17

350

37

Conjugati

50-60

10-50

Cmax = concentraia maxim dup o doz T1/2= timp de njumtire Vdistrb=volum de distribuie Lprot=legarea de proteinele plasmatice Eurina=procentul din doz eliminat integral i/sau metabolizat Efecale=procentul din doz eliminat prin materiile fecale

Curina= concentraia urinar maxim dupa o doz

2.5

INTERACIUNI

CU

MECANISMELE

DE

APRARE

EUCARIOTE

S-a dovedit c fluorochinolonele prezint interaciuni cu mecanismele protective ale gazdei cu implicaii terapeutice. Compuii se acumuleaz rapid n fagocite , att polimorfonucleate (PMN ) ct i monocite , cel puin n parte datorit liposolubilitii lor. Compuii sunt activi i intracelular , demonstrnd activitate bactericid intrafagocitar mpotriva unui numr de patogeni. Nu au nici un efect asupra chimiotaxiei ( fenomenul de atragere sau respingere a neutrofilelor , macrofagelor sau limfocitelor de ctre anumite substane ce se formeaz n focarul lezional ) , dar preincubarea anumitor patogeni n prezena de concentraii subinhibitorii de flourochinolone , determin distrugerea fagocitelor. Concentraiile subinhibitorii au proprietatea de a inhiba aderena , att a bacililor Gram pozitivi , ct i a celor Gram negativi , de celulele epiteliului bucal i ale epiteliilor tubului urinar i de matricea trombo-fibrinar ; acest aspect poate fi atribuit scderii produciei de adezine bacteriene , alterrii structurii proteinare a membranei externe sau schimbrii proprietilor de suprafa ale celulelor gazd ( 15 ) .

2.6 REZISTENA DOBNDIT

Mutaii spontane pentru rezistena la fluorochinolone tind s apar cu frecven destul de mic i s duc la creteri mici ale CMI care nu sunt detectabile clinic ; deci microorganismele care pot deveni rezistente prin mutaii spontane , ntr-un singur pas , sunt

cele care au deja CMI ridicate : Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp. , Acinetobacter spp. , Streptoccpcus spp. . Pe de alt parte acei patogeni care sunt susceptibili la fluorochinolone rmn susceptibili i dac apare o astfel de mutaie. n general bacilii Gram pozitivi realizeaz mutaii pentru rezisten cu o frecven mai mare dect patogenii Gram negativi. Mai mult , apariia rezistenei este mai frecvent la compuii nefluorinai , cum este acidul nalidixic , dect la chinolonele noi , posibil datorit faptului c acestea posed dou mecanisme de aciune. Totui , rezistena prin mutaii la un compus tinde s confere rezisten la toi compuii din acest grup ( 9 ; 10 ) . Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile pot deveni rezistente la chinolone este prin mutaii cromozomiale , ceea ce se poate realiza prin unul din urmtoarele mecanisme. Primul implic alterri ale ADN-girazei care determin legri ineficiente ale fluorochinolonelor de aceste enzime. Mutaii ale genelor care codific aceste enzime confer rezisten ncruciat la toate 4-chinolonele , dar nu sunt asociate n mod normal cu rezistena la alte clase de antibiotice. Al doilea mecanism se valideaz prin afectarea permeabilitii chinolonelor , reducnd uptake-ul n celule. Aceasta poate fi rezultatul unei producii sczute de proteine ale membranei externe , alterri n structura i compoziia acestor proteine , sintezei unor noi proteine sau scderii difuziunii prin stratul dublu lipidic al membranei externe datorit alterrii componentelor glicolipidice. Acest mecanism a fost identificat numai la bacteriile Gram negative sau la cele Gram pozitive fr membran extern i intereseaz n mod practic pentru c duce la scderea permeabilitii i a antibioticelor fr asemnare structural ( -lactamine , aminoglicozide , cloramfenicol , tetracicline ) . Un al treilea mecanism , care de asemenea previne atingerea de concentraii inhibitorii efective , implic un sistem de eflux la nivelul membranei interne . A fost observat la ambele tipuri de bacterii , dar s-ar putea s nu afecteze toate chinolonele. Mecanismul nu este singur rspunztor de apariia rezistenei , ci se pare c acioneaz conjugat cu un alt mecanism , posibil unul care determin scderea difuziunii prin membrana extern. Pn la momentul actual , nu a fost identificat nici o enzim de inactivare sau de degradare a fluorochinolonelor , ca mecanism de baz n apariia rezistenei bacteriene. Apariia rezistenei n timpul tratamentului este mai des ntalnit n cazul prezenei unui numr mare de microorganisme i/sau cnd concentraiile antibioticelor sunt subinhibitorii. Astfel de situaii apar n cazul tratamentelor prelungite i repetate la pacieni cu infecii cronice , cnd vascularizaia este compromis , cnd un numr mare de ageni patogeni este

