Journal Reading

Response of HIV-Infected Patints with syphilis Therapy with Penicillin or Intravenous ceftriaxone

Oleh:
Ririn Novita Rona Junita 05923053 07120061

Preseptor:

Dr. Qaira Anum, Sp.KK

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN RSUP DR M DJAMIL FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG 2012

Response of HIV-Infected Patints with syphilis Therapy with Penicillin or Intravenous ceftriaxone
P. spornraft-Ragaller1, s. abraham1, c. lueck2, M. Meurer1 1department of dermatology, 2Institute of Microbiology, university Hospital carl Gustav carus, technical university of dresden, Germany

Pendahuluan Sifilis pada pasien yang terinfeksi HIV dilaporkan menunjukkan lebih berat dan percepatan risiko untuk neurosifilis yang lebih tinggi. Oleh karena itu, pada populasi ini pemantauan ketat untuk neurosifilis dianjurkan dan dalam kasus sifilis laten dengan durasi tidak diketahui pungsi lumbal harus dilakukan. Karena prosedur ini dapat ditolak, kasus dosis tinggi rejimen terapi parenteral sering dibenarkan. Awalnya neurosifilis tidak diikutsertakan, sekarang European dan us-guidelines for treatment of syphilis tidak membeda-bedakan pasien dengan atau tanpa infeksi HIV . Pilihan perawatan untuk neurosifilis adalah intravena benzil penisilin G yang menghasilkan tingkat treponemicidal di cairan serebrospinal.Namun dosis yang disarankan 3-6 dosis per hari sering memerlukan pasien rawat inap. Alternatif zat antibiotik terbatas, dalam European guidelines mereka memasukkan terapi oral dengan doksisiklin, sedangkan CDC mendukung parenteral terapi dengan ceftriaxone. Hanya beberapa studi menunjukkan bahwa pasien yang terinfeksi HIV dengan neurosifilis atau sifilis laten memiliki efek yang sama terhadap ceftriaxone dan penisilin. Meskipun kurangnya bukti klinis, ceftriaxone umumnya digunakan sebagai alternatif dalam mengobati sifilis dan karena itu, laporan lebih tentang keefektifannya dalam pengaturan ini jelas diperlukan Pasien dan Metode Antara Januari 2001 dan Desember 2008, 29 berturut-turut Pasien terinfeksi HIV dengan sifilis aktif diidentifikasi di departemen dermatologi di rumah sakit universitas Dresden. Diagnosis sifilis dikonfirmasi dengan VDRL positif dan setidaknya satu spesifik tambahan uji treponemal (TPHA, tPPa, Treponema pallidum imunoblot, IgG dan IgM-19s fluoresensi Treponema penyerapan-test). Dari 29 pasien yang dirawat hanya 24 pasien dengan satu atau lebih tindak lanjut kunjungan dimasukkan dalam penelitian ini. rata-rata 7.7 (1-21) serologis yang mengikuti investigasi untuk sifilis per pasien dilakukan pada data yang dikumpulkan sampai 31/05/2009. 24 pasien adalah laki-laki yang memiliki kontak seksual dengan laki-laki (LSL) dengan rata-rata berusia 41 (29-57) tahun pada saat diagnosis sifilis. Baseline VDRL berkisar antara 1: 8 1: 512. 21 pasien mungkin memiliki sifilis awal, terutama pada tahap II. 17 dari 24 pasien menunjukkan manifestasi klinis yang konsisten dengan sifilis jika dilihat di klinik rawat jalan kami. 6 dari 24 pasien yang dilakukan pungsi lumbal, 3 pasien didiagnosis neurosifilis. 2 pasien

