Seccin Permanente Latinoamericana

Las disferritinemias, algoritmo de orientacin diagnstica

E. Grange1, K. Semont1, N. Meknache1, V. Giraudeax1, P. Chappuis1

1. Service de Biochimie et Biologie Moleculaire, Hospital Lariboisire, AP-HP, Pars.

1. Ferritina 2. Anlisis 3. Disferritinemias 3.1. Hipoferritinemias 3.2. Hiperferritinemias 3.3. Inters del receptor soluble de la transferrina en las disferritinemias 4. Caso clnicoole

Resumen
Las disferritinemias se observan frecuentemente en el laboratorio de anlisis clnicos. Se describen los principales exmenes etiolgicos. La hipoferritinemia esencialmente manifiesta una carencia marcial. En la prctica habitual, la hiperferritinemia puede ser de origen inflamatorio, citoltico (cnceres, sndrome metablico, hepatopatas, hemlisis) o poner de manifiesto sobrecargas de hierro secundarias o primarias (transfusiones, anomalas de la hemoglobina, hemocromatosis).

1. Ferritina
La ferritina es una macromolcula de 450 kDa constituida por una cubierta proteica de 24 subunidades que rodean una cavidad central. El hierro ferroso es incorporado y luego se acumula en forma de xido de hierro frrico hidratado y fosfatado. Existen dos tipos de subunidades, las subunidades L (light o liver, que predominan en el hgado) y las subunidades H (heavy o heart, que predominan en el corazn). Estos dos pequeos pptidos que tienen un peso molecular
Como consecuencia de la poltica de integracin de la Confederacin Latinoamericana de Bioqumica Clnica COLABIOCLI en el rea cientfica, el Comit de Redaccin de Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana ha concretado la iniciativa creando la Seccin Permanente Latinoamericana, con los trabajos ms relevantes de las distintas publicaciones de la regin. La reimpresin de los mismos ha sido autorizada por el Consejo Editorial de las respectivas publicaciones oficiales.

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de 19.000 y 21.000 son codificados por los cromosomas 19 y 11. La subunidad H posee la actividad ferroxidasa necesaria para la captacin del hierro y la subunidad L cataliza la formacin del ncleo frrico en el seno de la molcula. La ferritina posee una funcin doble, de almacenamiento y de desintoxicacin del hierro (el hierro frrico es txico a escala celular). Esta protena intracelular, que se encuentra en los monocitos-macrfagos del sistema retculoendotelial del hgado, del bazo y de la mdula sea, est tambin presente en el citosol de otras numerosas clulas: hepatocitos, glbulos rojos, leucocitos, clulas del corazn, pulmones, rin, testculos y placenta. Un porcentaje bajo de ferritina, en gran parte glicosilada y que contiene poco hierro, est en el estado en el que circula en el suero. Su papel no claramente definido, parece ser el reflejo de la ferritina tisular. Un pequeo porcentaje de la ferritina tisular es captada por los lisosomas y transformada en hemosiderina, mezcla de hierro, de lpidos y de protenas, que constituye la forma de reserva estable y difcilmente movilizable del hierro, cuya localizacin es particularmente medular.

ms precoz de una carencia marcial principiante, previa a una disminucin eritrocitaria. Como reaccin a esta disminucin de las reservas, se estimula la sntesis de la transferrina, y de aqu el aumento de su tasa plasmtica. El hierro srico es el ltimo constituyente en disminuir. Se trata pues de un parmetro poco sensible y, por tanto, cada vez menos utilizado. Si la ferritina es la primera afectada y su normalizacin se efecta en ltimo trmino en caso de correccin de la carencia, ello permite vigilar la eficacia completa del tratamiento y asegurarse la restauracin de las reservas de hierro. Excepcin notable: un tratamiento por hierro inyectable conllevan aumento rpido, fuerte, pero pasajero, de la ferritina. Los exmenes complementarios que confirman el estado carencial aparecen resumidos en la parte izquierda de la Figura 1. 3.2. HIPERFERRITINEMIAS 3.2.1. Sin sobrecarga notable de hierro La hiperferritinemia no es sinnimo de sobrecarga de hierro: antes de abordar tal sobrecarga, se eliminarn las seis causas ms frecuentes de hiperferritinemia: sndrome inflamatorio: hiperferritinemia raramente superior a 800 g/L, anemia normocitaria de instauracin lenta (luego microcitaria si pasa a la cronicidad) con hierro srico bajo debido a su secuestro por los macrfagos, CS (coeficiente de saturacin de transferrina) normales o bajos. No hay carencia de hierro, sino mala utilizacin de este ltimo: no hay que tratar esta anemia con hierro, pero s instaurar el tratamiento etiolgico adecuado (enfermedades crnicas, cnceres); citlisis de orgenes diversos: hepatitis crnicas, hemlisis, necrosis medulares y miocrdicas, rabdomiolisis. En estos casos, la hiperferritinemia a menudo se aproxima a los 5.000 g/L; alcoholismo crnico, cirrosis: el cuadro biopatolgico puede imitar una hemocromatosis en la mitad de los casos (con hierro srico y CS a menudo un poco aumentados, traduciendo una sobrecarga moderada de hierro); sndrome de hepatosiderosis dismetablico: la hiperferritinemia es elevada con un CS normal en un contexto que aparenta un sndrome metablico (sobrepeso, trastornos del metabolismo glucdico, dislipidemia, HTA, hiperuricemia); hipertiroiditis: realizar un perfil tiroideo (TSH baja y T4 elevada); tumores malignos: sndrome paraneoplsico. 3.2.2. Con sobrecarga de hierro SECUNDARIA Si en primera intencin no se dan las seis causas precedentes, sern seguidos los pasos indicados en la Figura 1, teniendo bien en cuenta que la orientacin diagnstica

