Onkologija nauka o tumorima

Tumor znai oteklina a sinonimi su neoplazma, karcinom, to se odnosi na tumor neoplastinog proijekla. Tumor u irem smislu moe biti uzrokovan i edemom, krvarenjem ili neoplastinom proliferacijom. Tumor neoplastinog porijekla ili tumor u uem smislu rijei Saltikov definie kao: lokalno, atipino, autonomno, neprestano i nesvrsishodno bujanje tkiva. PODJELA ONKOLOGIJE 1. Eksperimentalna (biohemijska, molekularna, genetska) 2. Epidemioloka onkologija 3. Klinika onkologija (dijagnostika i terapija) PODJELA TUMORA I podjela karcinomi sarkomi leukemije i limfomi embrionalni tumori II podjela Benigni Neinvazivni (Carcinoma in situ) Invazivni (maligni) tumori GRAA TUMORA Parenhim (maligno promijenjene elije) Stroma (krvni sudovi i vezivo) Postoje neke osobenosti u grai krvnih sudova malignih tumora: 1. Nedostatak medije 2. Smanjena kontraktilnost U nekim tumorima preovladava parenhim a u drugim stroma ovi drugi su izrazito vrsti (tzv. Skirozni) Hiperplazija pojaana proliferacija tj. bujanje elija Displazija poremeaj reda elija u tkivu npr. u strogo stratificiranom epitelu poremete se slojevi. Metaplazija izmjena elija u nekom tkivu npr. vieslojni ploasti bez oroavanja u vieslojni ploasti sa oroavanjem.

Graa tumorskih elija Lupoplasia smanjena diferenciranost elija? Anaplazija (potpuni gubitak diferenciranosti elija pa se ne zna iz kojeg tkiva tumor potie) Displazija poremeaj redanja elija

Podjela tumora prema stepenu diferenciranosti: 1. Dobro diferencirani (G1) 2. Umjereno diferencirani (G2) 3. Slabo diferencirani (G3) 4. Anaplastini tumori (G4) Smatra se da se itav tumor razvija iz samo jedne maligne elije ali se onda namee pitanje odakle polimorfizam kod tumorskih elija a smatra se da on dolazi od toga to je tumorska elija genetski nestabilna te da je kod njih esta promjena fenotipa, tj. mutacija. Karakteristike tumorskih elija: Atipija jedara hiperhromazija Atipija elija patoloke mitoze Atipija tkiva patoloki krvni sudovi Rast tumorskih elija razvija se autonomno i nije pod normalnom kontrolom organizma, nego se tkivo razvija autonomno i nesvrsishodno. Ipak za neke tumore bitni su faktori rasta (npr. hormoni) koje dobijaju od organizma a na te faktore se u onkologiji jako esto terapijski djeluje.

Imunobiologija tumora
Smatra se da se u organizmu u toku dana notmalno stvori veliki broj tumorskih elija koje se eliminiraju zahvaljujui imunom sistemu tako to bivaju prepoznate kao strano tkivo i unitene. Jedan tumor ima jedan ili vie tumor specifinih antigena. Da bi se tumorska elija razvila u tumor potreban je poremeaj ovog mehanizma dakle ili da je: imunobioloki odbrambeni organizam slab ili da tumorski antigen ne bude prepoznat kao strano tkivo. Postoji vie dokaza o postojanju tumor specifinog imuniteta: - spontana regresija tumora (1-2% melonoma i karcinoma rektuma) - pojava metastaza 10 godina nakon odstranjenja primarnog tumora - nalaz malignih elija u krvi, plazmi, limfi, seroznoj tenosti, operativnoj rani a iz kojih se nikada ne razvijaju metastaze. - 200x vea uestalost tumora kod imunodefcijentnih osoba (svejedno da li uroena ili steena) Meutim ipak je ogroman broj tumora kod osoba normalno snanog imuniteta. Pretpostavka je sljedea - Tumor se razvija iz jedne elije, i u poetku je premalen broj tumorskih elija da bi se mogao formirati imuni odgovor. Kasnije se elije brzo razmnoavaju te je kasno da imuni sistem zaustavi tumorsku proliferaciju.

