FATTY LIVER (Steatosis atau Perlemakan Hati)

A.

Pengertian Fatty liver adalah suatu keadaan di mana adanya penimbunan lemak yang berlebihan di

sel-sel liver. Sebenarnya normal apabila liver kita mengandung lemak. Tetapi apabila berat lemaknya sudah lebih dari 10% dari berat liver itu sendiri, sehingga sebagian sel-sel liver yang sehat sudah diganti dengan sel lemak, itu sudah tidak normal. Liver sudah berubah warnanya menjadi kuning mengkilat karena berlemak, membesar dan lebih berat dari keadaan normal. Fatty liver umumnya terkait dengan alkohol.

B.

Epidemiologi Bisa terjadi pada segala umur, bahkan anak-anak yang kegemukan. Penderita

steatosis/fatty liver di Amerika Serikat terjadi kira-kira pada 25-35% jumlah populasi di sana. 80% penderita fatty liver adalah obese untuk NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis). Resiko fatty liver meningkat bagi yang kelebihan berat dan obese, penderita Diabetes, dan penderita trigliserid yang tinggi. Prevalensi FLD pada populasi umum berkisar antara 10% sampai 24% di berbagai negara. Namun, kondisi ini diamati pada sampai dengan 75% orang obesitas, 35% di antaranya akan maju ke non-alkohol FLD, walau tidak ada bukti konsumsi alkohol yang berlebihan. FLD adalah penyebab paling umum dari fungsi hati yang abnormal tes di AS. "Fatty liver terjadi pada 33% dari Eropa-Amerika, 45% dari Hispanik-Amerika, dan 24% Afrika-Amerika

C.

Etiologi o Alcohol. o Obat-obatan. o Gangguan maupun perubahan hormonal misalnya kehamilan. o Metabolic syndrome (diabetes, hipertensi, obesitas dan dislipidemia). o Diabetes. o Penurunan berat badan yang drastis dan kekurangan gizi. o Gaya hidup modern, banyak makan kalori tinggi. Memakan banyak kalori dapat menyebabkan lemak bertumpuk di liver. Sumber kalori yang tinggi dari lemak (selain alcohol). Ditambah tidak berolah raga. o Kegemukan/Kelebihan berat badan terutama lemak di perut. (perlu diketahui, liver yang sehat dapat mengatur metabolism lemak, bukan itu saja tetapi dapat mengeluarkan kelebihan lemak melalui empedu. Sehingga jika liver kita sehat maka kita tidak akan kesulitan menurunkan berat badan. Sebaliknya liver yang berlemak tidak membakar lemak malah menyimpan lemak. Akan sulit menurunkan berat badan. o Hepatotoxins lingkungan (misalnya, fosfor, keracunan jamur) o Biasanya fatty liver tidaklah berbahaya, karena sebenarnya fungsi liver juga tidak terganggu tetapi untuk jangka panjang fatty liver sering berpotensi menjadi penyebab kerusakan hati dan sirosis hati. o Jenis penyakit fatty liver dapat dimulai dari steatosis (hanya perlemakan hati), steatohepatitis (perlemakan hati disertai dengan inflamasi). Keadaan ini dapat terjadi karena: (1) konsumsi alcohol yang berlebihan yang disebut dengan ASH (Alcoholic Steatohepatitis), atau (2) bukan karena alkohol yang disebut NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis). o Fatty liver yang berhubungan dengan penggunaan alcohol bisa terjadi dengan hanya meminum sebanyak 10oz (+ 300 ml) alkohol perminggu.

D.

