SAUNDERS

Obstet Gynecol Clin N Am 32 (2005) 485 500

CLNICAS OBSTTRICAS Y GINECOLGICAS DE NORTEAMRICA

Sulfato de magnesio: el tocoltico de primera lnea

David F. Lewis, MD
Department of Obstetrics and Gynecology, Louisiana State University Health Sciences Center, 1501 Kings Highway, PO Box 33932, Shreveport, LA 71130-3932, USA

El parto prematuro contina siendo el problema obsttrico ms frecuente en la actualidad, y representa una sobrecarga econmica importante para el sistema sanitario. Se ha estimado que este problema representa un coste de 15.500 millones de dlares (2002) slo en gastos neonatales [1]. Esta estimacin no incluye los problemas mdicos que presentan muchos de estos nios prematuros a largo plazo. Como consecuencia, los mdicos se enfrentan con la responsabilidad de identificar los embarazos de riesgo y aplicar aquellas intervenciones que permitan reducir la incidencia de parto prematuro y sus elevados costes sanitarios. En los ltimos 50 aos se ha realizado una importante investigacin con el objetivo de prevenir, predecir y optimizar los resultados de las pacientes con parto prematuro. Pese a los exhaustivos esfuerzos, en realidad, la incidencia de parto prematuro ha incrementado en los aos recientes [2]. Esta situacin desfavorable ha hecho que muchos obstetras e investigadores hayan llegado a la conclusin de que el parto prematuro corresponde a un sndrome con numerosas etiologas que requieren protocolos de tratamiento especficos [3]. Se requiere un conocimiento de las causas fundamentales junto con unos esquemas de tratamiento ptimos para reducir la incidencia de parto prematuro. Actualmente, los fundamentos teraputicos del parto prematuro se basan en el uso de tocolticos [4]. Es pertinente destacar que estos frmacos se utilizan para frenar la dinmica uterina, independientemente de la causa especfica de la misma. Hasta la fecha, el grado de xito ha sido menos que ptimo a pesar de la disponibilidad de varios frmacos tocolticos con diferentes mecanismos de accin. La falta de un tratamiento exitoso quiz sea debida a la escasez de informacin sobre los verdaderos factores que ocasionan el parto prematuro. La dinmica de parto resulta de una cascada de procesos fisiolgicos. Por tanto, para prevenir el parto prematuro con xito, el tratamiento debera dirigirse hacia los eventos iniciales del proceso, en vez de intentar inhibir la cascada una vez en marcha.

Direccin electrnica: dlewil@lsuhsc.eduA 485

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De los diferentes frmacos utilizados para frenar la amenaza de parto prematuro, el sulfato de magnesio se ha convertido en el estndar con el que son comparados los dems. Este frmaco fue utilizado por primera vez por Steer y Petrie [5] como tocoltico, y ms tarde Elliott [6] precis las premisas de su utilizacin. En Estados Unidos, el sulfato de magnesio es el tocoltico de primera eleccin para la mayora de obstetras y perinatlogos [7]. Un mejor conocimiento de la farmacologa, mecanismo de accin, dosis, efectos secundarios y eficacia clnica de los frmacos tocolticos debera permitir a los clnicos proporcionar una mejor atencin a sus pacientes. Sin embargo, a menudo falta la informacin precisa sobre estos medicamentos.

Mecanismo de accin
Aunque el sulfato de magnesio se ha usado como tocoltico desde principios de la dcada de 1970, an es insuficiente la informacin sobre su mecanismo preciso de actuacin. Se considera, por lo general, que la principal accin del sulfato de magnesio reside en un efecto inhibitorio sobre la entrada y distribucin celular del calcio. Parece que el magnesio inhibe las contracciones del msculo liso mediante su efecto directo sobre la actividad del calcio. El magnesio modula la incorporacin del calcio, reduciendo su unin y distribucin en el miometrio [8]. Los niveles elevados de magnesio inhiben el flujo de calcio a nivel de las membranas celulares, compitiendo por los lugares de unin [9]. Los niveles elevados de magnesio tambin incrementan la concentracin de monofosfato de adenosina cclico intracelular y, consecuentemente, reducen el calcio intracelular [10]. Hace falta una investigacin ms a fondo para acabar de entender el mecanismo de accin del sulfato de magnesio en el tratamiento del parto prematuro.