dengan serologi dan riwayat menunjuk infeksi ulang, dua lainnya merupakan pasien reaktivasi dari infeksi sifilis sebelumnya yang dirawat di tempat lain tidak dapat dikeluarkan karena Tes VDRL sebelum episode sifilis saat ini tidak tersedia (table1). 12 pasien dengan sifilis diobati dengan penisilin:8 pasien menerima benzatin penisilin 2,4 Mu intramuskuler (im) dalam interval mingguan selama 3 minggu(N = 7) atau 2 minggu (n = 1), 2 pasien menerima clemizole penisilin G 1 Mu i.m. setiap hari selama 14 atau 21 hari dan 2 pasien penisilin G intravena (iv) 3x 10 Mu setiap hari selama 21 hari. 12 pasien menerima i.v. ceftriaxone: 8 pasien 2g sekali per hari selama 10-14 hari, 2 pasien 2g selama 21 hari dan 2 pasien 1g selama 14 hari. Pasien dibandingkan sesuai perlakuan baik dengan berbasis penisilin (n = 12) atau i.v. ceftriaxone berdasarkan rejimen (n = 12). Setelah pengobatan semua pasien memiliki setidaknya satu tindak lanjut penyelidikan-dari VDRL yang dilakukan antara 1 dan 19 bulan setelah selesai terapi. Waktu median tindak lanjut adalah 18,3 bulan (rata-rata 29,8) untuk semua subjek; 38,3 bulan untuk kelompok penisilin (rata-rata 38,2) dan 11,5 bulan (rata-rata 21,8) pada kelompok ceftriaxone (p <0,13). 7 pasien dalam setiap kelompok perlakuan menerima antiretroviral terapi (ART) secara aktif . Rata rata jumlah CD4 sel T dalam darah perifer pada semua pasien 358 / ml (24-849) sebelum pengobatan sifilis. Respon pengobatan serologi didefinisikan 4 kali lipat penurunan (dilusi atau 2) dalam VDRL-titer atau reverse dari VDRL untuk tidak reaktif. Neurosifilis didiagnosis ketika produksi treponemal spesifik IgG dalam cairan serebrospinal (CSF) dengan Indeks Itpa 4 (berdasarkan tPPa) dibandingkan dengan serum yang telah didemonstrasikan. Sifilis stadium I dan II didiagnosis pada pasien yang memperlihatkan gejala yang khas pada pasien rawat jalan klinik . Sebagian besar kasus sebelumnya seronegatif dengan serokonversi didokumentasikan. Reinfeksi dianggap ketika tes VDRL naik 4 kali lipat setelah pengambilan sebelumnya negatif. Awal sifilis laten diasumsikan pada pasien asimptomatik yang memiliki gejala yang berpengalaman konsisten dengan sifilis kurang dari satu tahun sebelum diagnosis. Pasien tanpa didokumentasikan serokonversi dan tanpa riwayat gejala diklasifikasikan sebagai sifilis laten durasi tidak diketahui. Hasil Dari 24 pasien yang dianalisis; 12 telah menerima penisilin pada berbagai dosis regimen terutama i.m. dan 12 telah diobati dengan i.v. ceftriaxone dengan dosis harian 2g dikebanyakan kasus. Membandingkan kedua kelompok pengobatan, pasien tidak berbeda dalam hal umur (p = 0,38) atau proporsi menerima ART. Kasus dengan gejala sifilis adalah sedikit lebih umum pada kelompok penisilin yang mencerminkan proporsi yang lebih besar dari sifilis primer dan sekunder. Keseluruhan dasar VDRL median adalah 1: 64 (1: 8-1: 512) dengan kecenderungan untuk titer lebih tinggi pada kelompok ceftriaxone (median 1: 64-1:128) vs 1: 32 pada kelompok penisilin (n.s., p = 0,23). Pasien dari kelompok ceftriaxone memiliki jumlah dasar CD4-t-sel yang lebih

