ANTIVIRALES

Dra. Geovanna Toscano RIP

DEFINICIN:

VIRUS: (Del latn, veneno), entidades orgnicas compuestas tan slo de material gentico, rodeado por una envuelta protectora. El trmino virus se utiliz en la ltima dcada del siglo pasado para describir a los agentes causantes de enfermedades ms pequeos que las bacterias. Carecen de vida independiente pero se pueden replicar en el interior de las clulas vivas, perjudicando en muchos casos a su husped en este proceso. Los cientos de virus conocidos son causa de muchas enfermedades distintas en los seres humanos, animales, bacterias y plantas.

GENERALIDADES:
Las infecciones virales son causa de morbilidad y mortalidad importante en todo el mundo, hecho que ha dado lugar al reciente auge en la investigacin, de la teraputica antiviral. Han originado la aparicin de mtodos de diagnostico rpido, pues se ha demostrado quien la eficacia de la mayor parte de los frmacos antivirales depende del inicio temprano del tratamiento. Otra inquietud es la necesidad de crear un medicamento que inhiba de manera especifica la replicacin del virus sin afectar a la clula husped, tratando con ello de disminuir, al mximo los efectos colaterales.

HISTORIA
La aparicin de los antivirales fue producto de la expansin en el conocimiento de la gentica y estructura molecular de los organismos, y de los virus en particular. Los investigadores biomdicos con la presin del cuerpo mdico han avanzado para disponer de ms y mejores medios teraputicos para combatir las infecciones virales que se hacen extraordinariamente severas en pacientes inmunocomprometidos.

Un campo en el que la medicina ha sido tradicionalmente dbil, es en encontrar medicamentos para tratar infecciones virales. Por seguridad, vacunas altamente efectivas se han desarrollado para prevenir tales enfermedades, pero tradicionalmente, cuando alguien cae enfermo con un virus, haba poco que hacer sino recomendar descanso y beber lquidos hasta que la enfermedad siguiera su curso. Los primeros antivirales experimentales se desarrollaron en la dcada de los 60, la mayora para atacar a los virus herpes (VHH), los cuales se consiguieron con la metodologa "ensayo-error".

Sin embargo, despus de mediados de la dcada de los 80, el escenario cambi dramticamente. Docenas de tratamientos antivirales se desarrollaron y estn disponibles hasta ahora.

Un anlisis de los problemas asociados al desarrollo de estos medicamentos muestra que:

Los virus son parsitos intracelulares obligados que utilizan muchas vas bioqumicas y metablicas de las clulas hospederas infectadas. Ha resultado difcil alcanzar una actividad antiviral til sin afectar el metabolismo normal de la clula infectada, causando tambin efectos txicos en clulas no infectadas.

El diagnstico temprano de la infeccin viral es crucial para garantizar una terapia antiviral efectiva, debido a que una vez que los sntomas aparecen, numerosos ciclos de multiplicacin viral ya han ocurrido y la duplicacin comienza a disminuir. Por esto, un tratamiento efectivo depende de medios diagnsticos rpidos, sensibles, especficos y prcticos. Como la mayora de las enfermedades virales son bastante comunes, relativamente benignas y autolimitadas; el ndice teraputico (relacin eficacia/toxicidad) debe ser elevado para que un tratamiento sea aceptable.

CLASIFICACIN:

La clasificacin de los antivirales se puede realizar por su mecanismo de accin o su perfil de actividad, que es la forma en que lo trataremos. Todos interfieren en distintas etapas de la replicacin viral.

Son anlogos de los cidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir. Bloqueo de la adhesin y penetracin: amantadina, oseltamivir. Inhibicin de foscarnet. la sntesis de ADN: aciclovir,

Inhibicin de la sntesis proteica: interferones.

Alteracin de la fase de maduracin proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de glicosilacin.

MECANISMOS DE ACCIN:
Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si contienen DNA o RNA en sus cidos nucleicos. El anlisis de estos cidos nucleicos virales y las protenas por ellos codificadas han proporcionado a los cientficos un sitio potencial para blanco de las drogas antivirales. Muchas de las protenas diana son componentes no estructurales del virus. Ej. enzimas involucradas en la multiplicacin. Es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus tpico, que puede ser desglosado en 5 pasos o etapas :

Adhesin.

Penetracin. Prdida del revestimiento.

Duplicacin del genoma viral. Duplicacin de las protenas virales.