sechestrat la nivelul esuturilor la care penetrana antibioticelor este slab i n prezena corpilor strini. Strategiile de minimalizare a apariiei rezistenei includ folosirea unei doze mai mari ( asigurnd astfel concentraii inhibitorii la nivelul situsurilor de infecie ) , limitarea duratei tratamentului , rotirea compuilor i combinarea fluorochinolonelor cu antibiotice fr similitudini structurale. O alt tehnic este administrarea concomitent a mai multor antibiotice la care microorganismul este sensibil n primele 2-5 zile de tratament i continuarea cu chinolone . Totui , fr discuie , cea mai bun strategie este prescrierea fluorochinolonelor numai n situaiile adecvate ( 6 ; 9 ; 10 ) .

2.7 TOXICITATE I REACII ADVERSE

Per total , frecvena reaciilor adverse la pacienii care primesc fluorochinolone este comparabil cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o frecven de sub 1 % a reaciilor adverse severe. Dei frecvena i gravitatea diverselor tipuri de efecte adverse variaz ntre diferitele tipuri de compui , natura evenimetelor este similar pentru toi compuii nrudii. Reaciile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , de departe , cele mai comune ( apx.5% ) , n timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % ) ocup locul al doilea ca frecven , urmate de reaciile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea majoritate a acestor evenimente se rezolv fr sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).

2.7.1 Reacii adverse gastro-intestinale

Se manifest cel mai frecvent prin grea , diaree , sindrom dispeptic , dureri abdominale difuze , anorexie ; vrsturile au fost raportate mai rar. Colita pseudomembranoas sau eliminarea asimptomatic a toxinei Clostridium difficile au fost descrise att la ciprofloxacin ct i la norfloxacin.

2.7.2 Reacii central nervoase

Cele mai frecvente fenomene sunt reprezentate de ameeal , cefalee , oboseal , tremor , confuzie , mers ebrios , transpiraii. Hipertensiunea intracraniana benigna a fost descris la acidul nalidixic , dar i la ciprofloxacin . Tulburri ale somnului ( mai frecvent insomnie ) sunt asociate cu toate chinolonele , dar mai marcat la fleroxacin. Psihozele organice manifestate prin halucinaii ( de obicei olfactive sau gustative , dar rar i auditive ) au fost

raportate cu o frecven mic la diferite tipuri de compui. Mecanismul prin care se produc aceste simptome este reprezentat de blocarea sinapselor sau receptorilor GABA. Convulsiile sau diskinezile sunt rar asociate cu fluorochinolonele i apar de obicei la pacieni cu istoric de tulburri SNC de tipul epilepsiei sau la cei cu insuficien renal , pacieni la care se evalueaz cu grij raportul risc/ beneficiu ( 1 ; 6 ; 17 ; 23 ).

2.7.3 Reacii adverse la nivelul pielii

Cel mai comun simptom la acest nivel este rash-ul cutanat (care reprezint o erupie cutanat de scurt timp caracterizat prin nroirea tegumentului fie sub forma unor macule fie sub form generalizat nsoit de prurit ; este de fapt o reacie de hipersensibilitate de tip imediat ) . Foarte rar poate fi datorat unei vasculite i poate aprea, de asemenea , la locul de administrare i.v. Este binecunoscut c poate aprea fototoxicitate , care pare s fie fotoalergic la origine. O rat mai mare de apariie se ntlnete la compuii trifluorinai de tipul fleroxacin (1 ; 15 ;22 ).