tinggi tetapi perbedaannya tidak bermakna secara statistic (p = 0,08). Enam kasus diobati dengan i.m. penisilin jelas dapat didiagnosis sifilis dini dengan didokumentasikan serokonversi atau infeksi ulang, sedangkan ceftriaxone atau i.v. penisilin dipilih untuk pengobatan pasien tanpa serokonversi didokumentasikan (n =8; 67% dari pasien dalam kelompok ceftriaxone) atau dalam kasus dengan yang dicurigai alergi penisilin (n = 3). Reaksi Herxheimer terjadi pada beberapa pasien dengan sifilis sekunder tetapi tidak dipantau secara konsisten, karena pasien yang menolak rawat inap diberi profilaksis (50 mg prednisolon). keseluruhan median follow up time adalah 18,3 bulan. kontrol pertama VDRL dalam waktu 3 bulan setelah selesai terapi yang tersedia dalam 11 kasus kelompok ceftriaxone dan dalam 7 pasien dari penisilin.10 dari 11 pasien yang diobati ceftriaxone menunjukkan 4 kali lipat penurunan dari titer VDRL-dalam waktu 3 bulan(Median 1,75 bulan) serta 5 dari 7 kasus dari kelompok penisilin. Ketika tes VDRL dilakukan dalam waktu 6 bulan setelah terapi, persentase pasien dengan penurunan 4 kali lipat VDRL naik menjadi 90% pada kelompok penisilin (9 dari 10 kasus). Dalam sisa pasien, kontrol VDRL pertama hanya tersedia di 6,5, 7,5, 11 dan 19 bulan setelah terapi. Pada waktu itu, pasien ini menunjukkan sudah reversi dariVDRL ke negatif (n = 3) atau lemah positif (titer 1:2;n = 1) . Dalam waktu satu tahun setelah terapi, 22 dari 23 pasien menunjukkan respon serologis untuk pengobatan dengan baik terhadap penisilin atau ceftriaxone dan dibawa bersama-sama, 23 dari 24 pasien berespon dalam waktu 20 bulan) . 10 pasien mencapai VDRL negatif, 7 pada kelompok penisilin setelah di follow up 38,3 bulan dan 3 di kelompok ceftriaxone setelah tindak lanjut dari 11,5 bulan.) . Kami tambahkan 13 pasien dianalisis dengan VDRL yang tersedia sekitar satu tahun setelah terapi (13 bulan n = 4; 12 bulan n = 5; 11 bulan n = 2; 10 bulan n = 2). 7 pasien dirawat dengan penisilin dan 6 pasien dengan ceftriaxone. Disaat itu, semua pasien menunjukkan 8 kali lipat (atau 3 pengenceran) penurunan VDRL atau pengembalian VDRL untuk negatif. Yang terakhir terjadi pada 3 pasien dengan VDRL yang tersedia setelah 13 bulan dan pada 1 pasien setelah 10 bulan, masing-masing. hanya satu pasien dengan kemungkinan laten neurosifilis, ditujukan untuk kelompok ceftriaxone, tetap serofast setelah pengobatan dengan ceftriaxone 2g selama 14 hari atau i.v. berikutnya penisilin selama 3 minggu. Pasien ini telah didiagnosis memiliki HIV dan infeksi sifilis di CD4-sel-T count dari 24/l. VDRL awal adalah 1:16 dan TPHA adalah 1:640 tanpa demonstrasi khusus IgM (19-s IgM-FTA-ABS-test). Sebelumnya infeksi sifilis tidak diketahui. Tidak ada klinis tanda-tanda neurosifilis dan tidak ada pleositosis dari cairan serebrospinal (CSF). Namun, ITpa-Index adalah 4,7 dan TPHA-Index adalah 385 dibandingkan dengan serum (TPHA-Indeks 100-500: neurosifilis mungkin), yang mengindikasikan intratekal produksi IgG. Setelah pengobatan dengan ceftriaxone dan stabilisasi CD4-sel-T count di 322 / ml bawah ART, pengobatan kedua dengan penisilin G tidak secara signifikan pengaruh VDRL atau TPHA--titer.a. Sebagian besar pasien (N = 18) dapat diawasi secara ketat dengan 3 atau lebih serologis data tindak lanjut yang tersedia. Sampai akhir tindak lanjut, tidak ada kekambuhan sifilis diidentifikasi dalam salah satu pasien. Namun, tahun 2009 dua pasien mengakui infeksi sifilis tambahan dengan kenaikan signifikan dari treponemal spesifik dan VDRL titer. Satu pasien sebelumnya telah diobati dengan penisilin dan yang lainnya dengan ceftriaxone. Di kedua pasien,