2. Anlisis
La ferritina constituye una mezcla de hierro lbil, es decir, directamente movilizable del organismo. Hay, por otra parte, una correlacin entre la tasa de ferritina srica y las reservas de hierro del organismo: 1 g/L de ferritina srica corresponde a aproximadamente 10 mg de hierro de las reservas. Su tasa srica fisiolgica es variable segn la edad y el sexo del individuo. Vara de 20 a 120 g/L (despus de la menopausia en la mujer) y de 20 (hacia los 12 aos) a 300 g/L (en el adulto) en el hombre. No hay variacin nictemeral de la tasa de ferritina. La medida de la ferritina se realiza en suero. La muestra no debe estar hemolizada (los glbulos rojos contienen ferritina). El anlisis se basa en un inmunoanlisis de tipo emparedado (sandwich) o en mtodos inmunoturbidimtricos o inmunonefelomtricos.

3. Disferritinemias
3.1. HIPOFERRITINEMIAS La hipoferritinemia es un marcador fiable de la carencia marcial. Cuando esta ltima no se acompaa de repercusiones clnicas, se habla de carencia marcial infraclnica. Una concentracin inferior a 12 g/L representa una desaparicin total de las reservas que puede desembocar en una anemia ferripriva. La deplecin se manifiesta primero por una disminucin progresiva de la tasa de ferritina plasmtica, la anomala

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< 20 g/L Ferritina Negativo o > 300 g/L

Tf (< 15)

CS

Tf N o CS poco modificado

Tf N o CS

Hb Hb N

Hb

Reticulocitos inferiores a 100 x 103/mm3

Reticulocitos inferiores a 100 x 103/mm3

Reticulocitos superiores a 100 x 103/mm3

deber acudir a la anamnesis clnica (pensar en transfusiones reiterativas), a los signos hematolgicos (recuento, hemoglobina, reticulocitosis) y, accesoriamente, a investigaciones bioqumicas ms finas: electroforesis de hemoglobina, receptor soluble de la transferrina. Entonces se podr descartar hemlisis, talasemias, SAM (Sndrome de Activacin Macrofgica), enfermedad de Gaucher o finalmente aceruloplasminemia hereditaria.
80 < VGM < 110 fl Oroso , Hapto contexto Oroso , Hapto contexto Contexto, Etnia Electroforesis HB Bsquedas genticas C282Y/C282Y (80% casos) C282Y/H63D RS Tf N RS Tf RS Tf Hemlisis Anemias inflamatorias Enfermedades crnicas Cnceres Cnceres y anemias con carencia de hierro: Rs Tf Anemias centrales Anemias megaloblsticas (VGM > 110 fl, Rs-Tf Leucemias, hemopatas Aplasias Mielofibrosis Medicamentos (interrogatorio) Alcohol (interrogatorio y marcadores) Hipotiroidismo (raro, TSH ) Talasemias Transfusiones, alcoholismo Citolisis heptica (ALAT, AST) Sndrome de hepatosiderosis dismetablica (parecido al sndrome metablico) EBV, Herpes Hipertiroidismo SAM Enfermedad de Gaucher Aceruplasminemia hereditaria Hemocromatosis gentica

VGM < 80 fl

RS Tf

Anemia ferropnica

Las disferritinemias, algoritmo de orientacin diagnstica

PRIMITIVA La hemocromatosis constituye en Francia una causa importante de hiperferritinemia. Esta ltima se asocia con un CS muy elevado (ms del 60% para confirmar el diagnstico biopatolgico). Signos clnicos, investigaciones genticas, biopsia heptica, IRM, permitirn apoyar el diagnstico y realizar un estudio de la gravedad. Las consecuencias clnicas y anatomopatolgicas de esta afeccin gentica son graves (cirro-

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Figura 1. Algoritmo de las disferritinemias.