2.7.4 Efecte adverse hematologice i imunologice

Trombocitopenia a fost descris la administrarea de acid nalidixic i la fluorochinolone , la ultimele n asociere cu leucopenia ; leucopenia a fost mai frecvent raportat la ciprofloxacin i norfloxacin. La pacienii aflai n tratament cu norfloxacin s-a descoperit existena unei leucoaglutinine , punndu-se problema unui mecanism imun al toxicitii. Foarte rar a fost observat reacie anafilactoid ( manifestat prin hipotensiune , bronhospasm , angioedem ) la 4-chinolone i fluorochinolone. Debutul este n principiu imediat , sugernd o atopie preexistent i de aceea , dac este posibil , se recomand evitarea compuilor chinolonici la pacienii cu teren alergic ( 4; 6 ; ).

2.7.5 Nefrotoxicitate
Insuficiena renal a fost asociat cu norfloxacinul i ciprofloxacinul , n particular la pacienii vrstnici. n anumite situaii factorul declanator prea s fie nefrita intern , cu leziuni care s-au rezolvat la ntreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei , dar acidifierea urinii nu este recomandat datorit afectrii activitii antibacteriene a fluorochinolonelor ( 4; 10 ).

2.7.6 Reacii adverse articulare

Artropatiile au fost raportate la adolescenii tratai cu pefloxacin i ciprofloxacin , dar , spre deosebire de leziunile observate pe cinii de laborator , acestea se vindec la stoparea

tratamentului. Aceast condiie nosologic a fost observat i la pacienii vrstnici aflai n tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent , tendinita achilean a fost asociat cu terapia chinolonic la primitorii de transplant renal (1 ; 17 ).

2.8 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Cteva dintre interaciunile fluorochinolonelor au importan clinic. Compuii metabolizai pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 , reducnd eliminarea unor medicamente metabolizate asftel ; o atenie special fost acordat potenrii efectelor metilxantinelor . Inhibarea metabolizrii teofilinei i a altor derivai xantinici determin creterea concentraiilor lor serice chiar pn la valori toxice , dac dozarea nu este corect. Manifestri ale toxicitii includ halucinaii , convulsii , apariia fibrilaiei artiale sau tahicardiei supraventriculare. Din moment ce se tie c interferena este determinat de metaboliii fluorochinolonelor , nu este deloc surprinztor c produii care nu sunt metabolizai au un efect slab sau nul asupra teofilinei ( 9 ;10 ; 29 ). Antacidele ce conin Mg2+ sau Ca2+ interfer cu absorbia chinolonelor prin formare de produi chelai , insolubili , de aceea se recomand administrarea lor cu cel puin 6 ore nainte i cu cel puin 2 ore dup administrarea fluorochinolonelor. Acidul nalidixic i unele fluorochinolone ( ofloxacin , ciprofloxacin ) au capacitatea de a crete timpul de activare a tromboplastinei parial activate ( APTT ) la pacienii tratai cu warfarina , dei mecanismul este inc neelucidat ( 15 ). La pacienii tratai concomitent cu antidiabetice orale au fost observate tulburri ale glicemiei , att n sensul creterii acesteia ( hiperglicemie ) , cat i n sensul scderii ( hipoglicemie ) . De aceea se recomand monitorizarea atent a valorilor serice ale glucozei pe durata tratamentului ( 10 ). Alte interaciuni includ scderea absorbiei unor fluorochinolone la administrarea de sucralfat ( compus care include sucroz i sulfat de aluminiu i este folosit ca protector al mucoasei gastrice ) i sulfat de fier ( folosit n tratamentul anemiilor feriprive ), creterea

timpului de njumtire plasmatic la administrare de cimetidin ( antagonist al receptorilor H2 ai histaminei ) i posibila potenare a potenialului epileptogen al fluorochinolonelor de ctre antiinflamatoarele nesteroidiene ( 4; 15 ;21; 22 ) .

2.9 UTILIZARE CLINIC

Spectrul i profilul farmacologic al primelor chinolone au restricionat mult folosirea lor , fiind utile azi pentru tratamentul infeciilor tractului urinar i ntr-o masur mai mic a celor gastrointestinale , n special a celor produse de Shigella spp. n contrast , fluorochinolonele care prezint un spectru larg , poten , proprieti farmacocinetice i siguran , sunt utile terapiei infeciilor n aproape toate organele , avnd n plus avantajul administrrii att pe cale oral ct i parenteral.