Epidemiologija
Tumori su u svijetu drugi vodei uzrok smrti odmah iza kardiovaskularnih oboljenja a najnoviji podaci govore da se ta dva uzroka pribliavaju jedan drugom a u nekim zemljama tumori su zauzeli prvo mjesto. UESTALOST TUMORA Mukarci Plua ene Dojka

Prostata Ewingov sarkom Kolon ili rektum

Plua Kolon enski polni organi

Molekularna biologija malignih tumora

Promjene koje nastaju u toku karcinogeneze vjerovatno genetske prirode dovode do gubitka normalnih kontrolnih mehanizama. Uzroci genetskih promijena su: - fiziki - hemijski - bioloki - nasljedni Osnova genskih promijena lei u promjemama DNK, sastavljenih od nukleotida. Gen je jedna koordinirajua sekvenca (100-1000 nukleotida) koja kontrolira odreene procese. Smatra se da ovjek ima 50-100.000 gena a samo mali procenat uestvuje u izgradnji dok se 80-90% uopte ne transkirptuje tzv. genetsko smee. EKSPRESIJA GENA Svi geni u jednoj eliji nisu uvijek aktivni nego su to tzv. konstruktivni geni koji se aktiviraju prema potrebama. Ova ekpresija gena ima odreenu ulogu u malignoj transformaciji. REGULATORI ELIJSKOG CIKLUSA Ekstracelularni matriks (faktori rasta, hormoni, limfokini, nutritivni faktori, metaboliti) elijska membrana semipermeabilna odluuje koje molekule mogu u eliju, ima receptore za odreene molekule. Intracelularni matrix (jedro i citoplazma)

Procesi karcinogeneze
Sutina karcinogeneze je gensko oteenje odnosno genske promjene. Smatra se da na nivou elije postoje dvije vrste gena odgovornih za karcinogenezu koji se jedni drugima suprotstavljaju: Protoonkogeni koji podstiu rast tumora Antionkogeni antionkogeni koji priguuju rast tumora Da bi dolo do maligne promjene dovoljna je promjena na jednom alelu protoonkogena i pored toga moraju biti oteena oba alela antionkogena. Pored promjena na genotipskom nivou za pravi nastanak tumora je bitno i njihovo fenotipsko pojavljivanje koje se manifestuje: - Pretjeranim rastom - lokalnom invazivnou - metastaziranjem 1989 Majkl Biop i Harold Varnus dobili su nobelovu nagradu za otkrie protoonkogena. Ovi elijski geni najprije su otkriveni kao geni unutar genoma retrovirusa koji su uzrokovali

stvaranjem tumora na eksperimentalnim ivotinjama. Svaki virusni onkogen nazvan je kao V-onkogen + 3 slova koja predstavljaju virus iz koga je izolovan: V-fes u virusu felin sarkoma V-sis u virusu simian sarkoma Iako je prouavanje virusnih protoonkogena dovelo prvi uvid u protoonkogene ova istraivanja nisu dala odgovor o porijeklu tumora kod ljudi koji nisu uzrokovani virusima. Kada zbog genskih promjena protoonkogeni preu u onkogene stvaraju se onkoproteini , koji se razlikuju od proteina protoonkogena time to su izgubili regulatorne elemente. Da bi se ovo razumjelo potrebno je dati pregled normalnog razmnoavanja (normalnih elija). Rast se razluuje na sljedee stadije 1. faktori rasta se vezuju za receptor 2. kompleks faktor-rasta receptor vri podsticaj na stvaranje proteina koji prenose poruku 3. prenos poruke kroz citosol preko sekundarnih vijesnika (mesenger rnk) 4. promjene u jediri, cijepanje DNK i dioba elije FAKTORI RASTA GROWTH FACTORS (GF) To su peptidne materije koje reguliraju proliferaciju, diferencijaciju i ivot elije. Smjetene su ekstracelularno a na eliju djeluju preko receptora na elijskoj membrani. Djelovanje je na tri naina: - autokrino djeluje na eliju koja ga stvara - parakrino djeluje na elije u blizini one koja ga je stvorila - endokrino djeluje na udaljene elije. Tokom maligne alteracije moe doi do premjene genetskog koda koji je vezan za stvaranje faktora rasta i kao rezultat nastaju kvalitativne i kvanititativne promjene. Faktor rasta protoonkogen Tumor Porijeklom iz trombocita Sis (prejako izraavanje) Astrocitom i osteosarkom Porijeklom iz fibroblasta HST (prejako izraavanje) Rak eluca Oni koji se veu ua GTP RAS (takaste muztacije) Pankreas, plua i kolon RECEPTORI FAKTORA RASTA To su molekule vezane za elijsku membranu i na njih se veu faktori rasta. Faktori rasta uglavnom djeluju preko protein kinaze koja katalizira fosforilaciju proteina. Onkogeni oblici receptora stalno stimuliraju protein kinazu i bez vezivanja faktora rasta pa stalno stimuliraju rast i diobu. Znai maligne promjene vezane su i sa pojavom onokogena koji stvaraju patoloke receptore kao i one koji prekomjerno faktore rasta TRANSKIRIPCIONI FAKTORI Pronaeno je primjera onkoproteina koji oponaaju normalne citoplazmatske messenger proteine koji sa citoplazme prenose informaciju prema jedri. Priblino 25% tumora sadri ras-gene a radi se o takastim mutacijama gdje je sutina poremeaja u vezivanju RAS gena za GDP i GTP. Ako se vee za GDP inhibira a za GTP aktivira sistem koji djeluje na adenilat ciklazu i na taj nain uzrokuje proliferativni rast.

