ONCOLOGIA

CNCER
Os cnceres, at recentemente definidos em funo da clula tumoral propriamente dita, hoje so encarados como doenas mais complexas, que envolvem diferentes tipos de clulas presentes no mesmo microambiente: clulas de defesa, de vasos sangneos e de suporte dos tecidos. Essa nova perspectiva permitiu o surgimento de outros alvos para as terapias contra esses males. medida que as interaes entre essas diferentes clulas so mais bem entendidas, possvel desenvolver novas formas de tratamento. Alm disso, drogas de uso j consagrado contra outras doenas comeam a ganhar novas indicaes, atuando como tratamento complementar no cncer.
Andria Hanada Otake, Roger Chammas Laboratrio de Oncologia Experimental, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo e Roberto Zatz Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo

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Novos alvos para tratamento

O que teria acontecido se os alquimistas tivessem descoberto o elixir da vida eterna, uma poo mgica que tornasse imortal quem a bebesse, ou ao menos prolongasse a vida bem alm dos limites atuais? No difcil imaginar o lado positivo de ter uma vida longa, quase ilimitada. O tempo, porm, continuaria passando, e isso certamente teria conseqncias no organismo, j que certas doenas e muitos de ns esquecemos esse fato acompanham, de maneira quase inevitvel, o envelhecimento. Os cnceres, tambm conhecidos como tumores malignos (figura 1), so assim. Portanto, se vivssemos 120 ou 130 anos com os mesmos hbitos que temos hoje, invariavelmente teramos algum tipo de cncer. Pelo menos um, entre as centenas de tipos da doena conhecidos na atualidade. A boa notcia que, com o desenvolvimento da pesquisa na rea biomdica, ser possvel, no futuro, controlar progressivamente a letalidade da doena. Assim, ela deixaria de causar tantas mortes, como acontece atualmente. O homem do futuro, ao atingir uma idade centenria (ou maior), ainda poderia viver bem, mesmo tendo um cncer, j que este seria controlado clinicamente.

Clulas tumorais, genes e marcadores

Os cnceres so doenas do material gentico (o genoma) de nossas clulas, e decorrem do acmulo progressivo de mutaes, ou seja, alteraes no cdigo gentico. As mutaes fazem com que clulas que antes executavam um programa bem definido, associado s suas funes em seu tecido de origem, cresam de maneira descontrolada (figura 2). Esse crescimento alterado conseqncia no s da duplicao celular desordenada, mas tambm da progressiva resistncia morte celular (como se as clulas tivessem bebido o elixir da vida eterna). Alm disso, as clulas cancerosas ultrapassam os limites dos tecidos de origem, adquirem a capacidade de modificar o ambiente que as cerca, desrespeitam fronteiras e migram pelos diversos tecidos do corpo, podendo estabelecer novos tumores as metstases ao se fixarem em locais distantes do ponto de origem. A capacidade de invadir os tecidos vizinhos e de formar as metstases responsvel, em ltima anlise, pela morte de dois a cada trs pacientes com o diagnstico de cncer.
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Figura 1. Comparao entre um tumor invasivo e seu tecido de origem, ilustrando a aplicao do uso de marcadores que permitem distinguir as clulas tumorais das normais. esquerda da imagem, observada em microscpio, est o tecido normal de revestimento do intestino grosso as clulas normais (coradas em roxo e mostrando um padro de alinhamento) formam o revestimento dessa parte do intestino. direita, as clulas (coradas em marrom) apresentam um arranjo catico, desordenado, que invade o tubo digestivo: trata-se de um cncer. A colorao em marrom obtida pela presena de um marcador desse tumor e permite ao mdico patologista, responsvel pelo diagnstico em nvel microscpico, identificar a leso e, s vezes, predizer seu comportamento