2.9.1 Infeciile tractului urinar

n trialurile clinice , fluorochinolonele s-au dovedit eficiente n infeciile necomplicate (unde rata de vindecare a fost de 100 % ) , pielonefrite i infecii complicate , inclusiv cu tulpini multirezistente. Sunt utile i n tratamentul infeciilor prostatei , uretrei i infeciile endocervicale , mai ales cu gonococ. Totui , pentru moment , fluorochinolonele ar trebui rezervate pentru germeni rezisteni la agenii terapeutici standard. Chiar i atunci trebuie acordat o atenie deosebit tulpinilor capabile de rezisten.

2.9.2 Infeciile tractului respirator

Fluorochinolonele au fost cercetate ntr-un numr mare de studii pe pacieni cu bronit , bronhopneumopatii cronice obstructive ( BPOC ) cu exacerbri acute , pneumonii ( att comunitare ct i noso-comiale ) sau broniectazii , artndu-se rate de rspuns clinic echivalente sau superioare celor ale agenilor dovedii . Rate de eradicare remarcabile s-au raportat n cazul infeciilor cu Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalissi Enterobacteriaceae , dar au existat eecuri la pacienii infectai cu Streptoccocus pneumoniae sau Pseudomonas aeruginosa . n plus , persistena , recurena sau reinfecia au fost

documentate la pacienii cu infecie pneumococic , iar ratele de eradicare bacteriologic au fost sensibil mai mici. Noile chinolone nu s-au artat superioare fa de agenii convenionali i deci nu pot fi considerate de elecie la pacienii cu bronit purulent , bronhopneumonie sau exacerbrile acute n bronita cronic. Pe de alt parte , pot fi luate n considerare la pacienii fr rspuns sau alergici la terapia standard. Acoperirea slab asupra germenilor anaerobi le face nepotrivite pentru pneumonia de aspiraie. Pentru pneumonia dobandit noso-comial cauzat de anaerobi Gram negativi administrarea i.v. urmat de cura p.o. de fluorochinolone s-a dovedit eficient , dar pacienii cu pneumonie determinat de Pseudomonas aeruginosa pot s nu rspund i este posibil apariia rezistenei la un numr mare de tulpini. Teste in vitro mpotriva acestei bacterii au validat folosirea oral de fluorochinolone n exacerbrile acute ale pacienilor cu fibroz chistic. ntr-un numr de trialuri clinice s-a artat o rat de rspuns superioar fa de terapia clasic cu -lactamine antipseudomonice i aminoglicozide , dar n asociere cu alte regimuri au fost incapabile de eradicarea agentului patogen din sput ( 10 ; 15 ). ntr-un numr mic de studii ciprofloxacinul s-a dovedit eficient la pacienii cu infecie dovedit cu Legionella , inclusiv la cei fr rspuns la eritromicin. Totui , s-a raportat de asemenea i eecul terapeutic i pentru moment , chinolonele ar trebui rezervate numai cazurilor ce nu au rspuns la agenii clasici. Unele fluorochinolone (sparofloxacin , ciprofloxacin , ofloxacin ) , ca parte a unor regimuri multi-drog , au determinat vindecri clinice i microbiologice la pacieni cu Mycobacterium tuberculosis multirezistent i la cei cu infecie diseminat determinat de CMA.

2.9.3 Infecii ale pielii i esuturilor moi

Agenii chinolonici s-au dovedit eficieni n numeroase infecii incluznd celulita , abcese cutanate , infecii posttraumatice i postoperatorii , escare infectate , ulcere diabetice i ischemice , arsuri suprainfectate. Infeciile cauzate de anaerobi frecvent nu rspund la terapia cu aceti ageni , n particular la pacienii cu diabet zaharat la care s-au semnalat infecii persistente i recurente cu Pseudomona saeruginosa , unele tulpini dezvoltnd rezisten. Att rspunsul clinic ct i bacteriologic au fost mai sczute pentru Staphiloccocus aureus i Streptoccocus -hemolitic dect pentru bacterii aerobe Gram negative. La pacienii colonizai sau infectai cu MRSA , fluorochinolonele au avut rate joase de eradicare , frecvente recolonizri i apariia de tulpini rezistente. De aceea , n afar de cazul n care exist contraindicaii la penicilinele antistafilococice , chinolonele nu ar trebui administrate n

tratamentul MRSA , cu excepia probabil a asocierilor cu rifampicin pentru prevenirea rezistenei.