Hubungan Radikal Bebas dengan Fatty Liver

Radikal bebas dapat merusak enzim sel, proses pembentukan sel terganggu atau bahkan berhenti, serta menyebabkan sel rusak atau mati. Penyakit hati atau liver yang disebabkan oleh konsumsi alkohol berlebihan, Alkoholik kronis, mereka yang minum berlebihan setiap hari, mengalami penimbunan lemak dalam sel- sel hati. Ketika alkohol dimetabolisir dalam hati, dia menciptakan radikal-radikal bebas yang merusak mitokondria dalam sel-sel hati dan mencegah mereka untuk menggunakan sejumlah oksigen yang cukup untuk menghasilkan energi. Lagi pula, kondisi rendah oksigen yang disebut hipoksia memperburuk kerusakan mitokondria dan mendukung pembentukan timbunan lemak yang dapat berujung pada sirkosis dan rentetan efekefek yang pada akhirnya berujung pada fatty liver. Makanan yang digoreng atau populer disebut gorengan, ternyata bukan hanya meningkatkan kadar kolesterol darah serta menyebabkan terjadinya peningkatan risiko terkena stroke dan penyakit jantung koroner. Makanan gorengan juga menghasilkan zat pemicu kanker (karsinogenik) dengan nama akrilamida. Akrilamida merupakan salah satu senyawa yang bisa menyebabkan kanker. (Johnson&Johnson Indonesia, Senior, Food Safety Reference dalam Newsletter Consumen Safety and Hygiene (editor : Dimyati Yusuf), 2007) Sesuatu yang digoreng adalah dilakukan dengan pemanasan, artinya kemungkinan dalam pemanasan itu terjadi proses oksidasi dan selanjutnya sesuatu yang digoreng itu akan mengandung oksidan-oksidan atau secara awam kita sebut radikal bebas. Oksidasi dari lipoprotein ini merupakan langkah awal pembentukan, atherosclerosis ,pengerasan pembuluh darah dan berperan pada kerusakan hati. Ketika kolesterol LDL bereaksi dengan radikal bebas akan membentuk aterosklerosis. Kolesterol darah dan radikal bebas akan membentuk plak dalam darah. Aterosklerosis adalah mayoritas penyebab pengerasan arteri pembuluh darah. Zat yang beracun dapat juga dilepas oleh radikal bebas, memicu perusakan saraf dan otak seperti terlihat pada penyakit Parkinson. Radikal bebas juga terlibat dalam tukak lambung, gangguan pencernaan, dan fungsi hati.

E.

Gejala

Fatty liver jarang menimbulkan keluhan, karena penimbunan lemak ini terjadinya secara perlahan-lahan. Gejala klinis yang dikeluhkan penderita paling-paling perut terasa penuh, ini disebabkan karena lemak kebanyakan menumpuk di hati bagian atas. Terus, perut daerah ulu hati kadang-kadang terasa keras. Pada waktu penyakit bertambah parah, mungkin penderita akan mengalami rasa lelah, sakit di sekitar perut, dan lemah.

F.

Diagnosis Kebanyakan individu asimtomatik dan biasanya ditemukan secara kebetulan karena tes

fungsi hati yang abnormal atau hepatomegali dicatat dalam kondisi medis yang tidak terkait. Biokimia hati yang tinggi ditemukan pada 50% pasien dengan steatosis sederhana Tingkat ALT serum biasanya lebih besar daripada tingkat AST non-alkohol varian dan berlawanan dalam FLD beralkohol (AST: ALT lebih dari 2:1). Studi pencitraan sering diperoleh selama proses evaluasi. Ultrasonografi mengungkapkan "diagnosa" hati dengan echogenicity meningkat. Pencitraan medis dapat membantu dalam diagnosis fatty liver, hati berlemak memiliki kepadatan lebih rendah dari limpa pada computed tomography (CT) dan lemak muncul diagnosis di T1-tertimbang gambar resonansi magnetik (MRI). Tidak citra medis, bagaimanapun, adalah mampu membedakan steatosis sederhana dari NASH canggih. Diagnosis histologis dengan biopsi hati adalah dicari ketika penilaian keparahan diindikasikan.

G.

Komplikasi Sampai dengan 10% dari sirosis alkoholik FLD akan mengembangkan karsinoma

hepatoseluler. Secara keseluruhan kejadian kanker hati di non-alkohol FLD belum dihitung, namun asosiasi ini mapan.

H.

Pengobatan dan Pencegahan Penanganannya adalah sesuai dengan penyebabnya. Jika :

Kegemukan, turunkan berat badan. Turun berat badan yang aman adalah 1/2 kg per minggu. Tinggi trigliserid, turunkan.

 Hindari alcohol, jika konsumsi alcohol. Control diabetes jika karena diabetes.