titer VDRL sebelumnya telah menolak untuk 1:2 atau reaktif, masing-masing. Satu pasien menunjukkan sifilis stadium I dan memberikan sejarah hubungan seks tanpa kondom 4 minggu sebelum pengembangan ulkus kelamin, yang lain pasien didapatkan eksantema khas sifilis tahap II. Oleh karena itu, ini tambahan kasus sifilis dianggap sebagai Infeksi ulang dan tidak dimasukkan dalam penelitian ini. Diskusi Dalam waktu bersamaan infeksi HIV, sifilis dapat menunjukkan lebih parah lagi, perkembangan lebih cepat untuk neurosifilis dan tingginya tingkat kegagalan pengobatan, [4 6,13]. Besarnya risiko ini tidak didefinisikan secara tegas. Ada beberapa laporan tentang kegagalan pengobatan setelah terapi sifilis dini dengan benzatin penisilin [14]. Secara acak besar percobaan, dalam 541 pasien termasuk 101 dengan infeksi HIV dinilai ditingkatkan terapi sifilis dini dengan benzatin penisilin 2,4 MU i.m. Ditambah amoksisilin dan probenesid dibandingkan dengan benzatin penisilin saja. Penelitian ini tidak mampu menunjukkan keuntungan dari terapi ditingkatkan [15, 16]. oleh karena itu, pedoman untuk pengobatan sifilis pada pasien HIV terinfeksi pasien tidak secara substansial berbeda dengan untuk pasien tanpa infeksi HIV [16]. Namun, beberapa ahli merekomendasikan regimen terapi yang lebih intensif bahkan untuk sifilis awal infeksi HIV [7] dengan benzatin penisilin 2,4 Mu dalam interval mingguan pada hari ke 1, 8 dan 15 yang dalam konkordansi dengan Eropa dan Jerman [8, 17]. Regimen yang sama dapat digunakan untuk sifilis laten atau sifilis durasi diketahui apakah pemeriksaan CSF normal. Jika neurosifilis dicurigai tetapi pungsi lumbal ditolak, pengobatan dengan i.v. penisilin G adalah dianjurkan. Alternatif untuk mengobati neurosifilis sangat jarang. Dalam kasus alergi penisilin, menurut pedoman terapi oral dengan doksisiklin adalah dipertimbangkan; CDC [7] dalam situasi ini mengusulkan penisilin desensitisasi atau ceftriaxone dengan dosis 2g per hari i.m. atau i.v. Namun, data klinis pada kemanjuran ceftriaxone untuk pengobatan sifilis dibandingkan untuk terapi standar dengan penisilin terbatas. Dalam penelitian kami, pasien terinfeksi HIV dengan sifilis diobati dengan baik penisilin atau seftriakson pada relatif tinggi dosis berdasarkan pedoman pengobatan saat ini dijelaskan di atas. Pada 24 pasien kami bisa mengamati efek yang sebanding dari kedua penisilin dan ceftriaxone regimen berbasis setelah median tindak lanjut dari 18,3 bulan. Semua 12 pasien yang diobati dengan penisilin menunjukkan respon yang sama pengobatan dengan penurunan 4 kali lipat di VDRL-tes sebagai 11 dari 12 pasien yang diobati dengan ceftriaxone. Setelah menyelesaikan pengobatan dengan seftriakson, 10 dari 11 pasien (91%) mencapai 4 kali lipat penurunan di-tes VDRL sudah dalam waktu 3 bulan dan satu lagi pasien dalam waktu 6,5 bulan. diambil bersama-sama, 11 dari 12 pasien (92%) menanggapi terapi dengan ceftriaxone setelah 12 bulan kecuali untuk satu pasien yang tetap serofast. Setelah pengobatan dengan penisilin, hanya 5 dari 7 pasien menunjukkan penurunan 4 kali lipat dari VDRL dalam waktu 3 bulan. setelah tindak lanjut dari 19,5 bulan, semua 12 pasien diobati dengan penisilin telah menunjukkan respon terhadap terapi. Meskipun kebanyakan pasien dicapai respon pengobatan kurang dari 12 bulan