JEDRO I CITOPLAZMA Pored ovog ne izneauje da se mogu desiti i mutacije gena koji uestvuju u prepisivanju DNK na nivou jedre kao jedan od niza procesa diobe elija. Primjer tih onkogena su JUN, FOST, REL itd. FOST, JUN djeluje na proces prepisivanja a REL - na ekspresiju gena zaduenih za sprjeavanje diferencijacije AKTIVACIJA PROTONKOGENA NASTANAK ONKOGENA Pokretanje onkogena ide preko dvije grupe promjena: - promjena u grai gena: (mutacije, translokacijem, delecije, insercije) - promjene u regulaciji (amplifikacije?) Takaste mutacije najbolji primjer su RAS koji preko GTP i adenilat ciklaza stvaraju 90% tumora pankreasa, 50% adenokarcinoma kolona i 30% adenkarcinoma plua i leukemije. Hromosomske translokalcije Npr. kod Burkitovog limfoma (translokacije sa 8 na 14 hromozom i obrnuto), kod HML (9 i 12) Prema tome onokogeni su geni koji su potrebni za inicijaciju i odravanje malignog procesa. Sama elija nema gen koji bi je maligno transformirao ali postoje geni esencijalni za normalno funkcionisanje elije koji se mogu transformisati u onkogene. Protoonkogeni kodiraju proteine faktore rasta, receptore za faktor rasta i transmisione faktore koji putuju kroz citosol. Rezultati promijena protoonkogena su: promjene u grai promjene u ekspresiji promjene u sredini u kojoj geni djeluju VIRUSNI ONKOGENI (tzv. V-onkogeni) su geni unutar virusa. Brzotransformiui virusi izazivaju tumor kod eksperimentalnih ivotinja u roku od 2 nedjelje i oni sadre onkogene Sporotransformiui virusi izazivaju tumore na eksperimentalnim ivotinjama za 3 mjeseca i vie. Ne sadre onkogene nego se inkorporiraju u genom domaina u bilizinu protoonkogena kojeg aktiviraju ANTIONKOGENI Antionkogeni su tzv. tumor sprjeavajai geni - iji gubitak funkcije moe nastati zbog delecije ili funkcionalne mutacije iz ega nastaje karcinogeneza. Npr. retinoblastom nastaje gubitkom supresor gena koji su locirani na 13 hromozomu - u ranom djetinjstvu nastaje kao nasljedan - u poznim godinama mutacijom Pri prelasku iz G1 u S fazu ili iz G2 u M fazu dolazi do ispitivanja genetikog materijala, u emu uestvuje p53 protein naen na 17 hromozomu. Ako se utvrdi greka: - elija se odmara (ulazi u stanje mirovanja) - ukljuuju se reparacioni procesi - apoptoza smrt elije (eliminacija elija sa greki) Geni koji kodiraju supstance za ispravljanje genetikih greki su u stvari antionkogeni. I ako oni izgube svoju funkcionalnost elije postaju genetiki nestabilne. KOOPERATIVNO DJELOVANJE ONKOGENA Za veinu tumora nije dovoljna samo jedna genetika promjena nego je potrebno vie njih,

tako da se njihove promjene akumuliraju u genetskom materijalu da bi kasnije okinula karcinogeneza to je njihovo tzv. kooperativno djelovanje.