2.9.4 Infecii enterale

Un numr de studii au evaluat eficacitatea fluorochinolonelor asupra Salmonella typhi i paratyphi , relevnd rate de vindecare superioare celor produse de alte regimuri terapeutice. De asemenea , s-au dovedit mai eficiente , datorit concentraiilor mari atinse n ficat i vezicula biliar , n tratamentul portajului cronic de Salmonella typhi n fecale. Numeroase studii la pacieni cu diaree infecioas produs de Salmonella , Shigella , Campylobacter au aratat c fluorochinolonele sunt semnificativ superioare celorlalte antibiotice , datorit reducerii perioadei febrile i diareice i distrugnd patogenii din fecale . n special ciprofloxacinul s-a dovedit eficient n eliminarea portajului cronic la pacienii din mediul spitalicesc. Totui s-a raportat persistena infeciei i recurena , mai ales la pacienii cu SIDA. Existena de tulpini rezistente de enteropatogeni ( alii dect Campylobacter spp. ) a fost rar i de aceea fluorochinolonele sunt considerate de elecie n tratamentul infeciilor gastrointestinale de etiologie bacterian , susceptate sau dovedite , i n eradicarea portajului cronic prin fecale.

2.9.5 Infecii meningeale

Fluorochinolonele se regsesc n lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) la concentraii care sunt bactericide pentru Haemophilus influenzae . Neisseria gonorrhoeae , bacili aerobi Gram negativi , dar aceste concentraii , chiar i dup administrare i.v. sunt puin probabil s ating CMI90 pentru Streptoccocus pneumoniae . Nu exist date suficiente privind efectul fluorochinolonelor la pacienii cu meningit ctigat n comunitate i nu trebuie considerate de prim linie n tratamentul infeciilor meningeale de etiologie necunoscut. Pot fi alternative terapeutice salvatoare de via n infecii cu tulpini multirezistente de bacterii aerobe Gram negative , inclusiv Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacinul n doz unic sau de dou ori pe zi , are o eficacitate mare ( 93-96 % ) n eradicarea portajului nazofaringian de meningococ , fiind o alternativ la rifampicin i se poate folosi i pentru profilaxia contacilor pacienilor cu meningit meningococic.

2.9.6 Utilizri profilactice

Ciprofloxacin s-a dovedit foarte util n prevenirea infeciilor urinare la pacienii supui prostatectomiei transuretrale i n profilaxia interveniilor chirurgicale pe tractul biliar , n implanturile ortopedice , chirurgia vascular i cardiac. S-a dovedit prevenirea infeciilor la pacienii care au suportat intervenie de transplantare hepatic , la cei cu insuficien hepatic acut i la pacienii cu ciroz hepatic care prezentau hemoragii digestive superioare. La folosirea unei fluorochinolone ( norfloxacin ) ca agent unic sau n locul unei aminoglicozide pentru decontaminarea tractului gastrointestinal la pacienii din seciile de terapie intensiv s-a observat o reducere a incidenei infeciilor noso-comiale. Totui , nc exist numeroase ngrijorri i rezerve la folosirea fluorochinolonelor profilactic n unitile de ngrijire spitaliceti ( 1; 6 ;15 ; 16 ; 18 ; 21 ; 22 ).

CAPITOLUL 3 CIPROFLOXACIN

3.1 DESCRIERE
Ciprofloxacin este denumirea comun internaional a celui mai folosit preparat din familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematic ) a acestuia fiind acid 1ciclopropil 6-fluoro 4-oxo 7-piperazin 1-il chinolin 3-carboxilic. Formula sa C17H18FN3O3 l include n grupa a doua de fluorochinolone i anume aceea a compuilor 6fluorinai 7-piperazilici. ( 29 ) Exist o referin pentru patent n Europa din 1982 i nc una din Germania din ianuarie 1986. Bayer Germania a introdus prima dat ciprofloxacin pe pia n 1987 , fiind apoi aprobat de ctre Food and Drug Administration ( FDA ) i n SUA . n 1991 a fost introdus pe pia i formula pentru administrare i.v. Bayer deine n prezent patentul n SUA.
Fig. 3 Structura chimic a ciprofloxacinului ( 29 )