setelah selesai terapi, pada 13 pasien (7 diobati dengan penisilin dan 6 diobati dengan ceftriaxone) respon sekitar satu tahun (10-13 bulan) setelah terapi ditentukan. Dalam semua pasien, penurunan 8 kali lipat dari VDRL dapat diamati, dengan demikian juga menunjukkan kemanjuran yang serupa dari kedua antibiotik. Mungkin ada kecenderungan untuk lebih respon yang cepat terhadap seftriakson dibandingkan dengan penisilin. Namun, meskipun kurangnya perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal, perbandingan langsung adalah sulit, di satu sisi, pasien dalam ceftriaxone yang kelompok memiliki dasar yang agak lebih tinggi VDRL titer bersama dengan dasar yang lebih tinggi CD4-sel-T count dan karena itu mungkin telah mengalami penurunan lebih cepat dari VDRL, di sisi lain, dalam kelompok ini juga lebih pasien dengan durasi yang tidak diketahui sifilis dan penyakit yang lebih rumit. Satu pasien dengan mungkin neurosifilis laten tidak menanggapi pengobatan dengan baik penisilin ceftriaxone atau berikutnya. Ada penelitian kecil dengan hanya sedikit data klinis tentang kemanjuran ceftriaxone untuk pengobatan sifilis, baru-baru ini ditinjau oleh Parkes dan stoner [15,18]. Dalam sebuah laporan dari smith dkk. [9] 24 terinfeksi HIV pasien dengan sifilis tanpa gejala dan plasma yang cepat reagin (RPR) titer 1:4 diacak untuk pengobatan dengan baik ceftriaxone 1g i.m. (N = 10) atau ditingkatkan pengobatan dengan penisilin prokain ditambah probenesid selama 15 hari (n = 14) dan ditindaklanjuti prospektif (median follow up 32 bulan untuk penisilin dan 18 bulan untuk seftriakson). Dalam studi ini, hanya 70% dari prokain penisilin diperlakukan pasien dan 71% pasien ceftriaxone diobati menunjukkan 4 kali lipat penurunan titer RPR. Namun, sebagian besar pasien diyakini memiliki sifilis laten lanjut dan semuanya terdaftar sebelum tersedianya HART. Di lain studi tentang era sebelum ART-on efektivitas ceftriaxone 1-2 g per hari selama 10-14 hari pada pasien terinfeksi HIV laten atau neurosifilis ada reaksi tingkat 65% pada 28 pasien yang diobati dengan ceftriaxone vs 62% pada pasien yang diobati dengan penisilin benzatin [11]. Sebuah studi yang lebih baru dari Marra dkk. [10] menemukan bahwa hampir semua dari 59 didominasi pasien terinfeksi HIV dengan neurosifilis menunjukkan normalisasi CSF putih sel jumlah darah dan CSF VDRL setelah berbagai pengobatan regimen termasuk ceftriaxone 2g i.v. dalam 7 pasien. Dalam pilot studi sebelumnya acak oleh sama penulis [19] mengevaluasi ceftriaxone atau penisilin G untuk pengobatan neurosifilis dalam 30 pasien terinfeksi HIV, ceftriaxone ditemukan untuk sama-sama efektif dalam meningkatkan penanda CSF untuk neurosifilis dan tampak menjadi penurunan mengenai unggul titer RPR serum (80% vs 13% dari pasien). Lain penelitian secara acak dari 28 mungkin HIV-negatif pasien dengan sifilis primer atau sekunder dibandingkan pengobatan dengan seftriakson i.m. atau penisilin G i.m. sehari selama 2 minggu dan tidak menemukan perbedaan klinis dan respon serologis. Setelah tindak maksimum sampai 12 bulan semua pasien mencapai setidaknya 2 kali lipat pengenceran penurunan titer VDRL-[20]. Efektivitas ceftriaxone untuk pengobatan sifilis juga ditunjukkan oleh laporan baru pada 3 kasus terinfeksi HIV pasien dengan sifilis neurologis setelah pengobatan primer atau sekunder sifilis dengan benzatin penisilin yang menanggapi terapi berikutnya dengan ceftriaxone [21]. Singkatnya, tinjauan literatur menunjukkan bahwa ceftriaxone i.v. atau i.m. tampaknya sama efektif untuk pengobatan sifilis sebagai rejimen penisilin berbasis yang dalam konkordansi dengan temuan kami. Sana tampaknya lebih banyak pengalaman dengan