Farmacologa, dosis y complicaciones maternas

Se requieren niveles sricos entre 5 y 8 ng/dl de magnesio para conseguir la inhibicin de la actividad miometrial [11,12]. Dada su rpida filtracin glomerular, el magnesio se elimina por los riones a un ritmo muy rpido [13]: el 75% del frmaco se excreta durante la infusin inicial, y ms del 90% se elimina durante las primeras 24 horas [14]. Consecuentemente, las pacientes con una funcin renal alterada deben ser monitorizadas cuidadosamente cuando se administra sulfato de magnesio. A menudo, las pacientes con insuficiencia renal slo requieren la dosis de carga inicial para mantener un nivel plasmtico adecuado durante un perodo de tiempo prolongado. Aunque no se conoce con precisin la dosis ptima de carga, el sulfato de magnesio suele administrarse inicialmente en dosis de 4 a 6 g en un perodo e 15 a 30 minutos, seguido de una perfusin que oscila entre 2 y 6 g/h [15]. Debe calibrarse la dosis en funcin de los niveles plasmticos, para conseguir situarlos en el rango entre 5 y 8 ng/dl o hasta que se consigue la toclisis. Algunos obstetras consideran que es suficiente la calibracin segn la respuesta clnica (cuadro 1) [16]. Tanto si se determinan los niveles de magnesemia cada 4 o 6 horas como si se utiliza la efectividad clnica como objetivo, las pacientes deben ser evaluadas para detectar signos de toxicidad. Aunque el sulfato de magnesio es el frmaco de primera lnea, existen algunos motivos de preocupacin respecto a sus efectos secundarios, escasos pero

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Cuadro 1. Dosis de sulfato de magnesio Alta: dosis de carga de 6 g en 15-30 minutos, seguido de 2-6 g/h Baja: dosis de carga de 4 g en 15-30 minutos, seguido de 2 g/h

importantes. La atenuacin o abolicin de los reflejos tendinosos profundos representa un signo inicial de toxicidad. Este hallazgo clnico puede ser evaluado fcilmente por una enfermera entrenada y, habitualmente, se nota cuando la magnesemia excede los 10 ng/dl. Es importante destacar que la depresin respiratoria se ha descrito con niveles superiores a 15 ng/dl. La depresin miocrdica tambin se produce con niveles muy elevados. La mayora de pacientes que reciben sulfato de magnesio presentan algunos efectos secundarios leves, como la percepcin de calor y enrojecimiento, nuseas, vmitos, visin doble o borrosa y letargia. Estos efectos secundarios, usualmente, se hacen ms tolerables a medida que se prolonga la exposicin al frmaco. Aunque son infrecuentes, se han descrito efectos secundarios ms graves, como hipotermia [17,18], osteoporosis [19], rabdomilisis [20] y nefrolitiasis [21]. Aparte de lo comentado, el sulfato de magnesio es bien tolerado, con muchos menos efectos secundarios que los betamimticos [12,22]. En las pacientes que presentan toxicidad con el sulfato de magnesio puede administrarse 1 g de gluconato clcico por va intravenosa para revertir los efectos secundarios. Son poco habituales las contraindicaciones para el sulfato de magnesio. Sin embargo, la miastenia grave es una contraindicacin absoluta, puesto que las pacientes presentan parada respiratoria y requieren ventilacin mecnica prolongada cuando se les administra sulfato de magnesio. Otras contraindicaciones adicionales son la enfermedad cardaca, la insuficiencia renal y el uso concomitante de inhibidores de los canales del calcio, que pueden causar una hipotensin grave [23]. Aunque son raras las complicaciones importantes asociadas con el tratamiento con sulfato de magnesio, pueden presentarse por errores en la administracin del frmaco, que se producen cuando se administra inadvertidamente un bolo de una dosis excesiva. Es imperativo realizar un balance de lquidos durante el perodo de tratamiento, con el objeto de prevenir el edema pulmonar que se presenta con una frecuencia entre 0 y 2% de los casos, tras el uso de sulfato de magnesio [6]. La incidencia ms elevada de esta complicacin se encuentra en los embarazos mltiples con tratamiento tocoltico, cuando se utilizan varios frmacos simultneamente o cuando se administra el sulfato de magnesio de manera prolongada [24]. Aunque la etiologa del edema pulmonar es incierta, su presentacin se asocia con infecciones ocultas, sobrecarga de lquidos, aumento de la permeabilidad capilar pulmonar y cambios en la presin osmtica. Las complicaciones del edema pulmonar deben ser tratadas de inmediato con furosemida. Aunque el sulfato de magnesio se considera, por lo general, un frmaco relativamente seguro, debe ser monitorizado estrechamente durante toda su administracin, del mismo modo que debe hacerse con cualquier frmaco (tabla 1).

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Tabla 1 Efectos secundarios maternos y fetales asociados con el tratamiento con sulfato de magnesio Maternos Corto plazo Letargia Nuseas Vmitos Enrojecimiento Calor Cefalea Estreimiento Sequedad de boca Hipocalcemia Fetales Corto plazo Reduccin de los movimientos fetales Ausencia de movimientos respiratorios fetales Reduccin de la variabilidad de la frecuencia cardaca fetal Alteracin del flujo sanguneo uterino Depresin de las respuestas fetales Neonatales Corto plazo Hipermagnesemia Hipocalcemia Letargia Apgar bajo Hipotona Descalcificacin sea Altas dosis Muerte neonatal? Bajas dosis Neuroprotector Largo plazo Descalcificacin sea Largo plazo Osteoporosis Tetania leo paraltico Edema pulmonar Hipotermia Nefrolitiasis Rabdomilisis Toxicidad Abolicin de reflejos tendinosos Depresin respiratoria Arritmia cardaca Parada cardaca Muerte