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Figura 2. Tumores so gerados a partir de uma clula mutada (em verde, esquerda). O acmulo de mutaes ao longo de anos em parte responsvel pela gerao de clulas geneticamente diferentes na massa tumoral (clulas de cores variadas no esquema) a heterogeneidade ou variabilidade, como proposta na teoria da seleo natural de Darwin. O tratamento de tumores com a droga X, por exemplo, mata muitas clulas tumorais, mas algumas que resistem a essa droga repovoam o tumor em tempos relativamente curtos. J so testados tratamentos experimentais que aumentariam a sensibilidade dos tumores droga X, reduzindo o nmero de clulas resistentes e aumentando o tempo necessrio para o tumor voltar ao tamanho original. Existe ainda a possibilidade de diminuir o tumor a um nvel que deixe as clulas em um estado de dormncia o bloqueio da formao de novos vasos, que nutrem os tumores, parece ser um mecanismo promissor para isso

mamos de marcadores associados a tumores. Os marcadores so molculas que servem como uma impresso digital, ou um cdigo de barras, permitindo que reconheamos o tumor. Em um futuro prximo, eles vo ajudar os mdicos a prever o comportamento do tumor e a indicar o melhor tratamento para o paciente. Definidos os marcadores, podemos criar mtodos que permitam identificar uma leso cancerosa ao microscpio, em exames de sangue (como no caso da pesquisa do antgeno prosttico PSA, do ingls prostatic serum antigen presente no soro) ou em exames de imagem. Esses mtodos, porm, no substituem o exame clnico apenas o complementam. Em um segundo nvel, a comparao pode sugerir ao mdico que o paciente deve ser acompanhado com mais ateno, por apresentar maior risco de uma recada da doena. Em um terceiro nvel, a comparao tem permitido identificar novos alvos para terapia. H alguns bons exemplos de molculas inteligentes, desenvolvidas a partir do conhecimento acumulado de como algumas protenas codificadas por genes causadores de cncer atuam dentro de uma clula. A primeira dessas drogas, o mesilato de imatinib (Gleevec), foi planejada para bloquear a atuao de uma protena que favorece a sobrevivncia da clula tumoral. usada, por exemplo, no tratamento de formas de leucemias, sendo eficiente em at 90% dos casos de leucemia mielide crnica.

At o final do sculo passado, a comunidade cientfica tinha identificado um nmero considervel de genes associados de alguma forma aos cnceres. Esses genes, de modo geral, codificam (ou seja, contm instrues para a sntese de) protenas que fazem parte de circuitos ou vias essenciais para a vida de uma clula, controlando funes como duplicao, diferenciao, estabilidade do genoma, morte e migrao celular. Todas essas funes esto de alguma forma alteradas na clula cancerosa. Essa lista de genes est sendo completada agora com o seqenciamento completo do genoma humano. Enfim, conhecemos todas as peas do quebra-cabeas. Precisamos agora mont-lo e entender como as peas se encaixam em diferentes situaes por exemplo, durante o desenvolvimento, em condies normais e em doenas, como nos cnceres. A comparao entre clulas normais e clulas tumorais tem sido til em diferentes contextos. Em um primeiro nvel, tal comparao facilita o diagnstico do cncer. Algumas substncias tm sua quantidade muito aumentada quando um tumor existe; outras so modificadas pela existncia do tumor. Estes so alguns exemplos do que cha30 C I N C I A H O J E v o l . 3 8 n 2 2 3

Uma aplicao inesperada das leis de Darwin

Por mais inteligentes que sejam, as estratgias que tm a clula tumoral como alvo principal esbarram em um fenmeno que s agora estamos comeando a entender: o desenvolvimento de resistncia ao medicamento, como tem acontecido no tratamento da leucemia mielide crnica com Gleevec. Existem diversas explicaes possveis para a chamada quimiorresistncia, e a principal delas, acreditamos, est na prpria natureza da doena, que se desenvolve ao longo de muitos anos. Em adultos, admite-se que a formao do tumor maligno comea entre 10 e 20 anos antes do diagnstico clnico. Durante esse tempo, as clulas tumorais so selecionadas pela capacidade de sobreviver em um ambiente freqentemente desfavorvel. Alm disso, o acmulo de mutaes favorece o aparecimento