Pola makan yang baik: Hindari makanan hewani terutama yang berlemak, hindari gorengan dan makanan proses. Kurangi konsumsi karbohidrat yang sudah direfined misalnya gula putih, roti putih, nasi putih, mie, kue-kue, biscuit, pudding dll. Hindari produk susu seperti susu sapi, cheese, cream atau butter. Hindari semua margarine dan sejenisnya. Hindari semua makanan dan minuman manis-manis. Hindari pemanis buatan. Perbanyak makan buah-buahan dan sayuran mentah. Minumlah paling sedikit 2 liter air sehari. Mengkonsumsi antioksidan VITAMIN A Vitamin A larut dalam lemak, dilaporkan dapat bereaksi dengan radikal bebas melalui struktur ikatan rangkapnya . VITAMIN E Vitamin E adalah anti oksidan yang larut dalam lemak ,yang perlu ditambahkan dalam makanan. Cara kerja Vitamin E sebagai anti oksidan adalaha Vitamin E berjalan di seluruh tubuh bersama molekul yang namanya Lipoprotein, dan dapat melindunginya dari oksidasi sehingga tidak terbentuk radikal bebas. Oksidasi dari lipoprotein ini merupakan langkah awal pembentukan: Atherosclerosis ,pengerasan pembuluh darah dan berperan pada kerusakan hati VITAMIN C Vitamin C larut dalam air, tidak dapat dibentuk oleh tubuh jadi harus dari makanan atau supplement ( buah-buahan dan sayuran). Vitamin C ini secara kuat dapat melemahkan radikal bebas serta mempunyai peran yang sangat penting dalam meningkatkan system

kekebalan tubuh. Vitamin C dan vitamin E berjalan di seluruh tubuh bersama molekul yang namanya Lipoprotein, dan dapat melindunginya dari oksidasi sehingga tidak terbentuk radikal bebas. SELENIUM Selenium terdapat di air minum, brokoli, kuning telur, bawang merah, bawang putih dan anggur merah Sebenarnya selenium bukan antioksidan tetapi berguna untuk produksi enzym-enzym yang berfungsi sebagai antioksidan. Pola makan dan gaya hidup harus diubah. Makanlah makanan bergizi seimbang, sehat dan tingkatkan aktivitas tubuh.

peningkatan prevalensi selama 12 tahun terakhir meningkat lebih dari 2 kali : 13% pada tahun 1988-1989 menjadi 30% pada tahun 2004. Prevalensi NAFLD di populasi perkotaan di Indonesiadiperkirakan mencapai 30% dan obesitas sebagai faktor resiko yang paling berpengaruh. PrevalensiNAFLD bervariasi menurut etnik. Menurut Dallas Heart Study , golongan Hispanik menunjukkanprevalensi tertinggi (45% ) untuk NAFLD, dibandingkan dengan orang kulit putih (33% ) dan AfrikaAmerika (24% ) . Alasan prevalensi NAFLD berbeda menurut ras dan etnik belum diketahui namunorang-orang keturunan Hispanic didapatkan kecenderungan memiliki distribusi lemak tubuh danprevalensi metabolic syndrome yang lebih besar. Dari hasil-hasil penelitian didapatkan bukti-bukti,bahwa fatty liver dapat berkembang menjadi non alcoholic steatohepatitis (NASH ) , Sirosis danHepatoma (Amarapurkar, 2007;Nusi, 2008;Reid, 2010 ) .Dua per tiga orang dewasa Amerika minum alcohol dan hanya sebagian kecilsaja yangmerupakan peminum alkohol yang berlebihan. Meskipun demikian, jumlah alkoholik di AmerikaSerikat diperkirakan mencapai 14 juta. Berbeda dengan NAFLD, pada ALD sulit menentukan angkapasti jumlah prevalensinya dikarenakan penderita tidak mengetahui jumlah konsumsi alkohol per harinya hingga akhirnya penderita mengalami end-stage liver disease (Carithers & McClain, 2010 ) . PATOGENESIS Secara teoritis lemak dapat mengalami akumulasi di hati melalui paling tidak 4 mekanisme,ialah:1. Peningkatan pengiriman lemak atau asam lemak dari makanan ke hati. Makananberlemak dikirim melalui sirkulasi terutama dalam bentuk khilomikron . Lipolisis padajaringan adipose melepaskan asam lemak kemudian bergabung dengan trigliserida didalam adipocyte, tetapi beberapa asam lemak dilepaskan ke dalam sirkulasi dan diambiloleh hati. Sisa