Efectos fetales y neonatales

El sulfato de magnesio tiene varios efectos sobre el feto y el neonato. El frmaco alcanza rpidamente el equilibrio entre el compartimento materno y fetal, puesto que atraviesa la placenta con facilidad [13]. Aunque los niveles sricos maternos y fetales, y los niveles en el lquido amnitico parecen seguir una correlacin lineal, la prolongacin del tratamiento puede ocasionar unos niveles ms elevados en el feto, que se manifiestan directamente en la eliminacin renal fetal [25]. Los efectos secundarios principales neonatales de la toclisis con sulfato de magnesio son la letargia, la hipotona y las puntuaciones bajas de Apgar [26]. Estos sntomas suelen ser autolimitados, y se resuelven a medida que el frmaco es eliminado tras el parto. Los efectos antenatales descritos son la reduccin de la variabilidad en la frecuencia cardaca fetal [27,28], la alteracin en el

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flujo sanguneo cerebral y la baja reactividad en el perfil biofsico [27]. Debera destacarse que algunos autores no han detectado cambios en el perfil biofsico con la toclisis con sulfato de magnesio [29]. Por otra parte, el uso prolongado (semanas o meses) de este frmaco se ha asociado con desmineralizacin de los huesos fetales [30-32]. Varios estudios recientes han sugerido que el sulfato de magnesio podra tener un efecto neuroprotector favorable en el neonato, al reducir la incidencia de parlisis cerebral [33-35], hemorragia intraventricular y muerte [36-38]. Un estudio prospectivo que incluy ms de 1.000 partos prematuros (antes de las 30 semanas de gestacin) incluy pacientes expuestas o bien a una baja dosis de sulfato de magnesio o bien a suero salino [39]. Los resultados indicaron que las frecuencias, tanto de la parlisis cerebral, como de los defectos motores, eran menores en el grupo de sulfato de magnesio que en los controles. Puesto que este estudio utiliz unas dosis inferiores a las utilizadas habitualmente para la toclisis, los datos no pueden ser extrapolados directamente para su aplicabilidad clnica. Sin embargo, estos resultados prometedores confirman los datos previamente publicados [33,34,37,38]. Aunque varios estudios han sugerido que las dosis elevadas de sulfato de magnesio se asocian con mayor frecuencia de muerte neonatal [40,41], otras publicaciones no han confirmado este hallazgo [38,42]. Las comunicaciones de diferentes resultados adversos tras el tratamiento con sulfato de magnesio deberan compararse con los posibles resultados de no utilizarlo. Sin este frmaco puede producirse un parto prematuro rpido, lo que impide realizar el tratamiento completo con corticoides y da lugar a una elevada morbilidad y mortalidad neonatal (v. tabla 1).

Eficacia clnica general

El sulfato de magnesio fue introducido como frmaco tocoltico por Steer y Petrie [5]. En su clsico estudio, las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir sulfato de magnesio, etanol o una solucin de dextrosa como placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con sulfato de magnesio frenaba las contracciones durante 24 horas en el 77% de las pacientes, en comparacin con el 45 y el 44% de las pacientes en el grupo de etanol y placebo, respectivamente. Un anlisis estadstico posterior de estos datos mostr que las pacientes en el grupo de sulfato de magnesio tuvieron una frecuencia significativamente mayor (p < 0,01) de detencin de la dinmica uterina, en comparacin con los otros dos grupos. Aunque estos datos preliminares establecieron el punto de partida para el uso del sulfato de magnesio como tocoltico, los resultados del estudio de Steer y Petrie [5] estaban limitados por la utilizacin de dosis relativamente bajas de sulfato de magnesio (4 g de carga y 2 g/h de mantenimiento). Otro estudio descriptivo [43] incluy 85 pacientes que recibieron sulfato de magnesio y 107 tratadas con sulfato de magnesio e hidrocloruro de isoxsuprina oral o terbutalina. En esta publicacin, 119 pacientes tenan membranas intactas, mientras que en 73 estaban rotas. Se consigui una toclisis exitosa (retraso del parto durante 48 horas) en el 70,6% de las pacientes con membranas ntegras y en el 60,2% de las pacientes con membranas rotas. Los autores concluyeron que el sulfato de magnesio era un tocoltico efectivo con mnimos efectos secundarios, destacando, no obstante, que su eficacia era controvertida en las pacientes con rotura prematura de membranas.

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Un estudio retrospectivo utiliz datos de 355 pacientes que haban recibido sulfato de magnesio como tocoltico. De ellas, 274 (77,2%) tenan las membranas ntegras y presentaban una dilatacin cervical que oscilaba entre 0 y 6 cm [6]. El parto se retras ms de 48 horas en 208 (76%) de estas 274 pacientes. Esta incidencia es similar al porcentaje de xito del 77% que encontraron Steer y Petrie [5] en su trabajo sobre un grupo similar de pacientes. El estudio de Elliott [6] en 1983 incluy diferentes tipos de pacientes, como gestaciones nicas, gemelares y tambin pacientes con rotura prematura de membranas. No obstante, este estudio estableci el fundamento para el uso generalizado del sulfato de magnesio como tocoltico en Estados Unidos. Aunque una encuesta nacional realizada en 1985 por Taslimi et al [44] revel que ms del 70% de los obstetras y perinatlogos utilizaban la ritodrina como frmaco tocoltico de primera lnea, despus de los resultados de estos tres ensayos clnicos el uso de la ritodrina decay a lo largo de la siguiente dcada de los 1980, y el sulfato de magnesio se convirti en el tocoltico de primera eleccin.

