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La opinión de.....PubEpoc núm 2

La opinión de.....PubEpoc núm 2

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El Dr. José Luís Izquierdo nos habla sobre el uso de Rofumilast en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El Dr. José Luís Izquierdo nos habla sobre el uso de Rofumilast en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

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16PubEPOC. 2011;2:16-20
LA OPINIÓN DE…JOSÉ LUIS IZQUIERDO ALONSO
Jefe del Servicio de Neumología.Hospital General Universitario de Guadalajara.Profesor asociado de Medicina.Universidad de Alcalá de Henares (Madrid).
Roflumilast en la enfermedad pulmonar obstructivacrónica
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) es un término que engloba un grupo detrastornos caracterizados por la presencia de obstruc-ción de las vías respiratorias, poco reversible. Esteamplio paraguas diagnóstico incluye varios fenoti-pos clínicos que se solapan y que responden deforma diferente a cada tipo de intervención tera-péutica.Los pacientes con EPOC y bronquitis crónica aso-ciada representan un subgrupo de especial interés,ya que la tos crónica y la producción de esputo seconsideran marcadores de la inflamación bronquialsubyacente. Estos pacientes, fácilmente identifica-bles en la práctica clínica, sufren aproximadamen-te el doble de exacerbaciones al año que los pacien-tes sin bronquitis crónica
1
.El roflumilast es un fármaco perteneciente a lanueva clase terapéutica de los inhibidores de la fos-fodiesterasa 4 (PDE4); se puede considerar el pri-mer fármaco desarrollado para el tratamiento de estefenotipo específico de la EPOC (EPOC asociada abronquitis crónica). En modelos preclínicos, el roflu-milast ha mostrado una potente acción sobre unaamplia variedad de células y mediadores inflama-torios, así como sobre otros mecanismos etiopato-génicos propios de la EPOC. Por su acción antiin-flamatoria, su posicionamiento en el tratamiento dela EPOC es asociado a un broncodilatador.
Eficacia clínica en combinacióncon anticolinérgicos de acciónprolongada (LAMA)
El tiotropio es el broncodilatador de larga acción dereferencia en el tratamiento de la EPOC. No obs-tante, el tratamiento regular con un broncodilata-dor de larga acción como el tiotropio posee efectoslimitados sobre los síntomas y las exacerbaciones,por lo que un gran número de pacientes con EPOCnecesitan medidas adicionales. Algunos autoresrecomiendan la combinación de un agonista
β
2
delarga duración (LABA) con tiotropio en aquellospacientes que permanecen sintomáticos. Esta reco-mendación, cuya evidencia científica es muy limi-tada, se apoya en el hecho de que cada clase terapéu-
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PUBEPOC -
ROFLUMILAST EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA 
tica actúa por un mecanismo diferente y, por tanto,su combinación podría incrementar el efecto bron-codilatador con una menor probabilidad de efec-tos adversos. Esta combinación podría estar espe-cialmente indicada en aquellos pacientes con mayorgrado de intolerancia al ejercicio e hiperinsuflación,aspectos que son especialmente destacables en elfenotipo enfisematoso. Por otra parte, mientras quela adición de un corticoide inhalado (CI) a un LABA ha sido ampliamente estudiada, en particular enpacientes graves y muy graves con exacerbacionesrecurrentes, la combinación de un CI con tiotropiono se ha evaluado adecuadamente. En ambos casos,el efecto de los CI añadidos a broncodilatadores eslimitado y su uso a largo plazo se asocia con unaumento clínicamente significativo de efectos secun-darios, especialmente con las dosis elevadas habitual-mente usadas en nuestro país.Estas limitaciones justificaron la realización delensayo clínico M2-128
2
, que estudió el efectodel roflumilast añadido a la acción del tiotropio. Enel estudio se incluyeron pacientes que permanecíansintomáticos a pesar de estar tomando tiotropio comomedicación de base. Añadido al tiotropio, la mejo-ría en función pulmonar obtenida con roflumilastfue estadística y clínicamente significativa, aumen-tando el volumen espiratorio forzado en el primersegundo (FEV 
1