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vando ao retardo mental. Estudos clnicos com de vrias subpopulaes de clulas cancerosas dendrogas como essas, criadas originalmente para tratro de um mesmo tumor. Portanto, embora se oritar doenas do metabolismo, so necessrios at ginem de apenas uma clula, os cnceres j so que elas possam ganhar espao no arsenal de mebastante heterogneos no momento do diagnstico. dicamentos contra o cncer. Essa heterogeneidade possibilita uma ampla variao da sensibilidade das clulas de um tumor a determinada droga. Entende-se assim o desenvolvimento da resistncia. Imagine que, em cada mil clulas tumorais, uma seja resistente droga X. Aps um tratamento 100% eficiente (que ainda no existe), restaria essa clula resistente. Se houver tempo e condies suficientes para que essa clula se duplique, assim como suas descendentes, ela acabar regenerando as mil clulas. Se a resistncia for determinada geneticamente, praO crescimento de um tumor no depende s de ticamente todas as novas clulas sero resistentes uma clula geneticamente alterada. Diferentes tiao tratamento X. pos de clulas compem o tumor e definem o Assim, o desenvolvimento do cncer pode ser destino da clula tumoral. Foi surpreendente, por comparado ao processo de seleo natural, como exemplo, perceber que certas molculas tpicas proposto pelo ingls Charles Darwin (1809-1882), de tumores malignos so produzidas no pelas mas no contexto de um indivduo. As mutaes e clulas cancerosas, mas por clulas normais prea instabilidade gentica da clula tumoral esto sentes em sua vizinhana. Algumas dessas molassociadas variabilidade, enquanto as condies culas so indispensveis para a propagao do de cada tecido e os diferentes tratamentos repretumor, tanto no local de origem como distncia sentam a presso seletiva. (metstases). Parece inacreditvel, mas de alguA compreenso dos mecanismos de morte ou sobrevivncia das clulas tumorais em resposta a diferentes drogas permitir, por exemplo, associar tratamentos que visem aumentar a sensibilidade de um tumor a um agente qumico ou quimioterpico. A idia torO estudo de doenas como o cncer envolve a interao de muitos grupos de nar mais eficiente o tratamento com pesquisa que se especializam em diferentes aspectos da doena e dominam uma determinada droga, mas sem aumtodos de estudo que se complementam. O grupo de Adeso Celular e mentar os riscos de efeitos colaterais, Cncer (onde atuam Andria Otake e Roger Chammas) um dos ns de uma que infelizmente acompanham o uso rede que conta com a ativa colaborao de outros grupos de So Paulo, de medicamentos. Em alguns tumores, Ribeiro Preto, Rio de Janeiro, Uberlndia e Goinia, alm de parcerias com como em um tipo de tumor de pele centros do exterior. O objetivo desse grupo compreender as funes biolchamado melanoma, alguns lipdios de gicas de molculas associadas ao desenvolvimento de tumores, que podem ser membrana das clulas tumorais favoreusados como marcadores de progresso da doena. cem a sobrevivncia destas e induzem Vrios candidatos a marcadores foram identificados no estudo de melanomas, a morte de clulas normais por exemtumores de pele bastante resistentes a tratamento. Alguns desses marcadores plo, clulas do sistema de defesa de controlam a sobrevivncia das clulas tumorais, fazendo com que resistam a nosso organismo, os linfcitos. Existem quimioterpicos. Esto sendo testadas estratgias para controlar a expresso hoje drogas que permitem bloquear a desses marcadores, visando tornar a clula tumoral mais sensvel a outras formao desses lipdios, aumentando a drogas. Outra famlia de molculas identificada est ligada gerao dos sensibilidade das clulas tumorais a vasos sangneos que nutrem o tumor. O grupo liderado por Roberto Zatz quimioterpicos. (disciplina de nefrologia da Faculdade de Medicina da USP) mostrou que Embora esses estudos ainda estejam drogas usadas para o tratamento da presso alta podem ter outras aplicaes em suas fases iniciais, este com certealm da original: interferem, por exemplo, com a resposta inflamatria e za um assunto que vai ser bastante angiognica em doenas dos rins. Os dois grupos esto associados em projeto explorado nos prximos anos. Atualque visa avaliar a aplicao dos inibidores do receptor de angiotensina na mente, algumas dessas drogas esto formao de vasos intratumorais, com resultados bastante promissores em sendo exploradas para o tratamento de modelos experimentais. algumas doenas raras, em que h acmulo desses lipdios no crebro, le-