Sulfato de magnesio frente a placebo

Se han publicado en la literatura tres estudios que comparan el sulfato de magnesio con el placebo. Steer y Petrie [5] compararon los datos de 31 pacientes que recibieron sulfato de magnesio con 9 pacientes que recibieron placebo. Encontraron que se consegua la quiescencia uterina durante 24 horas en el 77% de las pacientes que recibieron sulfato de magnesio frente al 44% en el grupo placebo. Aceptando el pequeo nmero de casos en el grupo control, un anlisis ad hoc de sus datos mostr una tendencia estadsticamente significativa (p < 0,1). Sin embargo, estos hallazgos pierden significado por las dosis relativamente pequeas de sulfato de magnesio administradas (dosis de carga de 4 g seguida de 2 g/h de mantenimiento). Cotton et al [45] estudiaron 69 pacientes entre las 26 y 34 semanas de embarazo con membranas intactas o rotas, y utilizaron la misma dosis de sulfato de magnesio que Steer y Petrie [5]. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir sulfato de magnesio, terbutalina o placebo (5% de dextrosa en solucin de Ringer lactato). Los tiempos de retraso del parto fueron similares entre las 16 pacientes que recibieron sulfato de magnesio y las 19 que recibieron placebo. Otro estudio [46] implic a 156 pacientes con membranas intactas entre las 24 y 34 semanas de embarazo. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir sulfato de magnesio o suero salino. El tiempo de prolongacin del embarazo hasta el parto fue similar en los dos grupos (26,6 das en el grupo de sulfato de magnesio y 22,4 das en el grupo placebo). Deben destacarse varias cuestiones de estos tres estudios. En primer lugar, la dosis de carga de sulfato de magnesio fue de slo 4 g, dosis inferior a la recomendada por la mayora de clnicos. En segundo lugar, excluyendo el estudio de Cox et al [46], que permiti el incremento de dosis de 1 g/h (mximo de 3 g/h) si persistan las contracciones transcurrida una hora, en el resto de los estudios todas las pacientes reciban una dosis de mantenimiento fija de 2 g/h. En tercer lugar, el estudio de Cotton et al [45] parece confuso, puesto que los datos de las mujeres con membranas intactas se combinaron con los correspondientes a las pacientes con bolsa rota. Cuarto, no se realiz un anlisis de la potencia antes de la recogida de datos para determinar el nmero de pacientes requerido para obtener diferencias estadsticamente significativas. Quinto, el tamao de la

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muestra fue pequeo, con un nmero combinado de pacientes entre los tres estudios de slo 123 mujeres que recibieron sulfato de magnesio y 118 que recibieron placebo. Los resultados de estos tres estudios influyeron en el anlisis de la base de datos Cochrane de Crowther et al [47] que llegaron a la conclusin de que no se apreciaba beneficio con el sulfato de magnesio. Sin embargo, los resultados de estos tres estudios representan los nicos ensayos clnicos aleatorios con placebo como control publicados, subrayando la necesidad de ms investigaciones, en forma de amplios estudios aleatorios multicntricos.

Sulfato de magnesio frente a inhibidores de la sntesis de prostaglandinas

Se han realizado muchos estudios prospectivos aleatorios y anlisis retrospectivos para comparar la eficacia del sulfato de magnesio con otros frmacos tocolticos, como los inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, bloqueadores de los canales del calcio, nitroglicerina, -mimticos y varias combinaciones de tocolticos. Zuckerman et al [48] fueron los primeros en introducir la indometacina como tocoltico en 1974. Morales y Madhav [49] compararon la efectividad del sulfato de magnesio con la indometacina mediante un estudio aleatorio que asign 52 pacientes al grupo de sulfato de magnesio y 49 al de indometacina. Todas las pacientes tenan las membranas ntegras y se encontraban antes de las 32 semanas de gestacin. Los resultados mostraron que la proporcin de partos que se produjeron antes de las 48 horas despus del inicio del tratamiento fue del 85 y 90% en los grupos de sulfato de magnesio y de indometacina, respectivamente. Adems, la media de prolongacin del embarazo fue similar entre los dos grupos: 22,7 das para el grupo de sulfato de magnesio y 22,9 para el grupo de indometacina. La nica ventaja apreciada en el grupo de indometacina fue una reduccin en la incidencia de efectos adversos maternos que requirieron la discontinuacin del frmaco (15% en el grupo de sulfato de magnesio frente a 0% en el grupo de indometacina). Schorr et al [50] realizaron un estudio prospectivo y aleatorio en gestantes de menos de 32 semanas con membranas intactas que recibieron sulfato de magnesio intravenoso o ketorolaco intramuscular. La nica diferencia apreciada fue que el perodo de tiempo requerido para obtener la quiescencia uterina fue significativamente (p < 0,05) menor en el grupo de ketorolaco (2,7 frente a 6,2 h). No se destacaron efectos adversos, y no se requiri la interrupcin de ninguno de los dos frmacos. Recientemente, McWhorter et al [51] compararon la eficacia tocoltica del sulfato de magnesio con el rofecoxib (inhibidor de la ciclooxigenasa-2). Estudiaron 214 pacientes entre las 22 y las 34 semanas de gestacin, con membranas ntegras, y encontraron que el parto se difera 48 horas en el 90,4 y 88% de las pacientes tratadas con rofecoxib y sulfato de magnesio, respectivamente. Sin embargo, se encontr una mayor incidencia de efectos adversos en el grupo de sulfato de magnesio.