n 1999 ciprofloxacin a fost al unsprezecelea cel mai prescris antibiotic n SUA (bazat pe reetele noi ) i vnzrile sale au cunoscut o cretere exploziv ncepand cu 2001 dup panica produs de pericolul infeciei antrax. n Romnia autorizaia de punere pe pia pentru prima dat aparine de asemenea Bayer AG ( o diviziune a Bayer Pharmaceuticals Germania ) i dateaz din ianuarie 2003 , urmat apoi de Zentiva Romnia i KRKA Slovenia. n prezent , 26 de companii i laboratoare farmaceutice comercializeaz ciprofloxacin sub diferite forme farmaceutice. ( 29 )

3.2 FARMACOCINETIC

Ciprofloxacin se absoarbe prin administrare oral , peek-ul mediu de concentraie plasmatic crescnd proporional cu doza ( ntre 50 mg i 1g ) de la 0,3 mg/L la 5,9 mg/L n 0,5-2 ore de la administrare. (4 ; 9 ; 29 ) Timpul de njumtire plasmatic este de 3-4 ore , existnd posibilitatea acumulrilor la administrarea de 500 mg p.o sau 200 mg i.v. de dou ori pe zi. De asemenea , T1/2 poate crete la aproximativ 6 ore dup un regim de 250 mg administrate la 12 ore timp de 6 zile. Absorbia este ntrziat , dar altfel nemodificat , de ctre alimente i , ca i la toi compuii clasei , antiacidele scad absorbia ; s-a postulat ideea c gruprile 3-carboxil i 4oxo leag aluminiul ( Al ) formnd compui insolubili i neabsorbabili. Fiecare molecul de sucralfat conine 16 atomi de Al care sunt eliberai la nivel gastric , administrarea

concomitent reducnd peak-ul plasmatic al ciprofloxacinului pn la valori nedetectabile la unii subieci , respectiv valoarea medie de la 2mg/L la 0,2 mg/L. Sulfatul feros i preparatele multivitaminice care conin zinc scad dramatic absorbia , care este de asemenea afectat la pacienii aflai sub tratament citotoxic pentru boli maligne hematologice. Biodisponibilitatea total a fost calculat la 60-70 % . Dup perfuzia a 200 mg i.v.timp de 15 minute , concentraia la finalul infuziei a fost n jur de 3,5 mg/L. Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de 20-40 %. Ciprofloxacin este parial metabolizat hepatic , inclusiv n citocromul CYP1A2 , unii metabolii fiind microbiologic activi. Compusul se distribuie n volume mari n fluidele organismului , concentraiile din esuturi i fagocite fiind aproximativ similare celei plasmatice. n LCR , chiar n prezena meningitei , concetraia ajunge de regul la jumtatea celei plasmatice simultane. La pacienii cu hidrocefalie fr inflamaie meningeal care au primit un regim de 200 mg perfuzie i.v. timp de 30 minute de dou ori pe zi , concentraia n LCR a atins 0,04-0,2 mg/L i nu s-a modificat pe masura avansrii tratamentului. ( 15 ). n prostat i plmn concentraiile ciprofloxacinului depesc frecvent i cu mult concentraiile serice. Aproximativ 95% dintr-o doz de ciprofloxacin se poate recupera din fecale i urin i aproximativ 40 % din doza p.o i 75 % din doza i.v. apar n urin dupa 24 ore. Excreia este att prin filtrare glomerular ct i prin secreie tubular ( 60-70 % ) i este redus la administrare concomitent de probenecid i n insuficiena renal . O parte minim se excret prin bil .Administrarea cu azlocilin ( ureidopenicilin cu spectru larg de aciune indicat n infecii sistemice mai ales cu bacili Gram negativi ) scade clearance-ul i crete concentraia plasmatic a ciprofloxacinului , fr vreo modificare asupra farmacocineticii azlocilinei. Este slab nlocuit la hemodializ ( 4 ; 6 ; 9; 12 ).