O tumor como um complexo microambiente

REDES DE PESQUISA

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ma forma h uma comunicao entre a clula tumoral e clulas normais, e a primeira capaz de induzir as outras a produzir substncias que lhe permitam invadir tecidos vizinhos e migrar pelos tecidos do organismo. Aprendemos a pensar que nosso corpo trava uma guerra contra parasitas e clulas tumorais, destruindo-os. A doena surge quando perdemos a batalha (entretanto, sempre esperamos que os tratamentos nos ajudem a ganhar a guerra). Usando essa mesma comparao, podemos dizer que a clula tumoral consegue seduzir clulas normais e fazer com que atuem a seu favor, ou seja, mudem de lado na guerra do organismo contra o tumor (um inimigo que se origina de uma parte do prprio corpo). Entre as clulas normais presentes na massa tumoral esto as que integram a parede de vasos sangneos, fundamentais para levar nutrientes e oxignio aos tecidos, inclusive ao tumor. O cncer s se expande a nveis detectveis clinicamente se houver a formao de vasos, processo que chamamos de angiognese de angio (vaso) e gnese (criao), ambos termos de origem grega. A capacidade de induzir e sustentar o processo de angiognese outra caracterstica essencial da clula cancerosa. Com a descoberta de que outros tipos de clulas influenciam de modo significativo o destino das clulas cancerosas, consolidou-se o conceito de que os tumores malignos constituem microambientes

complexos (figura 3). Fazem parte desse microambiente, alm das clulas tumorais propriamente ditas, clulas dos vasos sangneos, clulas sangneas (como glbulos brancos e seus derivados) e fibroblastos (que formam o tecido de sustentao do tumor). Essa descoberta fez com que os cientistas passassem a contar com maior nmero de possveis alvos para tratamento dos tumores. A compreenso de como as clulas malignas interagem com as outras clulas do microambiente tumoral vantajosa porque essas ltimas so geneticamente muito estveis, o que reduz muito a probabilidade do desenvolvimento de clones resistentes a tratamento.

Destruir os vasos e matar o tumor de fome

Os vasos associados ao tumor, por exemplo, so excelentes alvos para terapia antitumoral. A idia antiga: matar o tumor de fome. Muitos tm buscado a soluo para isso. Infelizmente, porm, a questo no to simples. Pioneiro nesses estudos, o mdico Judah Folkman, da Harvard Medical School, nos Estados Unidos, resumiu bem as dificuldades que ainda existem nessa rea. Quando sua descoberta de substncias que bloqueariam a formao de vasos em tumores se tornou pblica, ele respondeu aos reprteres que buscavam mais um

Figura 3. Tumores so microambientes: alm das clulas tumorais, esto presentes na massa tumoral clulas endoteliais (no revestimento dos vasos sangneos que nutrem o tumor), clulas de suporte (como fibroblastos) e clulas derivadas dos glbulos brancos do sangue (leuccitos), o que inclui as clulas de defesa do sistema imune. Cada clula dessas um novo alvo para o controle do tumor. Novos tratamentos alm dos quimioterpicos, que visam matar clulas em processo de duplicao baseiam-se na explorao desses novos alvos. Na figura, o efeito de um tratamento que tenha as clulas endoteliais de um tumor como alvo: a destruio do vaso ( direita) leva morte de clulas tumorais e remodelao do tecido, que facilita a entrada no tumor de clulas derivadas dos leuccitos. A combinao de tratamentos depende de pesquisas clnicas bem controladas que comeam a ser feitas no pas e no exterior

