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Neuroquímica de la depresión

Neuroquímica de la depresión

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Neuroquímica de la depresión:
Es muy antiguo el concepto de una alteración en la química orgánica en la depresión, bien por la acumulación de sustancias tóxicas, bien por exceso o defecto de elementosnormales, bien por desequilibrio entre ellos. Con nuevos y más científicos datos, estosmismos conceptos básicos siguen operativos hoy día.Pero si es cierto, que la disminución de monoaminas en el sistema nervioso central puede provocar depresión, mientras que su incremento corrige los síntomas en los enfermosafectos.
SINAPSIS.
La transmisión de la información y estímulos entre neuronas se efectúa a través demicroscópicos espacios sinàpticos, comprendidos entre la terminación del axón de laneurona presináptica y el comienzo de la dendrita de la posinàptica.La actividad sináptica viene protagonizada por sustancias segregadas por la terminaciónaxónica, los neurotransmisores, que al fijarse en zonas receptoras especializadas de lamembrana dendrítica ejercen su efecto excitante o inhibidor en la neurona postsináptica.Los neurotransmisores son sintetizados en diversas estructuras del soma neuronal, yemigran hacia la membrana protegidos por vesículas, que los liberan por exocitosis en elespacio sináptico. Una vez allí, actúan sobre lugares específicos en la superficie externade la membrana neuronal postsináptica, los receptores, a partir de los cuales se inician procesos que aumentan la polarización de las neuronas, inhibiendo así su excitación, o alcontrario, las despolarizan hasta llegar a provocar su descarga.Algunas sustancias, denominadas neuromoduladores, modifican de manera inespecífica laexcitabilidad de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la acción de losneurotransmisores. Todo el proceso está sometido a un doble control: por un lado,receptores en la membrana de la propia neurona que los segrega, denominadosautorreceptores, inhiben, al ser estimulados, la síntesis del neurotransmisor, y por lo tanto,disminuyen su liberación en la sinapsis. Por otra parte, los mecanismos metabólicos detipo enzimático actúan sobre el neurotransmisor, produciendo su degradación yeliminación. Sin estos mecanismos de control, la transmisión de información quedaría permanentemente fijada en el mismo estado, perdiendo la conducta su necesaria plasticidad. Una misma neurona puede funcionar con distintos tipos de neurotransmisor,de manera secuencial o incluso simultánea. NEUROTRANSMISORES
1.Catecolaminas.
Dos observaciones casi simultáneas lanzaron lo que se ha llamado la
 Hipótesiscatecolaminérgicas de la depresión.
La primera de ellas fue el descubrimiento de que un alcaloide de la
ratavolfia serpentina,
la reserpina, provoca estados depresivos en el 15% de los pacientes tratados.La segunda fue el descubrimiento de la eficacia antidepresiva de fármacos que prolonganla acción de la noradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo, como la imipraminay los inhibidores de la monoaminooxidasa. Las anfetaminas actúan incrementando laliberación de noradrenalina en el espacio sináptico, y aunque su efecto elevador delhumor es inicialmente intenso, es poco duradero y produce estados depresivos cada vezmás profundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas.
 
El metabolismo de síntesis y degradación de las catecolaminas.
La formación de catecolaminas se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina, que hade ser necesariamente obtenida de la dieta (es un aminoácido esencial).De él, y de sus derivados la tirosina y la tiramina (hallados también en la dieta), se produce por hidroxilación enzimática la DOPA. Este paso es limitante de todo el procesode síntesis, por que la acción catalítica específica de la enzima tirosinhidroxilasa estásometida a numerosos factores que limitan su producción y actividad, necesitando, entreotras cosas, la presencia de un ion ferroso, oxígeno molecular y una coenzima pteridínica.El siguiente paso, la descarboxilación de la DOPA para obtener dopamina, es mucho másfácil, porque la enzima dopa-descarbolaxilasa no es tan específica como la tirosin-hidroxilasa, y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos. Sin embargo, necesitacomo coenzima la vitamina B6 o piridoxina, que puede llegar a estar en un déficit relativocuando se produce un gasto excesivo por su participación en otras vías metabólicas.La dopamina ya es una catecolamina por derecho propio, interrumpiéndose aquí elcamino metabólico en aquellas estructuras que la utilizan como neurotransmisor. En lasestructuras noradrenérgicas se convierte en noradrenalina por hidroxilación mediante laacción de la enzima dopamin-beta-hidroxilasa, que requiere como cofactor un ion calcio,oxígeno molecular y ácido ascórbico.Las situaciones agudas de estrés aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosin-hidroxilasa, como la dopamin-beta-hidroxilasa, acelerando así la ntesis decatecolaminas. Sin embargo, si el estrés se prolonga s allá de cierto dintel detolerancia, la respuesta se revierte y disminuye la actividad de las enzimas y, con ella, lasíntesis de catecolaminas.A partir de la noradrenalina se forma la adrenalina, de gran importancia en la regulación periférica de la actividad del organismo, por ser producida masivamente en lasterminaciones nerviosas sinápticas y en la médula de la glándula suprarrenal, pero cuyaintervención en la neurotransmisión cerebral es mínima, por lo que no será discutida eneste lugar.Tanto la dopamina como la noradrenalina son degradadas por la acción de las enzimasmonoamino oxidasa (MAO) y cateco-orto-metil-transferasa (COMT). El primero de ellosejerce su acción sobre todo intracelularmente, por lo que las monoaminas tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. El COMTejerce su acción sobre todo extracelularmente, y aunque en los tejidos periféricos, sobretodo en el hígado y en el riñón, puede actuar directamente sobre las catecolaminas, en eltejido parece requerir la acción previa de la MAO. Por esta razón, los catabolitos procedentes de la degradación de la noradrenalina y la adrenalina periféricas sondiferentes de los de origen cerebral.El primer paso importante es la formación 3,4, dihidroxifenilglicol (DOPG), que elCOMT transforma a continuación en 3,metoxi-4,hidroxifenilglicol (MHPG). Se calculaque aproximadamente el 70% del MHPG presente en la orina tiene su origen en lascatecolaminas cerebrales, mientras que el resto procede de las de origen periférico, dondela via catabólica termina preferentemente en normetanefrina y ácido vanililmandélico.Esta es una circunstancia afortunada, porque no sería posible hacer inferencias sobre laactividad noradrenérgica cerebral si las vías catabólicas fueran idénticas. La dopamina,casi toda de origen cerebral, se degrada primero a 3,4, dihidroxifenilacético y después, por acción de COMT, a 3, metoxi-4, hidroxifenilacético, conocido también como ácido
 
