Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Per, DECANA DE AMRICA FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA Escuela Acadmico

Profesional de Farmacia y Bioqumica

FARMACOGENTIC INTEGRANTES A
-Cuevas Espinal, subttulo Haga clic para modificar el estilo de Mery del patrn -

Cuya Lopez, Edilberto - Daz Martinez, Heydee -Lozano Julian, Roxana -Santiago Colquepisco, Raquel -Santos Rojas, Lizet

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2.1.2.2.2.3.2.4.-

FARMACOGENTICA FARMACOGENMICA GENOTIPO Y FENOTIPO POLIMORFISMO GENTICO

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4.1.- MEDICIONES FARMACOGENTICAS 4.2.- METODOS DEL GEN CANDIDATO Y GENOMA COMPLETO 4.3.- ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOS 4.4.1.- FARMACOCINTICOS POLIMORFISMOS 4.4.2.- FARMACODINAMICO 4.4.- FENOTIPOS FARMACOGENTICOS

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I.- INTRODUCCIN
UNO DE LOS PROBLEMAS A LA CUAL SE ENFRENTA LA INVESTIGACION FARMACOLOGICA ES A LAS DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA A FARMACOS ENTRE INDIVIDUOS, TANTO EN TERMINOS DE EFICACIA, COMO EN TERMINOS DE TOXICIDAD. A ESTE PROBLEMA DE LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA, LA INFLUENCIA GENTICA PUEDE SER MAYOR O AL MENOS COMPARABLE A LA DE OTRAS VARIABLES QUE SE EXPLORAN EN LOS ENSAYOS CLNICOS CON FRMACOS LA CULMINACIN DE LA SECUENCIACIN DEL GENOMA HUMANO A TRAIDO NUEVAS ESPECTATIVAS EN EL CONOCIMIENTO DE LA PREDISPOSICION A PADECER ENF. Y DE MEJORAR LA FARMACOTERAPIA A TRAVES DE TRATAMIENTOS PERSONALIZADOS, ES ESTA AREA A LA CUAL SE LLAMA FARMACOGENETICA. LA INCORPORACION DE FARMACOGENETICA A LOS ENSAYOS CLINICOS ESTA EN AUGE, LA INVERSION SOBRE ESTOS ESTUDIOS ES ENORME CON LA ESPERANZA DE QUE ESTOS DATOS PUEDAN AYUDAR A OPTIMIZAR LA PRESCRIPCION, CONSIDERANDO EL GENOTIPO DEL PACIENTE

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II.TERMINOLOGIA

FARMACOGENTICA FARMACOGENMICA GENOTIPO FENOTIPO POLIMORFISMO GENETICO

II.- IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINTICA EN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA FARMACOLGICA

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2.1.- FARMACOGENTICA
VARIABILIDAD GENTICA (CAMBIOS DE SECUENCIA MUTACIONES O POLIMORFISMO)

INTERACCI N

DEPEND E DE:

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2.2.- FARMACOGENMICA

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2.3.-GENOTIPO Y FENOTIPO
GENOTIPO ES LO QUE EL INDIVIDUO HEREDA FENOTIPO ES LO QUE SE OBSERVA EN LOS INDIVIDUOS

EJM: DOSIS RECOMENDADA DE UN FARMACO + FACTORES AMBIENTALES - PUEDE ALTERAR DETERMINADAS PROTEINAS (FARAMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA) ESTE FENOMENO PRODUCE UNA RESPUESTA FARMACOLOGICA (FENOTIPO FARMACOLOGICO 5/17/12 VARIABLE DEPENDIENDO DEL GENOTIPO DEL PACIENTE

2.4 POLIMORFISMO GENTICO

PROVIENE DEL HALLAZGO DE QUE MUCHOS CARACTERES FENOTIPICOS APARECEN EN LA POBLACIN CON UNOS VALORES DE FRECUENCIA QUE NO PUEDEN EXPLICARSE EXCLUSIVAMENTE POR MUTACIONES ESPONTANEAS APARECE COMO CONSECUENCIA DE LA PRESENCIA EN LA MISMA POBLACIN DE MAS DE UN ALELO EN EL MISMO LOCUS GENTICO, Y POR LO TANTO DE MAS DE UN FENOTIPO EN RELACION CON LA INTERACCION ENTRE EL FARMACO Y EL ORGANISMO ESTE FENMENO AUMENTA LA PROBABILIDAD DE SUPERVIVENCIA EN RESPUESTA. EJM: A UNA AMENAZA AMBIENTAL (AGENTES QUIMICOS, INFECCIOSOS, NUTRICIONALES, ETC)

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II.- IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINTICA EN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA FARMACOLGICA

LA RESPUESTA DE CADA PERSONA A UN DETERMINADO FARMACO DEPENDE DE LA INTERRELACION ENTRE LOS FACTORES AMBIENTALES Y LOS FACTORES GENETICOS

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POR LO TANTO LA VARIABILIDAD DE LAS RESPUESTAS FARMMACOLOGICAS PUEDEN EXPLICARSE POR LAS VARIACIONES DE LOS FACTORES AMBIENTALES Y GENETICOS, SOLOS O COMBINADOS

Mediciones farmacogeneticas:

CONSIDERACIONES PARA LA PREPARACIN DE UN ESTUDIO FARMACOGENETICO

Cules son los rasgos farmacogenticos y cmo se miden?