Sulfato de magnesio frente a bloqueadores de los canales del calcio

Se han realizado dos estudios que compararon el sulfato de magnesio con los bloqueadores de los canales del calcio. Glock y Morales [52] comunicaron que los efectos del sulfato de magnesio y del nifedipino oral eran similares en cuanto a su capacidad de

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prevenir el parto al menos 48 horas. El uso de cualquiera de los dos tocolticos result en una frecuencia de xito superior al 90%. Tras obtenerse la estabilizacin, las pacientes que haban recibido sulfato de magnesio pasaron a terbutalina oral, mientras que las del grupo de nifedipino siguieron con la medicacin. Cuatro pacientes del grupo de sulfato de magnesio requirieron la interrupcin del frmaco debido a efectos secundarios. En otro estudio, Larmon et al [53] compararon el sulfato de magnesio intravenoso con el nicardipino oral. La nica diferencia apreciada fue que la quiescencia uterina se consigui significativamente (p < 0,01) ms rpidamente en las 57 pacientes asignadas aleatoriamente al grupo de nicardipino (3,3 h) que en las 65 pacientes tratadas con sulfato de magnesio (5,3 h). De manera similar al artculo de Glock y Morales [52], los efectos secundarios fueron ms prevalentes en las pacientes tratadas con sulfato de magnesio. Los lapsos de tiempo hasta el parto fueron similares, sin que se encontraran diferencias significativas.

Sulfato de magnesio frente a nitroglicerina

Slo se identific un nico estudio prospectivo y aleatorio que incluy un nmero relativamente reducido de casos. El-Sayed et al [54] comunicaron que el sulfato de magnesio era estadsticamente (p < 0,05) ms eficaz frenando el parto prematuro (el 78,6 frente al 37,5%) que la nitroglicerina intravenosa. Aunque desarrollaron hipotensin una mayor proporcin de pacientes en el grupo de nitroglicerina (25%), la incidencia global de efectos secundarios menores fue superior en las pacientes del grupo de sulfato de magnesio. Slo una paciente de cada grupo requiri la interrupcin del tratamiento.

Sulfato de magnesio frente a -mimticos

Existe un volumen bastante grande de informacin respecto a estos dos tipos de tocolticos. Cuando del sulfato de magnesio fue introducido como tocoltico por primera vez, la ritodrina era el frmaco inhibidor de las contracciones uterinas utilizado ms habitualmente y el nico autorizado para este uso en Estados Unidos por la Food and Drug Administration. Dos estudios diferentes [45,55] compararon la terbutalina intravenosa con el sulfato de magnesio en baja dosis (4 g de carga seguidos de 2 g/h). Cada uno de los estudios mostr resultados similares entre los dos grupos. Por otra parte, el estudio de Chau et al [56] asign aleatoriamente 98 pacientes a uno de los siguientes cuatro grupos: 1) terbutalina subcutnea; 2) terbutalina oral; 3) sulfato de magnesio intravenoso, o 4) sulfato de magnesio oral. No encontraron diferencias en el nmero de pacientes que parieron en menos de 48 horas entre los grupos de sulfato de magnesio y los grupos de terbutalina (10,9 y 21,2%, respectivamente). Adicionalmente, los grupos de sulfato de magnesio tuvieron una proporcin de partos a trmino ( 37 semanas) significativamente superior (p < 0,05) que los grupos que recibieron terbutalina (73,9 y 51,9%, respectivamente). Cuando Wilkins et al [57] compararon la eficacia de la ritodrina con la del sulfato de magnesio, en un estudio prospectivo y aleatorio que incluy 120 pacientes con amenaza de parto prematuro, apreciaron que ambos frmacos proporcionaban excelentes resultados en la prevencin del parto prematuro antes de las 48 horas (96,3% en el grupo