khilomikron juga dikirim ke hati.2. Peningkatan sintesa asam lemak atau pengurangan oksidasi di mitokhondria, keduanyaakan meningkatkan produksi trigliserida3. Gangguan pengeluaran trigliserida keluar dari sel hati. Pengeluaran trigliserida dari selhati tergantung ikatannya dengan apoprotein, fosfolipid dan kolesterol untuk membentuk VLDL.4. Kelebihan karbohidrat yang dikirim ke hati dapat dirubah menjadi asam lemak (Sherlock, 2002 ) Hati merupakan tempat metabolisme etanol yang terbesar. Sebagian besar jaringan tubuhtermasuk otot rangka mengandung enzim-enzim untuk metabolisme etanol baik secara oksidatif maupun non-oksidatif. Di dalam hati, ada tiga jalur utama metabolisme alkohol, Alkohol Dehidrogenase (ADH ) , sitokrom P-4502E1 (CYP2E1 ) dan katalase peroksisomal . Yang pertama,ADH adalah rangkaian enzyme cytoplasmik dengan multiple isoforms, dimana ADH sebagai sistemenzyme utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme ethanol pada konsentrasi rendah, ADHterdapat dalam beberapa bentuk isoenzim dan ditandai oleh tiga gen terpisah yaitu ADH1, ADH2 3 dan ADH3. Variasi dalam isoform ADH ini menunjukan perbedaan bermakna pada kecepataneliminasi etanol, microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS ) yang menggunakan nicotinamideadenine dinucleotide phosphate (NADPH ) dan oksigen molecular. Enzim utama MEOS adalah sitokrom P-450 2E1 (CYP2E1 ) . Berbeda dengan ADH, CYP2E1 memberi kontribusi pada konsentrasiethanol pada konsentrasi yang lebih tinggi (lebih besar dari 10mM )

dan diinduksi oleh adanyapaparan ethanol. Etanol meng-upregulasi CYP2E1 dan proporsi metabolisme alcohol melalui enzimini akan meningkat sesuai dengan lama dan banyaknya konsumsi alcohol dan terakhir, katalaseperoksisomal yang menggunakan hydrogen peroksida sebagai bahan oksidasi. Dimana hasil akhir metabolisme ini adalah asetaldehid yang selanjutnya akan dimetabolisme menjadi asetat oleh asetaldehid dehidrogenase (ALDH ) . ALDH adalah metabolit reaktif yang dapat menimbulkan cedera(Bakry, 2007; Fairbanks, 2010; Carithers & McClain, 2010 ) .Patogenesis NAFLD belum banyak diketahui, namun saat ini hipotesis yang banyak diterimaadalah the two hit theory . Telah banyak bukti NAFLD erat berhubungan dengan resistensi insulin (RI ) . RI disertai dengan gangguan lipolisis perifer oleh insulin yang akan meningkatkan jumlah asamlemak bebas ( free fatty acid /FFA ) yang diangkut ke hati ( first hit ) . Selanjutnya hati akan beradaptasidengan cara mithochondrial fatty acid -oxidation , re-esterifikasi asam lemak bebas menjaditrigliserida dan dieksport sebagai very low density protein (VLDL ) . Steatosis hati terjadi bilakeseimbangan antara hantaran atau sintesa FFA melebihi kapasitas hati mengoksidasinya ataumengekspornya sebagai VLDL. Percobaaan pada hewan didapatkan stress oksidatif yang mampumemproduksi salah satu factor yang berperan pada cedera hati ( liver injury ) adalah stress oksidatif yang menyebabkan peroksidasi lipid dalam organel sel ( second hit ) . Meskipun teori two-hit sangatpopular dan dapat diterima, namun penyempurnaan terus dilakukan karena makin banyak yangberpendapat bahwa yang terjadi sesungguhnya lebih dari dua hit