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furo jornalstico: Sim, as notcias so boas, especialmente para os camundongos. Embora promissoras, as substncias descobertas por Folkman a angiostatina, descrita em 1994, e a endostatina, em 1997 ainda no tm efetiva aplicao em humanos. Mas pesquisas clnicas com a endostatina parecem bastante encorajadoras. O intervalo mdio de uma dcada entre a descoberta de um medicamento potencial e as concluses sobre sua efetiva aplicao em humaFigura 4. Drogas j usadas contra outras doenas podem ter efeitos contra o cncer: bloqueadores do receptor I da angiotensina II, usados nos d uma idia da complexidapara o tratamento da presso alta, tm mostrado efeitos antitumorais de e do investimento em pesquisa em animais de experimentao. O emprego de drogas j testadas clinecessrio nessa rea. nicamente, atravs da ampliao de suas indicaes, poder levar a Mesmo que o conceito de Folkuma grande economia de recursos de pesquisa. Tais drogas tm sido man seja intuitivamente correto, o utilizadas apenas em esquemas experimentais, mas esses estudos so promissores e podero aumentar o arsenal de drogas para o combate fato que muitas clulas tumorais do cncer, aps validao em ensaios clnicos podem sobreviver privao prolongada de nutrientes e oxignio, o que poderia, por um mecanismo levar a malformaes congnitas, mas que agora de seleo semelhante ao descrito anteriormente, tem mostrado uma potencial ao antiangiognica. levar ao predomnio de clulas resistentes ao trataDrogas usadas contra a presso alta tambm tm mento. Certamente uma estratgia isolada no nos sido testadas no tratamento de melanomas em capermitir evitar o desenvolvimento de tumores, mas mundongos. Esses medicamentos bloqueiam a o controle da angiognese o que mais se aproxima angiotensina, um peptdeo (pequena poro de uma da idia de um tratamento que detenha o seu cresprotena) que controla a funo dos vasos sangcimento, mesmo sem liquid-lo ou seja, um trataneos. Alm disso, esses medicamentos controlam a mento que leve dormncia da massa tumoral. reao inflamatria local, interferindo assim no Talvez o tumor no deixe de existir, mas ter sua processo de angiognese. Os autores e outros invesexpanso controlada. tigadores tm observado que o tratamento de camundongos com esses medicamentos retardou o crescimento de melanomas, por diminuir a formao de novos vasos no microambiente do tumor (ver Redes de pesquisa). A busca de novas funes para medicamentos de uso consagrado na clnica poder acelerar a traduo para a prtica mdica dos conhecimentos que Que drogas sero usadas para as terapias antiantm sido gerados nos laboratrios. Espera-se que a giognicas? As estratgias so variadas. Muito tem associao dessas drogas com medicamentos emsido feito nessa rea, mas ainda no h uma conpregados no tratamento convencional de tumores cluso sobre a eficcia dos tratamentos. Estudos ajude a controlar o cncer com eficincia cada vez com pacientes voluntrios tm sido organizados maior. Para isso, as pesquisas em animais de expeem diferentes centros no mundo e, em breve, derimentao (ensaios pr-clnicos) so essenciais, e vem ser divulgados resultados promissores. Uma seus resultados podem em breve justificar ensaios linha de ao bastante interessante a que se baseia clnicos (com humanos). Tais ensaios seguem reno no desenvolvimento completo de novas drogas gras bastante rgidas, para que sejam geradas as antiangiognicas, o que demora em torno de uma evidncias necessrias para a indicao ou no da dcada, mas no uso de drogas j testadas em diverutilidade de um medicamento. Assim, em um fusas situaes clnicas e que exibem algum potenturo no to distante, conseguiremos aumentar noscial antiangiognico (figura 4). so arsenal de medicamentos cada vez mais eficienEsse o caso, por exemplo, da talidomida, droga tes para o controle e tratamento dos cnceres. que teve seu uso abandonado h vrias dcadas por

Velhos medicamentos para novos alvos

SUGESTES PARA LEITURA

WEINBERG, R. Uma clula renegada: como o cncer comea. Rio de Janeiro, Rocco, 2000. YOUNES, R. N. O cncer. So Paulo, Publifolha, 2001. FRANKS, L. M. e TEICH, N. Introduo biologia celular e molecular do cncer. So Paulo, Roca, 1990.

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