) en 80 ml de forma mantenidadurante todo el estudio. A la hora de evaluar la rele-vancia de estos resultados es apropiado compararloscon los obtenidos por otras alternativas terapéuticasen estudios similares. La terapia triple, con tiotro-pio y una combinación fija de CI + LABA, es amplia-mente utilizada en la práctica clínica habitual, porlo que la comparación con esta opción posee unagran validez externa. De los escasos ensayos que ana-lizan la eficacia de esta combinación, el estudioOPTIMAL
3
sería el más conveniente para ello. Aunque las poblaciones de ambos estudios no sonabsolutamente comparables (pacientes más gravesen el estudio OPTIMAL), los resultados en funciónpulmonar indican que el roflumilast aportaría mejo-rías, al menos comparables en magnitud a las alcan-zadas por la combinación de fluticasona + salmete-rol: 80 ml (p < 0,0001) frente a 59 ml (p = 0,049),respectivamente. Si nos limitamos a la poblaciónmás grave del estudio M2-128 (similar a la del estu-dio OPTIMAL), esta mejoría sigue siendo superiora la alcanzada por la combinación en el estudioOPTIMAL: 68 ml (p = 0,01). Otros datos adicio-nales obtenidos en el estudio M2-128 apoyan la uti-lidad del uso combinado de roflumilast con tiotro-pio. En concreto, el roflumilast redujo diversasmedidas relacionadas con las exacerbaciones, a pesarde la corta duración del estudio y de la baja tasa deexacerbaciones recogida, al tratarse de pacientesmoderados y graves. La reducción numérica del23,2% en exacerbaciones moderadas-graves (no sig-nificativa) alcanzada en el estudio M2-128 es inclu-so superior al 15% (no significativo) logrado porla combinación fluticasona + salmeterol en el estu-dio de referencia OPTIMAL (tabla 1).En el estudio M2-128 también se evaluó el efectodel tratamiento sobre la fatiga de los pacientes a travésdel cuestionario Shortness of Breath Questionnaire(SOBQ). La adición de roflumilast a tiotropio incre-mentó en un 19,5% la proporción de pacientes quealcanzaron una mejoría clínicamente significativa(reducción de al menos 5 unidades en la puntuacióntotal del SOBQ) (riesgo relativo [RR]: 1,195; p =0,002).
PubEPOC. 2011;2:16-2017
El roflumilast es un fármacoperteneciente a la nueva claseterapéutica de los inhibidoresde la fosfodiesterasa 4cuyo efecto es aditivo y seguroasociado a un tratamientobroncodilatador (LABA o LAMA)
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PUBEPOC -
ROFLUMILAST EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA 
Eficacia clínica en combinación conagonistas
β
2
de acción prolongada(LABA)
Recientemente se han publicado los resultados deroflumilast asociado a LABA analizando específi-camente este grupo de pacientes en los estudios M2-124/125
4,5
, con un período de seguimiento de 1 año. Aproximadamente el 50% de los pacientes inclui-dos en estos estudios recibieron tratamiento conco-mitante con un LABA, lo que supone un total apro-ximado de 1.500 pacientes. Por otra parte, el estudioM2-127, que analizó la combinación roflumilast +salmeterol frente a salmeterol + placebo en pacien-tes con EPOC moderada y grave, también aportaresultados interesantes que apoyan la utilización con- junta de estos dos fármacos, a pesar de la menor dura-ción del estudio (6 meses) y de que la presencia debronquitis crónica no fue un requisito de entrada enel mismo.En el análisis conjunto de los estudios, el roflumi-last mejoró el FEV 
1
pre- y posbroncodilatador inde-pendientemente del uso de LABA, anticolinérgicosde acción corta o uso previo de CI. Concretamente,el roflumilast incrementó el FEV 
1
prebroncodilata-dor en 46 ml y 50 ml frente a placebo, en pacientescon o sin tratamiento concomitante con LABA, res-pectivamente. En el estudio M2-127, los incremen-
18PubEPOC. 2011;2:16-20
TABLA 1.
Eficacia del efecto del roflumilast y de los corticoides inhalados añadidos al broncodilatador en los principales estu-dios realizados con ambos fármacos
TRISTANM 124-125M 127(CI + LABA Daxas
®
+ LABA Daxas + LABA frente a LABA)frente a LABAfrente a LAB
Reducción de exacerbaciones9%*21%36%
TORCH (3 años)M 124-125(fluticasona + LABA)Daxas
®
+ LABA 
NNT8,33Reducción de exacerbaciones
OPTIMAL (3 años)M 128(combinación + tiotropio)Daxas
®
+ tiotropio
 Aumento del FEV 
1
59 ml80 mlReducción de exacerbaciones15%*23,2%*
M 111-112Daxas
®
+ CI + LABA 
Reduccn de exacerbacionesResultados de terapia adida 30,2%a la combinación
*
 p
no significativa.CI: corticoide inhalado; FEV 
1
: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; LABA: agonista
β
2
de larga duración; NNT:número de pacientes que hay que tratar.


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