homovanílico (HVA). Si además, en lugar de sangre u orina, se estudian estos catabolitosen el liquido cefalorraquídeo y se administra una sustancia (probenecid) que inhibe sutransporte hacia la sangre circulante, la determinación de los niveles relativos demonoamina cerebrales resulta mucho más exacta.Desgraciadamente, el procedimiento es demasiado molesto e invasivo como para tener valor práctico en la clínica diaria.En combinación con otra prueba funcional endocrina, el test de supresión de ladexametasona, la prueba del probenecid ha permitido una clasificación bioquímica de lasdepresiones en cuatro grandes grupos, según el déficit de neurotransmisión implicado(noradrenérgica, serotoninérgica, dopaminérgica y no biológicas).Es preciso, sin embargo, tener en cuenta que la disminución de síntesis o el exceso dedegradación son sólo dos de las diversas posibilidades, y que es un déficit funcional de laactividad neurotransmisora es posible sin que haya una disminución de la cantidad deneurotransmisor, que puede estar incluso aumentando en valores absolutos. Así ocurre enel caso de la hiposensibilidad o bloqueo del receptor postsináptico, que responde demanera defensiva aunque exista suficiente neurotransmisor en el espacio sinàptico.
2.Indolaminas
La serotonina, o 5-hidroxitriptamina, es la principal indolamina. Procede del metabolismode un aminoácido esencial que debe ser forzosamente ingerido por la dieta, triptófano. Laenzima triptófano-hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano, y éste, por descarboxilación, se convierte en serotonina.En situaciones normales, ambas enzimas son abundantes en el tejido cerebral, por lo queel principal factor limitante de la síntesis de serotonina es precisamente la ingesta y ladisponibilidad biológica de triptófano. El derivado catabólico principal es el ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA), cuya determinación en líquido cefalorraquídeo permiteinferencias bastante exactas sobre la actividad serotoninérgica cerebral.Las funciones de la serotonina en la regulación de la homeostasis son múltiples eimportantes, modulando en general la estimulación excesiva y ejerciendo un efectoinhibitorio sobre la conducta. Déficit de serotonina han sido asociados con la regulaciónde numerosos sistemas neurobiológicos, incluyendo el sueño, el apetito, la actividadsexual, los ritmos circadianos y la función neuroendocrina. Su papel en la depresión serelaciona con la actividad catecolaminérgica a través de la “hipótesis permisiva de ladepresión”, según la cual un déficit funcional de la neurotransmisión serotoninérgica predispone a la aparición de un trastorno afectivo, presentándose un estado depresivo si laneurotransmisión catecolaminérgica está también deficitaria, mientras que si está por elcontrario aumentada, la manifestación clínica es de tipo hipertímico o maníaco.El fenómeno commutador consistente en el desarrollo de crisis maniacas en algunosenfermos depresivos tratados con fármacos que elevan la actividad noradrenérgica sinafectar la serotoninérgica, es coherente con la teoría permisiva y constituye un buenapoyo de la misma. Estudios bioquímicos recientes tienden a confirmar esta antiguahipótesis, poniendo en evidencia que si bien el déficit de serotonina es común en losenfermos depresivos, su acción es predisponente o de aumento de vulnerabilidad, siendonecesaria la alteración de otros neurotransmisores para que se presente clínicamente.

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