ceftriaxone dalam HIVcoinfected pasien. Tingkat kegagalan yang lebih tinggi sebelumnya dilaporkan mungkin disebabkan oleh tidak tersedianya ART pada beberapa studi sebelumnya dan untuk panggung sifilis terlepas dari rejimen pengobatan. Dalam tanpa gejala pasien dengan sifilis laten infeksi ulang-an, atau sifilis durasi tidak diketahui dan titer rendah VDRL, serologi menindaklanjuti sulit. karena sebagian besar pasien kami memiliki tahap awal sifilis, beberapa dari mereka dengan serokonversi didokumentasikan, ini mungkin menjelaskan respon secara keseluruhan menguntungkan untuk kedua ceftriaxone dan penisilin. Keterbatasan penyelidikan kami adalah - seperti dalam beberapa studi sebelumnya ukuran sampel yang kecil dan heterogenitas tahap sifilis aktif. Pasien diobati dengan dosis relatif tinggi, tetapi berbeda dari kedua antibiotik dan tindak lanjut adalah retrospektif dan tidak standar. Meskipun tidak signifikan, pasien yang dirawat dengan seftriakson memiliki jumlah CD4 awal sel yang lebih tinggi dan karena itu resiko yang lebih rendah dari neurosifilis. Namun, ceftriaxone dalam pengalaman kami, juga karena yang lebih penerapan nyaman sekali per hari, adalah alternatif yang cocok pengobatan agen untuk sifilis khususnya di terinfeksi HIV pasien yang terapi parenteral tampaknya dibenarkan lebih sering. Namun, prospektif studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.

Table 1. Baseline characteristics.

Characteristic age, median years follow-up, median months cd4+ t cell counts, median cells/ HaaRt, n= Baseline VdRl, median Early syphilis n = stage I stage II Early latent neurosyphilis n = Probably late latent, unknown duration, n= clinical signs at presentation, n= Reinfection, n = possible reactivation, n = documented seroconversion, n = lumbar puncture , n =

Penicillin n = 12 42 (33-57) 38,3 (5.5-73) 264 (128-849) 7 1:32 11 of 12 (92%) 2 6 3 1 0 9 of 12 (75%) 2 0 6 of 12 (50%) 2

ceftriaxone n = 12 40.5 (29-47) 11.5 (1.5-78.5) 411 (24-707) 7 1:64-1:128 9 of 12 (75%) 1 6 2 2 1 7 of 12 (58%) 0.66 0 2 4 of 12 (33%) 0.68 4

p 0,38 0.13 0.08 0.23 0.59

Table 2. treatment results. 4-fold decrease in VdRl-titer after treatment within 3 months within 6 months within 12 months within 20 months negative VdRl-titer at the end of follow up Penicillin n = 12 12 of 12 5 of 7 (71%) 9 of 10 (90 %) 11 of 11 12 of 12 6 of 12 ceftriaxone p n = 12 11 of 12 10 of 11 (91%) 0.52 11 of 12 (92%) 4 of 12 0.68