(Angulo, 2002; Lesmana, 2007;Hasan, 2010 ) .Hanya sedikit studi yang melaporkan frekuensi NAFLD atau NASH sebagai penyebabgagal liver. Tidak adanya studi historis alami prospektif mempersulit kita untuk mengetahui resikoperkembangan obesitas menjadi cirrhosis dari NASH. Adalah bukti yang bagus bila pasien beresikolebih besar mengalami cryptogenic cirrhosis dan memiliki NASH sebagai etiologi primernya.Meningkatnya oksidasi asam lemak hepatik dalam cirrhosis menyebabkan hilangnya steatosis,membuat diagnosis histologis NAFLD sulit pada tahap akhir penyakit (Koehler, 2008 ) . DIAGNOSA Dalam penegakan diagnose NAFLD, kita harus memulainya dari anamnesa, pemeriksaanfisik, pemeriksaan laboratoris, pencitraan/ imaging dan secara histopatologi. Dari anamnesa kita harusmenyingkirkan penggunaan alcohol dalam sehari mengkonsumsi 20gr untuk wanita dan 30gr untuk pria sebagai penyebab penyakit hati. Dan penyebab penyakit hati yang lain seperti virus, metabolicatau faktor keturunan, obat-obatan dan toxikasi harus disingkirkan terlebih dahulu. Berbeda dengan

4 AFLD, dimana harus ada riwayat penggunaan alcohol kronis (Bakry, 2007;Koehler, 2008;Fairbanks,2010 ) Pada gambaran klinik, NAFLD maupun AFLD sebagian besar asimtomatis, tetapi keluhanumum yang biasa ditemukan, termasuk nyeri kuadran kanan atas atau rasa tidak enak ( discomfort ) ,kelemahan dan lesu. Namun pada stadium lanjut dapat ditemui tanda klinis seperti hepatomegaliakibat steatohepatis dan edema hepatosit, gangguan fungsi hati atau hipertensi portal antara lainikterik dengan urin berwarna gelap, splenomegali, asteriksis, edema perifer dan asites (Bakry, 2007;Lesmana, 2007 ) Pada pemeriksaan laboratorium, abnormalitas yang akan kita didapatkan adalah peningkatanalanine aminotransferase (ALT ) , aspartate aminotransferase (AST ) , dan Alkaline phospatase.Billirubin dan serum albumin biasanya didapatkan dalam batas normal( Sherlock, 2002 ) Pada pencitraan/ imaging, pemeriksaan secara ultrasonografi (USG )

, infiltrasi lemak pada hatimenimbulkan gambaran peningkatan ekogenik difus yang disebut bright liver, tergantung darikeparahannya (Angulo, 2002; Lesmana, 2007 ) . USG mempunyai sensitivitas 89 % dan specificitas93% untuk mendeteksi steatosis dan sensitivitas 77 % dan specificitas 89 % untuk mendeteksi adanyafibrosis. Pada CT-Scan, infiltrasi lemak memberikan gambaran parenkim hati dengan densitas rendah(Angulo, 2002 ) . Pada NAFLD steatosis bisa difus pada sebagian besar kasus, tetapi kadang- kadangfokal sehingga dapat keliru dengan massa liver ganas. Pada MRI dapat menentukan letak infiltrasilemak (Angulo, 2002 ) . CT-Scan mempunyai spesificitas yang tinggi dalam mendiagnosis perlemakanhati (mempunyai angka positif palsu yang rendah ) apabila perlemakan hati bersifat difus, tetapimempunyai sensitivitas yang relative rendah, terutama bila kandungan lemak secara histologi kurangdari 10 %. CT-Scan dan MRI sebagai second line tests (Sherlock, 2002 ) Perlemakan hati merupakan diagnosis histologi sehingga biopsi hati merupakan metodediagnosis yang terbaik. Biopsi hati tidak dapat mendiagnosis penyebab perlemakan hati. Gambaranbiopsy hati pada NAFLD dan AFLD tidak dapat dibedakan. Gambarannya adalah steatosis, campuraninfiltrasi sel dan inflamasi, hepatosit ballooning , nekrosis, glycogen nuclei , Mallorys hyaline dan fibrosis . Dengan biopsy hati dapat ditentukan apakah perlemakan hati masih dalam taraf steatosis,steatohepatitis, atau sudah terjadi Sirosis hati (Angulo, 2002;Sherlock, 2002 ) Perlemakan hati secara morfologis dibagi menjadi dua, yaitu makrovesikuler danmikrovesikuler. Keduanya dapat terjadi secara bersamaan atau kombinasi. Makrovesikuler steatosissecara umum adalah ringan dan reversible, sedangkan mikrovesikuler statosis dapat diikuti disfungsihati yang berat (Sherlock, 2002 ) .