Ensamblaje o armadura.

Liberacin.

PASO 1. ADHESIN A LA CLULA POR INTERACCIN CON UN RECEPTOR ESPECFICO SITUADO EN LA MEMBRANA CELULAR

Los polisacridos sulfatados como el sulfato de dextrn inhiben el transporte del HIV a su receptor celular, la protena CD4. Otro enfoque estratgico consiste en saturar esta protena con CD4 recombinante soluble, quien se une al virus y bloquea la adhesividad del HIV (este efecto slo ha sido logrado con efectividad en el laboratorio).

PASO 2. PENETRACIN Y PRDIDA DEL REVESTIMIENTO O ENVOLTURA DEL VIRUS QUE RESULTA EN LA LIBERACIN Y ACTIVACIN DEL GENOMA VIRAL

En general, este proceso no es bien conocido, aunque se requiere de funciones celulares. La amantadina y su derivado rimantadina inhiben al virus de la influenza A en este paso. Sus efectos antivirales se incrementan por interaccin con la protena de matriz viral codificada M2; sta forma canales inicos por donde los protones atraviesan las membranas de vesculas endocticas intracelulares. La amantadina bloquea esta transferencia de protones mediadas por M2 que inhibe as la prdida de revestimiento viral. Aunque estos medicamentos no tienen amplia aceptacin para su empleo profilctico, ofrecen una buena opcin para la vacunacin activa en la epidemia por influenza A.

Algunos compuestos actan exclusivamente en la prdida del revestimiento, Ej. arildone, que inhibe selectivamente la multiplicacin de algunos enterovirus, rinovirus y herpesvirus in vitro. Una optimizacin cuidadosa de la estructura/actividad ha llevado a la aparicin de derivados ms activos y de amplio espectro (WIN 51711) que inhiben numerosos serotipos de rinovirus y enterovirus. Sin embargo, sus reacciones adversas son a menudo suficientes para eliminar estas drogas como terapias potenciales.

Paso 3 Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virus-especficas (estructurales y no estructurales)

La sntesis de cidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el virus tanto durante la adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la fosforilacin de dichos nucletidos . Ejemplo de estas enzimas son la ya mencionada timidina- quinasa del herpes simple , la DNA polimerasa DNA-dependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral ( DNA polimerasas- RNA dependiente )del HIV y del virus de la Hepatitis B

PASOS 4 Y 5. MONTAJE Y ACOPLAMIENTO DE LOS COMPONENTES VIRALES DENTRO DE UN VIRUS DESCENDIENTE Y LIBERACIN DE PARTCULAS VIRALES COMPLETAS DENTRO DEL ENTORNO EXTRACELULAR

Las ltimas 2 etapas del ciclo vital de multiplicacin viral son comprendidas de manera incompleta . Los depsitos de los genomas recientemente copiados (RNA y DNA ) interactan con los depsitos de los elementos estructurales nucleares de sntesis reciente y producen nucleocpsides del virus hijo, quien madura despus por germinacin y usualmente a travs de la membrana celular obtiene la envoltura viral. Los interferones tambin bloquean en este paso la duplicacin viral.

Ciclo vital del virus Pasos o etapas

1. Ataque o adhesin .

Drogas
Polisacridos sulfatados (sulfato de dextrn). CD4 recombinante soluble Amantadina/rimantadina (solamente para virus de influenza A) Arildone y WIN 51711 (rinovirus y enterovirus) Inhibidor selectivo: Aciclovir (herpes simple y zster) Inhibidor no selectivo: AZT, ddC, ddI (HIV). Foscarnet (CMV y hepatitis B y C). Ganciclovir (CMV) Interferones (hepatitis B, C y D). Ribavirina (virus sincitial respiratorio)

1. Penetracin

Prdida del revestimiento . 2. Duplicacin del genoma viral

Duplicacin de protenas del virus

4. Ensamblaje y acoplamiento .

Interferones (HIV). Interferones (HBV). Inhibidores de proteasas (HIV) Interferones (HIV)

5. Liberacin .

AMANTADINA

MECANISMO DE ACCIN: Interfiere en la penetracin del virus o la perdida de la cubierta del mismo, inhibe el inicio de la sisntesis de ARN por la transcriptasa del virus.