3.3 SPECTRU DE ACIUNE

Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de aciune. Este cel mai potent dintre fluorochinolonele disponibile mpotriva bacteriilor Gram negative. Este n special activ

mpotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice i mpotriva P.aeruginosa i Acinetobacter spp. ; ali bacili Gram negativ aerobi nonfermentativi sunt mai puin susceptibili. H.influenzae , M.catarrhalis i Neisseria spp. inclusiv tulpini productoare de -lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile. Susceptibili sunt att S.aureus meticilino-sensibil ct i tulpinile meticilino-rezistente , Staphilococcus coagulazo-negativ i S.pyogenes , n timp ce S.pneumoniae i enterococii sunt mai puin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minim mpotriva M.tuberculosis i a altor mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria i Mycoplasma sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).

3.4 UTILIZARE CLINIC

n Romnia ciprofloxacin se administreaz numai pe baz de prescripie medical i i-a dovedit utilitatea n tramamentul pacienilor cu o varietate mare de infecii. Formele farmaceutice sub care este condiionat n Romnia sunt reprezentate de comprimate filmate ( de 100mg , 250mg , 500mg i 750mg ) , comprimate cu eliberare prelungit de 500mg sau 1000mg . Pentru administrarea parenteral exist soluii perfuzabile n concentraii de 200mg/100mL sau 400mg/200mL i concentrat pentru soluie perfuzabil n dozaj de 100mg/10mL. Pentru tratament topic sunt disponibile picturi oftalmice sau soluii auriculare ( 3mg/mL ) i unguent oftalmic n concentraie de 0,3%. ( 4 ) Este foarte eficient n infeciile urinare de toate complexitile , dei la aceasta dat este folosit numai pentru bacterii rezistente la terapia standard. n plus promite n tratamentul prostatitelor ( cu att mai mult cu ct atinge concentraii foarte bune la acest nivel ) , dar sunt nc necesare studii clinice. O singur doz este eficare n gonoreea urogenital i rectal , inclusiv n cele a cror etiologie sunt bacterii productoare de -lactamaze. Tratamentul de 3 zile cu ciprofloxacin a fost un real succes la pacienii cu ancroid. Totui este inferior

agenilor convenionali ( de tipul doxiciclinei ) n tratamentul infeciilor genitale produse de C.trachomatis. Numeroase studii au demonstrat c ciprofloxacinul este cel puin comparabil cu agenii clasici n terapia bronitelor purulente , pneumoniilor i bronhopneumoniilor ( inclusiv a celor noso-comiale ) , exacerbrilor acute din bronhopneumopatia cronic obstructiv ( BPOC ) i broniectaziei ( 15 ; 16 ; 18 ) . Totui ar trebui rezervat numai pentru pacienii cu eec terapeutic i ar trebui evitat dac se suspicioneaz sau s-a confirmat infecia cu S.pneumoniae , M.pneumoniae sau C.pneumoniae. Pe de alt parte , ciprofloxacinul are un rol terapeutic clar n tratamentul exacerbrilor acute la pacienii cu fibroz chistic , fiind alternativa macrolidelor i ca parte a regimurilor multidrog n infeciile determinate de M.tuberculosis i M.avis ( inclusiv MAC ).( 1; 6 ; 10 ; 18 ) Ciprofloxacin a fost folosit cu succes la pacienii cu infecii variate ale pielii i esuturilor moi i n tratamentul osteomielitei produse de Gram negativi , dar nu ar trebui s nlocuiasc penicilinele sau cefalosporinele cnd agenii etiologici sunt streptococi sau stafilococi. Este activ efectiv mpotriva tutror bacteriilor enteropatogene i este luat n considerare ca prim linie de terapie n toate infeciile gastroenterale ; a fost folosit cu succes n tratarea holerei i pentru eradicarea pasajului de Salmonella n microepidemiile intraspitaliceti. Este folosit i n profilaxia pacienilor neutropenici , totui nu ofer protecie adecvat contra bacteriilor Gram pozitive i exist ingrijorri care sunt justificate de izolarea de tulpini de E.coli rezistente la fluorochinolone la pacieni neutropenici care prezentau bacteriemie tratai profilactic cu ciprofloxacin ( 2 ; 9 ; 10 ; 22 ). Alte situaii n care ciprofloxacin i-a dovedit eficacitatea includ portajul nazofaringian de N.meningitidis , tratamentul pacienilor cu otit extern malign , profilaxia infeciilor la pacienii supui interveniilor chirurgicale pe tractul biliar ( 15 ) . Preparatele topice pentru afeciunile oftalmologice nu sunt nici mai eficace nici mai sigure dect agenii topici cunoscui ; totui pot fi indicate n infeciile oculare cu microorganisme rezistente la agenii convenionali sau la pacienii care nu i pot tolera. Nu este indicat la populaia pediatric dect n caz de mucoviscidoz suprainfectat cu P.aeruginosa dovedit microbiologic i dup evaluarea raportului beneficiu/risc ( 12 ; 15 ) .