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de la ritodrina, y 92,3% en el grupo de sulfato de magnesio). Sin embargo, se encontraron efectos secundarios ms importantes en el grupo de la ritodrina. El protocolo consideraba la adicin del frmaco alternativo en los casos de fallo del tratamiento, lo que fue preciso en 13 casos. La terapia de combinacin result en el 77% de pacientes que presentaron efectos secundarios, sin dar lugar a beneficios respecto al tratamiento con un solo frmaco. Un estudio de 1985 diseado para evaluar el tratamiento secundario despus del fracaso del tratamiento tocoltico inicial asign aleatoriamente 176 pacientes a tratamiento con sulfato de magnesio intravenoso, ritodrina o terbutalina [58]. Los autores concluyeron que cada uno de estos frmacos produjo resultados similares, aunque la administracin intravenosa de terbutalina tuvo considerablemente ms efectos secundarios indeseables. Cuando se evaluaron los resultados de los estudios que compararon los beneficios del sulfato de magnesio y de los -mimticos para retrasar el parto por perodos superiores a 48 horas, se lleg a la conclusin de que no existan diferencias significativas entre ambos frmacos. Aunque las pacientes que recibieron sulfato de magnesio tuvieron efectos secundarios con mayor frecuencia, stos fueron menos graves que los que presentaron las pacientes que recibieron ritodrina intravenosa o terbutalina intravenosa.

Tratamiento tocoltico de combinacin

Varios investigadores han evaluado la efectividad del sulfato de magnesio en combinacin con otro frmaco. Cuando Hatjis [59] trat a 65 pacientes con parto prematuro idioptico con ritodrina, 30 de ellas no respondieron al tratamiento. Estas pacientes recibieron sulfato de magnesio intravenoso con respuesta tocoltica en 18 (60%) de las que no respondieron inicialmente. El autor concluy que el sulfato de magnesio poda mejorar los resultados perinatales en aquellas pacientes que no respondan inicialmente al tratamiento con ritodrina. Ms tarde, Hatjis et al [60] asignaron aleatoriamente a las pacientes con amenaza de parto prematuro a un grupo que recibi ritodrina o a otro grupo que recibi tanto ritodrina como sulfato de magnesio. Los autores concluyeron que el tratamiento de combinacin fue superior, basndose en el hallazgo de que las pacientes de este grupo tenan una frecuencia significativamente (p < 0,05) mayor de xito del tratamiento (59 frente al 34%, p < 0,05) que las que slo reciban ritodrina. Ogburn et al [61] estudiaron los resultados de 23 pacientes que, inicialmente, no respondieron a la toclisis con un solo frmaco, cuando posteriormente recibieron sulfato de magnesio y ritodrina o terbutalina. Aunque el 61% (14 de 23) de las pacientes que recibi la combinacin retras el parto 48 horas o ms, el 22% (5 de 32) desarroll edema pulmonar. Coleman [62] encontr que 95 pacientes con amenaza de parto prematuro tratadas con sulfato de magnesio y ritodrina tuvieron una tasa de complicaciones del 21%, y requirieron el cese de la toclisis. Sin embargo, el autor concluy que la terapia de combinacin fue eficaz. Kosasa et al [63] informaron sobre los resultados de 1.000 pacientes que fueron tratadas con la combinacin intravenosa de sulfato de magnesio y terbutalina. Las pacientes recibieron ambos frmacos de forma continuada desde el diagnstico hasta el parto. Las 751 pacientes con membranas ntegras tuvieron una media de retraso en el parto de 61 das, mientras que las 249 pacientes con rotura de membranas retrasaron el parto 21 das. Las complicaciones del tratamiento se presenta-

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ron en el 56% de las pacientes con membranas ntegras y en el 41% de las pacientes con membranas rotas. Lewis et al [64] compararon la eficacia del sulfato de magnesio solo con la combinacin de sulfato de magnesio e indometacina en pacientes que tenan amenaza de parto prematuro idioptico con dilatacin cervical avanzada (3 cm o superior). Las 21 pacientes tratadas con la terapia de combinacin tuvieron una media significativamente (p < 0,001) mayor de retraso en el parto (15,4 frente a 2,9 das, p < 0,001). Los efectos secundarios adversos no se presentaron en ninguno de los dos grupos. Los autores concluyeron que la toclisis de combinacin con sulfato de magnesio e indometacina pareca segura y eficaz en pacientes con dilatacin cervical avanzada.