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sis, diabetes, cardiomiopata, hipogonadismo, hiperpigmentacin cutnea, cncer heptico). Hay que descubrirla y tratarla precozmente. En caso de teraputica por sangra no es la ferritina, sino la normalizacin del CS lo que permitir seguir la evolucin de la sobrecarga. 3.3. INTERS DEL RECEPTOR SOLUBLE DE LA TRANSFERRINA EN LAS DISFERRITINEMIAS Sintetizado en el eritroblasto, el receptor soluble de la transferrina (Rs Tf) pasa al plasma en un dficit de hierro: los eritroblastos poco numerosos y vidos de hierro presentan gran nmero de receptores por clula. El Rs Tf pasa tambin al plasma en la estimulacin de sntesis eritroblstica: los eritroblastos son numerosos y presentan un nmero normal de receptores por clula. Las variaciones patolgicas de Rs Tf reflejan esta dualidad: Aumento en caso de anemia ferripriva, sobre todo en caso de factores asociados (inflamacin, citolisis, infeccin, tumor). As, una anemia ferripriva en un contexto inflamatorio presentar una ferritina normal con un Rs Tf aumentado y a la inversa, una anemia con contexto inflamatorio crnico no es ferripriva con Rs Tf normal. Aumento en caso de eritropoyesis aumentada: hemlisis, anemia megaloblstica, talasemias a veces. Podr ser integrado tilmente en el perfil etiolgico de una anemia (Fig. 1).

300% 250% 200% 150% 100% 50% 0%

Oruso
Zona de valores normales en g/L salvo la ferritina (g/L y el Fe (mol/L) Concentracin encontrada Porcentaje encontrado

Hapto 0,62 a 1,05 2,34 227%

Transf. 1,76 a 2,82 2,27 97%

Album. 37,1 a 45,3 24 58%

Ferritina 10 a 238 40 32%

Fer 14 a 26 4 20%

Pralb. 0,23 a 0,30 0,13 48%

0,49 a 1,05 1,69 241%

Receptor soluble (mg/L, normal: 0,8-2,3): 5,52 mg/L

INTERPRETACIN: El cansancio de la paciente tiene que hacer sospechar una anemia de instauracin muy discreta (a pesar del aumento del nmero de los glbulos rojos, la hemoglobina pasa de 12,1 a 11,4 g/dL, la anemia es discretamente microcitaria) entre el primero y el segundo estudio. La reliculocitosis indica que la anemia no es regenerativa. La normalidad aparente de la ferritina (40 g/L) constituye aqu un factor engaoso porque el contexto es inflamatorio (aumento de la haptoglobina, del orosomucoide y de la CRP) y existe tambin una desnutricin importante (albmina, prealbmina disminuidas). La transferrina (protena de la reaccin inflamatoria) es tambin aparentemente normal, pero hay disociacin del 39% con la albmina cuyo ndice es bajo (en principio la disminucin de las dos protenas es paralela en caso de inflamacin). Esta disociacin resulta de la carencia marcial asociada que provoca un aumento de la transferrina para llevarla en este contexto a iuna tasa casi normal. Un fenmeno de hemlisis es poco probable porque la haptoglobina no est disminuida. Hierro bajo y receptor soluble aumentado estn a favor de una anemia inflamatoria y ferropnica cuya etiologa habr que precisar (hemorragia, cncer...).

4. Caso clnico
Mujer de 66 aos realiza un chequeo el 22 de diciembre de 2003. El estudio parece normal. Tres meses ms tarde, la paciente se queja de cansancio y se le hace un nuevo estudio (el 3 de marzo de 2004). Los resultados de los dos estudios sucesivos son:
Perfil 22/12/2003 Hemoglobina (g/dL) VGM (g/L) HCM (pg/hemate) CHCM (%) Hematocrito (%) Recuento de glbulos rojos Reticulocitos (Normal: < 20-80 x 103/mm3) PCR (mg/L) Balance heptico 12,1 96 30 31 38,6 4x106/mm3 Perfil 03/03/2004 11,4 86 25 29,2 39 4,5x106/mm3 1,28% 57x103/mm3 63 normal

Nota del Comit de Redaccin de Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana: El presente artculo se public sin bibliografa en Biologiste et Praticien, de donde la Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas realiz la traduccin al espaol.

Se prescribe tambin un perfil proteico en la fecha del segundo examen y da los resultados siguientes.

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