ESPECTRO ANTIVIRAL:

Tienen adecuada actividad contra los virus influenza A1 y A2, no obstante los aislamientos recientes de A/H1N1, A/H3N2 y A/H5N1, son resistentes, posen poca accion contra el viurus de la influenza B y C y solo a concentraciones toxicas son activos contra el virus de la rubeola, parainfluenza, sicial respiratorio, influenza B, dengue y algunoas arrenavirus

ABSORCIN, DISTRUBUCION
METABOLISMO Y DISTRIBUCIN.
Se abdsorbe en el tubo digestivo. Copn una dosis oral de 2.5mg/kg, alcanza concentraciones en sangre de 0.5 a 0.8g/ml a las 2h y con 200mg/dia en las secreciones respiratorias se observan cantidades similares a las sanguineas. Se fija a los tejidos, principalmente al pulmon y al cerebro. En el liquido cefalorraquideo se enc uentra el 60% de los valores plasmaticos. La vida media en plasma es de 7-18hrs (12 hrs en promedio y se excreta sin metabolizarse por filtracion glomerular y excrecion tubular renal. En pacientes con induficiencia renal debe ajustarse la dosis.

VIA DE ADMINISTRACIN Y DOSIS

Profilaxis: 4 a 8mg/kg/da por va oral en 2 dosis, durante 10 das en caso de exposicin nica, se prolonga hasta por 4 semanas en sujetos con varias exposiciones en las epidemias.

Tratamiento: 4 a 8mg/kg/da en 2 dosis, durante 5 a 7 dias, o al menos 2 das despus de que hayan desaparecido los signos y sntomas la dosis mxima es de 200mg/da. En aerosol se administra 1gr diluido en 100ml de abd, por periodos de 20min, en tres dosis diarias durante 4 das.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Profilaxis en las epidemias y brotes por influenza: En paciente s ancianos o con enfermedades cronicas que no han sido vacunados. De manera simultanea a la aplicacin de la vacuna en individuos de alto riesgo En el paciente con inmunode presion en quien se espera respuesta escasa de anticuerpos con la aplicacion de la vacuna Individuos sano de alto riesgo y en quienes estar conidicada la vacuna.

TOXICIDAD:

Con dosis de 200mg/kg/dia sobrevienen efectos colaterales en 7 10% de los pacientes: anorexia, nerviuosismo, confusion, cefalea, vomito, nauseas, alucinaciones, insomnio, hiperexcitabilidad, lenguaje farfullante y ataxia. Otros menos frecuentes son: exantema., convulsiones hipotensin postural, leucopenia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

PRESENTACIN:
CLORHIDRATO DE AMANTADINA COMBINADO CON ANTIHISTAMINICOS: Antiflu-Des (Chinoin) PRESENTACION

tab 50mg Suspension oral de 125mg/5ml Jarabe de 25mg/5ml Solucion oral de 25mg/5ml Tab 50mg

Fluviatol (Boehringer Ingelheim)

Rosel (Wermar Pharmaceuticals)

Kinestrel (Psicofarma)

Capsulas de 50mg
Tabletas de 100mg

RIBAVIRINA:

MECANISMO DE ACCIN:

Inhibe selectivamente a la enzima ARN polimerasa viral, con lo que suprime la sisntesis proteinica de los virus. Es fosforilada de modo intarcelular a monofosfato, difosfato y trifosfato por la adenosincinas. Estos productos van a disminuir los nucleotidos de la guanosina celular, con ello se bloquea la sntesis del ARN viral.

ESPECTRO VIRAL:

Tienn activavad en vivo contra virus ADN y ARN. De los primeros, es activa contra adenovirus, virus de varicela zostrer y virusn de hepatitis B. In vitro son sensibles a herpes simple 1 y 2, citomegalovirus y poxvirus, como el virus de la Vaccinia.

Entre los virus ARN sensibles se encuentran: Influenza A y B, sincial respiratorio, rinovirus 1 , 2, 8 13, Paratoditis, virus de la encefalitis de San Luis, arenavirus como el de la fiebre de Lassa, Bunyavirus, como el de la fibre del Valle del Rift, virus del dengue tipos 1 a 4 y de la fiebre del oeste del Nilo, virus de hepatitis C (VHC), sarampin, enterovirus como el poliovirus y el virus Coxsackie B y retrovirus, incluido el VIH tipo 1. En cultivos de linfocitos T humanos de asdulto suprime la replicacin del virus que causa la inmunodeficiencia adquirida.