3.4 TOXICITATE I REACII ADVERSE

Reaciile adverse semnificative sunt nespecifice , cele ntlnite fiind tipice grupului. Reacii severe apar la mai puin de 2% dintre pacieni. Cele mai frecvent ntlnite reacii sunt cele gastrointestinale ( 5 % ) manifestate prin greuri , vrsturi , durere abdominal , flatulen , anorexie. La 1-2 % din cazuri pot aprea reacii adverse neurologice de tipul ameelii , confuziei , anxietii , tremorului i mai rar insomnie , parestezii , mers ebrios , convulsii , depresii , halucinaii ; n cazuri izolate ciprofloxacinul poate determina reacii psihotice , tulburri ale mirosului i vzului , hipertensiune intracranian , agravarea simptomelor din miastenia gravis ( 12 : 15 ) . n ncercarea de a explica mecanismul de baz al afectrii nervoase au fost propuse ca i int receptorii GABA sau ai adenozinei , alturi de receptorii dopaminergici , opiozi i glutaminergici. S-a postulat c cel mai frecvent ciprofloxacinul se leag de receptorii GABA A din creier , blocnd ligandul natural i ducnd la stimulare nervos central. n plus exist dovezi c fluorochinolonele ( inclusiv ciprofloxacinul ) sunt capabile s reduc pragul convulsivant al pentilentetrazolului i -lactaminelor , ambii compui fiind capabili s antagonizeze complexul GABAA- receptor benzodiazepinic ( BZD). Prin studii de electrofiziologie s-a demonstrat c ciprofloxacinul este un inhibitor relativ slab a potenialelor GABA evocate nregistrate din neuroni ganglionari de mduv de obolan. Numeroase studii au artat c fenomenele excitatorii cerebrale au fost asociate cu factori predispozani cum ar fi vrsta naintat , ateroscleroza cerebral sever , epilepsie , tumori cerebrale , anorexie sau alcoolism. Altfel , apar la pacienii care primesc teofilin sau AINS . Trebuie menionat faptul c ciprofloxacinul , chiar administrat conform indicaiilor , poate afecta timpul de reacie i alert n aa msur ncat abiliti precum ofatul sau manevrarea unor utilaje s fie afectate ( 17 ; 23 ) . Alt categorie de efecte adverse sunt cele cutanate : rash ( aproximativ 1 % ) , erupii cutanate maculare nsotite de prurit , fotosensibilitate ( foarte rar ) , sindrom Stevens-Johnson sau sindrom Lyell ( 12 ; 22 ). Alte efecte care pot aprea rar sunt artralgiile , reacii la locul de injectare i cristalurie. Ciprofloxacin poate modifica parametrii paraclinici , n sensul creterii transaminazelor i fosfatazei alcaline ( mai ales la pacienii cu disfuncii hepatice ) i creteri tranzitorii ale bilirubinei , ureei i creatininei serice. Studii efectuate pe animale de laborator nu au evideniat efecte teratogene , iar utilizarea la un numr mic de gravide nu a evideniat reacii fetotoxice sau malformative ; totui , deoarece

prin studii epidemiologice nu a fost demonstrat absena riscului , ciprofloxacin nu se recomand la gravide. Deoarece ciprofloxacin se excret n laptele matern i implic risc de afectare articular la nou-nscut , este contraindicat administrarea n timpul alptrii ( 4 ; 17 ; 22 ).