Un rasgo farmacogentico es cualquier rasgo medible o discernible Actividad enzimtica con un frmaco. Concentracin de frmacos o GE metabolitosPara CYP2D6 (una enzima delorina en plasma o la N citocromo P450 )
DEXTROMETORF ANO QUINIDIN A

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Metodos del gen candidato y genoma completo

Una vez que se identifican los GENES que participan en la ruta de la respuesta a los frmacos, el siguiente paso en la creacin del estudio farmacogenetico de asociacin con genes candidatos consiste en identificar los polimorfismos genticos que probablemente contribuyen a las respuestas terapeuticas o EXISTEN DOS CATEGORIAS DE POLIMORFISMO: frmaco adversas del no provocan alteraciones 1.-Aquellos que
funcionales de la protena expresada 2.-El segundo tipo de polimorfismo es el polimorfismo causal, que produce directamente el fenotipo. Ejemplo el SNP(polimorfismo de nucletido nico)

Mtodos de genoma completo y alternativo a gran escala.-En el gen candidato se pueden estudiar genes equivocados 5/17/12

Estudios funcionales de los polimorfismos

Permite pronosticar si resultara en un cambio en la funcin de la protena, su ubicacin o estabilidad subcelular

EJEMPLO: Glucosa-6-fosfato

Permite investigar las mutaciones que han GSSG sido vinculadas con GSSG+ 2GSH+NADP enfermedad mendeliana en el ser NADPH+H+ + reductasa humano
6-acido fosfogluconico + NADPH

Glucosa-6fosfato+NADP+ 5/17/12

POLIMORFISMOS FARMACOCINETICOS
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FASE I: Principalmente la familia de los CYP

CYP2C9
Presenta dos alelos defectuosos que producen un fenotipo metabolizador ultralento Metaboliza farmacos con un ndice teraputico pequeo. Por ejemplo Fenitoina y warfarina

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CYP2C19
Presenta un fenotipo metabolizador lento que se hereda como un caracter autosomico recesivo. La eficacia de omeprazol en el tratamiento de la ulcera duodenal es del 100% en metabolizadores lentos y del 25% en metabolizadores rapidos.

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CYP2D6
Capacidad metabolica es baja, por lo tanto se satura facilmente. Es un gen muy polimorfico. El estudio de estos polimorfismos permitio identificar a los individuos con diferente capacidad metabolica (lentos, intermedios, rapidos y ultrarrapidos) con una presicion del 95%.

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Homocigota con dos alelos nulos: metabolizador lento. variantes en los alelos 9, 10, 17 o 41: metabolizadores intermedios. Variantes en los alelos 1 y 2:metabolizadores rapidos. Amplificacion genetica por duplicacion o multiplicacion:metabolizador ultrarrapido. Presentan diferentes predisposicion a los antidepresivos o antipsicoticos.

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Enzimas afectadas en la FASE II

Las reacciones de conjugacin como: glucoronidacin, acetilacin, sulfatacin, metilacin.

ca os taliz ad

Gene s

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Polimorfismo de la N-acetiltransferasa
Enzimas polimorficas Ncetiltrasferasa s tipo 1 y 2.

N-acetilacin heptica

Amplio nmero de frmacos . ACETILADOR LENTO -Transmisin autosmica recesiva. - dos alelos deficientes. - hay mayor riesgo de: o neuropata perifrica por isoniazida. o Lupus por hidrolazina, procainamida e isoniazida. o Mayor toxicidad por aminoglutemia, sulfamidas, etc.

ACETILADOR RPIDO -Transmisin autosmica dominante. -Alelos funcionantes (NAT2*4). -Puede haber ineficacia de la isoniazida, sulfapiridina. - ej. en la raza oriental, esquimales.

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Polimorfismo de la glutatin-S-transferasa
Son usados para neutralizaciones de compuestos electrofilicos.
TRANSFERASAS

Metaboliza algunos antineoplsico s conjugndolos con glutatin. CON ACTIVIDAD DEFICIENTE DE LA ENZIMA - Se asocian con menos recidivas, pero tambin con mayor toxicidad.

CON ALTA ACTIVIDAD ENZIMTICA

- Son ms resistentes.

El 50% de la poblacin puede tener delecciones del gen GSTM1 y el 20% del gen GSTT1. Personas deficientes en GSTM1 y GSTT1 tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad por tacrina y troglitazona. 5/17/12

Enzimas afectadas en el transporte del frmaco

en el genoma humano pueden ser 500 4500.