Eficacia clnica
Puesto que varios de los estudios comunicaron resultados similares en cuanto a la duracin del embarazo al comparar el tratamiento con sulfato de magnesio con el placebo, cabe plantearse: por qu este frmaco se ha convertido en el tratamiento de primera lnea para el tratamiento del parto prematuro idioptico? Para responder a esta cuestin, es necesario examinar el diseo experimental utilizado en estos estudios. Todas las pacientes del estudio recibieron inicialmente una carga de 4 g de sulfato de magnesio, y la mayora se mantuvo con 2 g/h. Aunque Cox et al [46] permitieron el incremento de las dosis a 3 g/h, ninguno de los estudios publicados consideraron la dosificacin del frmaco en funcin de la respuesta de freno de las contracciones uterinas. Esta calibracin de las dosis es la prctica comn entre los obstetras. No obstante, los resultados de la literatura conduciran a la conclusin de que la eficacia del sulfato de magnesio para frenar la actividad uterina es cuestionable [47]. Sin embargo, para evaluar la efectividad tocoltica del sulfato de magnesio juiciosamente, deberan considerarse tambin los resultados de los estudios publicados en los que se compara el efecto tocoltico de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con el del sulfato de magnesio. Varias revisiones han concluido que los AINE son los nicos medicamentos que han documentado su efectividad en la inhibicin del parto prematuro. Sin embargo, los resultados de tres estudios prospectivos aleatorios [49,51,52] han demostrado que la respuesta tocoltica de los AINE es tan eficaz como la demostrada para el sulfato de magnesio. Debera destacarse que el protocolo de tratamiento utilizado en cada uno de estos estudios utilizaba dosificaciones tocolticas agresivas (6 g de dosis de carga, y dosis de mantenimiento de 2 g hasta 6 g/h) para conseguir el efecto teraputico. Para obtener resultados tocolticos exitosos parece necesario ajustarse a unas dosis adecuadas de carga, de mantenimiento y a una duracin correcta del tratamiento. Los estudios que utilizaron mayores dosis de sulfato de magnesio consiguieron retrasos del parto en ms del 85% de casos, en comparacin con los resultados considerablemente peores, cuando se utilizan dosis inferiores. Los datos clnicos han mostrado que el sulfato de magnesio en dosis bajas no es efectivo en la prevencin del parto prematuro. Sin embargo, el tratamiento enrgico con sulfato de magnesio tiene una tasa de xitos del 85% o superior, retrasando el parto por lo menos 48 horas y permitiendo la administracin de corticoides. Debe subrayarse como nota de precaucin que la combinacin de sulfato de magnesio con otros tocolticos

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incrementa seriamente los efectos secundarios maternos, y debera realizarse con mucha precaucin. Se realiz un anlisis de los ensayos clnicos disponibles (tabla 2). Los estudios se dividieron en tres grupos, basados en las dosis de sulfato de magnesio utilizadas: 1) baja dosis de sulfato de magnesio (4 g de carga y 2 g/h en infusin continua); 2) dosis media de sulfato de magnesio (4 g de carga y > 2 g/h en infusin), o 3) dosis altas de sulfato de magnesio (6 g de carga y > 2 g/h en infusin constante). Evaluando de este modo los estudios, se agruparon 174 pacientes que recibieron tratamiento de bajas dosis, 462 que recibieron dosis medias y 310 con dosis elevadas. Se defini el xito como la capacidad de prevenir el parto en el curso de las siguientes 48 horas. La frecuencia de xito aument a medida que increment la dosis de sulfato de magnesio (70,7% baja dosis, 79,2% media dosis, 88,7% alta dosis). Esta informacin sugiere que las altas dosis de sulfato de magnesio deberan ser las utilizadas como tratamiento estndar para conseguir el objetivo de prevenir el parto prematuro por lo menos durante 48 horas.

Tabla 2 Dosis de sulfato de magnesio y xito de la toclisis a las 48 horas Dosis baja (carga de 4 g y perfusin de 2 g/h) N. Spisso et al [43] Cotton et al [45] Miller et al [55] Steer y Petrie [5] 119 10 14 31 174 % xito 64 70,6 60 77,0 70,7a

Dosis media (carga de 4 g y perfusin de 2 g/h) N. Chau et al [56] Wilkins et al [57] Cox et al [46] Elliott [6] 46 66 76 274 462 % xito 95,7 92,3 70 76 79,2a

Dosis alta (carga de 6 g y perfusin de 2 g/h) N. Morales y Madhav [49] Schorr et al [51] McWhorter et al [51] Glock y Morales [52] Larmon et al [53] 52 43 109 41 65 310 % xito 85 84 88 93 94 88,7a

a Las

diferencias en la proporcin de resultados con xito entre los tres grupos fueron estadsticamente significativas (p < 0,01, ji cuadrado).

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Terrone et al [65] aleatorizaron a las pacientes despus de recibir una dosis de carga de 4 g de sulfato de magnesio. Las pacientes recibieron una infusin intravenosa constante de, o bien 2 g/h (baja dosis), o de 5 g/h. La dosis se ajust en incrementos de 1 g/h hasta conseguir la tocolisis. El grupo de dosis alta de infusin tard menos en conseguir la quiescencia uterina, y present una frecuencia menor de fallos del tratamiento. Estos datos sugieren que la agresividad en el tratamiento es importante para conseguir el xito en la toclisis.