ASORCION DISTRIBUCION, METABOLISMO Y ELIMINACIN:

En presentaciones en aerosol, oral, IV. En aerosol genera concentraciones mayores de 1000 ug/ml, en las vias respiratorias, se absorbe sistemicamente con un pico plasmatico luego de ocho hrs de administracin continua de 0.5 a 2.2ug/ml. Oral, alcanza concentraciones max en plasma de 1.3 a 3.2 ug/ml, 60 a 90 min despues de una dosis de 3mg/kg/peso, con vida media de 9 hrs, en plsama y en secreciones traqueales es de 1 a 2 hrs, se degrada con rapidez por desribosilacin e hidrlisis amidica. La administracin intravenosa, concentraciones plasmaticas 10 veces mayores en menos de 1hr, respectoa als que se logran cuando se administra por otras vias. Cruza la barrera hematoencefalica y en el liquido cefalorraquideo, alcanza concentraciones 70% de las sericas.

Se elimina con sus metabolitos fosforilados por el hgado y aproximadamente 40% se elimina por la orina, 15% se excreta por heces. Se acumula principalmente en el musculo esqueltico y las clulas sanguneas. Cuando se administra por aerosol se absorbe satisfactoriamente y se elimina sin alterar los resultados de las pruebas de funcin respiratoria.

ACICLOVIR
Mecanismo de accin: Es el prototipo de un grupo de antivirales activados por la timidincinasa de las celulas infectadas para transformarse en inhibidores de las polimerasas virales. La captacion del aciclovir y su fosforilacin intracelular a monofosfato son facilitadas por la timidicinasa inducida por los virus heroes. Las enzimas celulares convierten la forma monofosfato a trifosfato de aciclovir (un compuesto antiviral actvo), que es el sustrato selectivo y el bloqueador de la ADN de los virus herpes, y 2)el trifosfato de aciclovir se incorpora al ADN del virus herpes recien formado. Algunos herpes de la familia Herpesviridae, como citomegalovirus y virus de Epstein Barr, no producen timidicinasa.

ESPECTRO ANTIVIRAL:

Acta contra los virus herpes simple 1 y 2 y varicela zoster, mientras que el virus de Epstein Barr muestra una sensibilidad intermedia, tiene poca activada contra citomegalovirus y con frecuencia es resistente. In vitro tiene actividad contra elk herpes virus simiano B y contra el virus de la hepatitis B.

GANCICLOVIR

Es un anlogo nuclesido derivado del Aciclovir.

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe a la ADN polimerasa viral de manera selectiva. Es fosforilado intracelularmente a su forma monodurante la infeccion (la timidincina durante la infeccion por virus del herpes simple y quiza, por deoxiguanosincinasa celular durante la infeccin por citomegalovirus). El Ganciclovir bifosfato y trifosfato se transforman por la accin de las enzimas celulares, aunque la fosforilacin no depende de una timidincinasa viral especifica. Las concentraciones de trifosfato, metabolito, metabolito activo de ganciclovir, se encuentran aumentadas por lo menos 10 veces mas en las celualas infectadas que en las que no estn.

ESPECTRO ANTIVIRAL

La actividad antiviral in vitro del ganciclovir contra virus herpes simple 1 y 2 y virus varicela zoster es similar a la de aciclovir, pero es considerablemente mas activo, contra citomegalovirus (1ug/ml) que el aciclovir (20ug/ml). Tambin tiene efecto contra el virus herpes 6.

ABSORCIN DISTRIBUCIN METABOLISMO Y ELIMINACIN.

Luego de una dosis oral de 5mg/kg de peso en el plasma se alcanzan concentraciones pico de 10.13ug/ml y a una de 10mg/kg/peso se obtiene concentraciones plasmaticas de 18 a 23 ug/ml. Penetra en todos los tejidos y las concentraciones mas altas se logran en el rion. Su vida media en pacientes con funcion renal normal es de 3 a 4 hora, cuando la insuficiencia renal es moderada, con valores de creatinina plsmatica de 1.4 a 2.5mg/dl, la vida media es de 5.3 a 9.7h, y cundo existe insuficiencia renal grave es de 28.5 horas. Se elimina, principalmente, por via renal y hasta 90% de la dosis se recu`pera en la orina.

INDICACIONES TERAPUTICAS
Infecciones por citomegalovirus Retinitis Gastroenteritis Infeccin congnita Infeccin grave en pacientes que recibieron transplante