Barreras especiales y limitan el paso del frmaco al cerebro, feto, testculos, ovarios o linfocitos.

Forman parte

TRANSPORTA DORES

Puede n afecta r - ABSORCIN (de frmacos). - ELIMINACIN (a travs de la orina y la bilis).

Reconocen frmacos e influyen en sus efectos.

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Polimorfismo de C3435T del exn 26 del gen MDR1 codifica la glucoprotena-P

No altera el amino codificado

Pero los homocigotos con alelo CC expresan mas glucoprotena P que los homocigotos con alelo TT. PERSONAS CON GENOTIPO 3435C tienen menores concentraciones plasmticas de algunos frmacos: digoxina, algunos antiepilpticos (fenitoina), algunos inmunosupresores (ciclosporina), algunos antiretrovirus. PERSONAS CON GENOTIPO 3435TT que infraexpresa esta protena se ha asociado con mayores concentraciones y mayor neurotoxicidad de la ciclosporina y el tacrolimus.

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Estos polimorfismos receptores u otras

Polimorfismos Farmacodinmico s
afectan

dianas farmacolgicas como enzimas o protenas involucradas seales. Por

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en

la

transduccin

de

ello,

los

polimorfismos

generan

Polimorfismo en los receptores

Contractibilidad y frecuencia cardaca

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la frecuencia del polimorfismo 2AR Glu27Glu se asoci con una mayor incidencia de infarto al miocardio.

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Polimorfismo en dianas relacionadas con el efecto antitumoral

Erlotinib Trastuzumab Imatinib

Son especficos Actan inhibiendo factores de los que depende el desarrollo del tumor

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Imatinib Un ejemplo es el polimorfismo de las dianas relacionadas con el efecto antitumoral como sucede con el imatinib. El imatinib es un avance claro en el tratamiento del carcinoma de pulmn no microctico avanzado, pero slo es eficaz en los pacientes que presentan una mutacin en el receptor para el factor de crecimiento epidermoide (EGFR) que aumenta la expresin de la protena erbB1 a donde se une ste frmaco

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NORMAL 9 22 BCR (22q11) 9

LMC 22 Translacin recproca Cr.PH

2 o 3 exn
ABL (9q34)

2 exn

BCR-ABL ATP
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FUSIN BCR-ABL

sustrato

Inhibidor seal de transduccin (STI571: Imatinib)

Proteina TK quimrica (citoplasmtica) P210

FARMACOGENTICA Y DESARROLLO DE FARMACOS

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Posiblemente la farmacogenmica tenga repercusin en la obtencin de frmacos. Los mtodos del genoma completo prometen identificar nuevos destinos farmacolgicos. El hecho de poder explicar la variabilidad interindividual gentica genmica permitir el desarrollo de medicamentos nuevos, de genotipo especficos y de esquemas posolgicos tambin especficos para el genotipo.

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La farmacogentica tambin tiene un papel en el desarrollo de frmacos, eliminando productos inapropiados en etapas tempranas del desarrollo y excluyendo pacientes inadecuados por su perfil gentico (Dubey et al., 2008). El frmaco Trastuzumab es un ejemplo importante del desarrollo de frmacos utilizando la farmacogentica, es un anticuerpo monoclonal cuya diana es HER-2 en clulas de cncer de mama, comercialmente exitoso despus de la 5/17/12

Las mutaciones somticas en el gen EGFR permiten identificar con mucha precisin a los pacientes con cncer pulmonar que probablemente respondern al gefitinib un inhibidor de la tirosina cinasa. Las variaciones de la lnea germinativa en la 5-lipooxigenasa (ALOX5) definen cuales son los pacientes asmticos que respondern a los inhibidores de ALOX La vasodilatacin como respuesta a los agonistas B2 se han vinculado con polimorfismos del receptor adrenrgico B2
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AI identificar los subtipos del antgeno leucocitarios humanos HLA , vinculados con hipersensibilidad al inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH I abacair Los nios con leucemia mieloide aguda que son homocigotos para deleciones de la lnea germinativa en la transferasa de GSH (GSTT1) tienen un riesgo casi tres veces mayor de morir por efectos adversos que los pacientes que poseen cuando menos una copia natural de GSTT1 despus del tratamiento antileucmico intensivo. Pero no despus de recibir las dosis habituales 5/17/12 medicamento. del

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El EGFR es una diana relevante en diferentes neoplasias slidas como colon, pulmn, cabeza y cuello, pncreas. Las mutaciones del EGFR han definido un nuevo subtipo de cncer del pulmn susceptible a terapia molecular dirigida. La evidencia parece indicar un papel importante de la terapia anti-EGFR en un subgrupo de pacientes con cncer de mama. Los componentes intracelulares de la

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Gracias
Lo normal es lo raro tiene una extrapolacin perfecta a la disciplina de la Farmacogentica.
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