Situaciones clnicas especiales

Varias situaciones clnicas requieren consideracin. Influencian en el pronstico las modificaciones cervicales despus del inicio del tratamiento con sulfato de magnesio? Los datos de Lewis et al [66] respondieron a esta cuestin. Distribuyeron 126 pacientes en tres grupos: 1) pacientes cuyo crvix cambi despus del inicio de la toclisis (24 pacientes); 2) aquellas cuyo crvix regres (44 pacientes), y 3) aquellas cuyo crvix permaneci sin cambios (58 pacientes). Las mujeres que tuvieron una progresin cervical tras el inicio de la toclisis tuvieron un lapso menor hasta el parto, dieron a luz a una menor edad gestacional y tuvieron menos probabilidades de llegar a trmino que los otros dos grupos. Las pacientes con progresin cervical representan un grupo en el que es prioritaria la administracin de corticoides. Otra cuestin radica en los beneficios del magnesio oral tras el tratamiento tocoltico exitoso con sulfato de magnesio intravenoso. El estudio preliminar de Martin et al [67] pareci prometedor. Estos investigadores realizaron un estudio prospectivo en el que 54 pacientes fueron asignadas aleatoriamente a un grupo que recibi 1 g de gluconato de magnesio oral cada 6 horas, o bien a un grupo control que recibi placebo [68]. No se observaron diferencias en la frecuencia de parto prematuro entre los dos grupos y sugirieron, al igual que otros con la terbutalina oral, que el gluconato de magnesio oral no prolongaba la gestacin en el grupo de alto riesgo. Debera intentarse la toclisis despus de la rotura de membranas? Los resultados [69,70] demostraron una alta frecuencia de complicaciones maternas y pocos beneficios si se intenta este protocolo. Sin embargo, datos ms recientes indican que la terapia tocoltica tras la rotura prematura de membranas parece beneficiosa [71,72]. Se ha visto que el uso de antibiticos en el tratamiento de la rotura prematura de membranas pretrmino se asociaba con una prolongacin de la gestacin. Se necesita un estudio prospectivo amplio para determinar el beneficio de este tratamiento. Hasta que no se disponga de esos datos no pueden establecerse recomendaciones fijas: algunas autoridades recomiendan su utilizacin, mientras que otras no encuentran beneficio [70]. Es ms beneficioso el tratamiento a largo plazo (tratamiento desde el diagnstico de parto prematuro hasta el parto) que la toclisis a corto plazo? Varios estudios han descrito los resultados obtenidos de la utilizacin a largo plazo del sulfato de magnesio intravenoso [63,73,74]. Un estudio compar los efectos tocolticos del tratamiento a corto frente a largo plazo [73], y reportaron pocas complicaciones neonatales despus del tratamiento a largo plazo. Sin embargo este tratamiento no cuenta con la aceptacin general, habindose relacionado con su uso varios efectos secundarios neonatales [75]. Parecen necesarios estudios prospectivos que comparen los protocolos de tratamiento a corto y a largo plazo.

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Es necesario que la retirada del frmaco sea gradual? Una prctica mdica habitual es la discontinuacin lentamente progresiva del sulfato de magnesio, en vez de la interrupcin brusca del frmaco. Lewis et al [76] realizaron un estudio prospectivo y aleatorio para responder esta importante cuestin. Un total de 141 pacientes fueron aleatorizadas para ser sometidas a una discontinuacin lenta del tratamiento con sulfato de magnesio (72 pacientes) o bien interrumpirlo bruscamente (69 pacientes). En el primer grupo (disminucin progresiva del frmaco) se requiri con mayor frecuencia el reinicio del tratamiento, sin ningn beneficio aparente en los resultados. El rpido aclaramiento renal del frmaco ya produce una reduccin fisiolgica de los niveles sanguneos, por lo que no resulta beneficiosa la prctica de una reduccin progresiva de las dosis.

Resumen
El sulfato de magnesio se ha convertido en el tocoltico de primera lnea para el tratamiento a corto plazo, con el objetivo de frenar el parto prematuro idioptico. Los motivos para su aceptacin incluyen la familiaridad con el frmaco, su facilidad de uso y la prctica ausencia de efectos secundarios importantes maternos o fetales. Existen suficientes datos que muestran su eficacia cuando se utiliza con dosis elevadas (6 g de carga seguidos de 2-6 g/h para conseguir la quiescencia uterina). Estos hallazgos sitan al sulfato de magnesio en la misma categora que otros frmacos, como los antiinflamatorios no esteroideos, con los que son comunes frecuencias de respuesta al tratamiento superiores al 85%. Los efectos secundarios se producen con cualquier frmaco, y el sulfato de magnesio no es una excepcin. La mayora de los efectos adversos maternos son relativamente leves y rara vez exigen el abandono del tratamiento. Es imperativo monitorizar a las pacientes para prevenir complicaciones graves. Se han asociado varios beneficios con el uso de sulfato de magnesio, como la prolongacin de la gestacin el tiempo suficiente para administrar corticoides y, probablemente, la prevencin de secuelas neurolgicas a largo plazo en el recin nacido. Parece irnico que un medicamento usado con tanta frecuencia no haya sido estudiado de una manera ms profusa. Actualmente, se estn realizando muy pocos estudios de investigacin clnica, mientras sigue siendo desconocido el rgimen ptimo de tratamiento con sulfato de magnesio y su efectividad. La atencin de la investigacin se est derivando hacia la bsqueda de respuestas acerca de las causas fundamentales del parto prematuro. Parece esencial obtener toda la informacin posible acerca de las causas especficas, para poder disear protocolos de tratamiento individualizados para cada una de las causas potenciales de prematuridad. Para conseguir este objetivo, se requiere investigacin de calidad a la bsqueda de respuestas sobre las cuestiones clnicas de importancia respecto al sulfato de magnesio.

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