Etiologija malignih tumora

ETIOLOKI FAKTORI Etiologija je nepoznata ali postoje neki faktori za koje je dokazano da imaju izravnog uticaja na razvoj malignih tumora. Ti su faktori utvreni epidemiolokim ispitivanjima tumora. Podjela etiolokih faktora: 1. HEMIJSKI FAKTORI - Razliite tetne i jatrogene supstance 2. BIOLOKI FAKTORI Onkogeni virusi 3. FIZIKI FAKTORI - Jonizujue zraenje HEMIJSKE SUPSTANCE Veliki broj supstanci odogovorno je za nastanak tumora, kao posljedica zagaenog zraka, vode itd, a u ovu grupu spadaju i jatrogene supstance (neki lijekovi) kao i neke fizioloke supstance (hormoni). to se tie hemijskih supstanci kao etiolokih faktora, primjeri su policiklini ugljikohidrati, alfa toksini itd. Neki djeluju direktno na genetski materijal direktno djelujui a drugim je potrebna metabolika promjena da bi djelovali prokancerogeni. Karcinogenost nekih tvari se pojaava drugaijim tvarima koji pojaavaju karcinogenost promotori. Glavni hemijski kancerogeni: Izravno djelujui Alkilirajui agensi - antikancerski lijekovi (ciklofosfamid) Prokancerogeni Policiklinini aromatski ugljikohidrati (benzipiren, benzatocen) Aromatski amidi, amini (2 beta naftalin, 2 acetilaminofloren) Prirodni proizvodi biljaka i mikroba alfa toksin B1 Ostali arsen, azbest, nikl, hrom ...

BIOLOKI FAKTORI - VIRUSI Potvreno je i eksperimentalno i epidemioloki da su virusi uzrok nekih od malignih tumora. DNK VIRUSI (EBV, HPV (humani papilloma), hepatitis B) Vano je istai da je humani papiloma virus (HPV) est uzronik karcinoma cerviksa u lijeenju se radi kauterizacija a ako se nae porast anttijela na ovaj virus velika je vjerovatnoa ponovne pojave karcinoma RNK - RETROVIRIDAE Za veinu je dokazano na ivotinjama a jedni poznat retrovrius sa ranim nalazom na ovjeka HTL virusi tip 1 - (humana T elijska leukemija tipa 1)

FIZIKI FAKTORI - JONIZUJUE ZRAENJE Etioloki vrlo bitan element. Izmeu ostalog dokazano je da osobe zraene u mladosti radi nekog tumora kasnije umiru u starosti od drugog izazvanog upravo tim zraenjem Jonizujue zraenje stvara promjene na genetskom materijalu ima mutageno djelovanje (hromozomske aberacije) i kao posljedicu imamo karicnogenezu.

UV zraenje oteuju DNK, to se obino popravlja dejstvom reparatornih enzima ali ako ne uspije onda nastaje melanom, karcinom itd.

Patogeneza malignih tumora

To je proces razvoja maligne bolesti. Etioloki faktori (hemijski, bioloki i fiziki) alteriraju genom a onda se ovaj ekspresuje u stvaranje malignog tumora. Maligna transformacija elije je proces koji obuhvata i genotipske i fenotipske promjene. Tok malignog oboljenja 1. Maligna transformacija elije 2. Stvaranje tumorske mase (primarne tumorske mase) 3. Lokalna invazija 4. Metastaze
MALIGNA TRANSFORMACIJA ELIJE

Maligna transformacije elije je promjena genoma elije a iz toga slijedi fenotipska promjena. Samo primjena u genomu nije dovoljna da bude samo na jednom mjestu nego u vie nivoa te tek tada nastaje maligna transformacija Postoje 2 stepena u patogenezi: A. INICIJACIJA zapoinje maligna transformacija, odnosno oteenje genetikog materijala, to ne znai da mora doi do pojave tumora. a. Direktno djelujui inicijatori b. Indirektno djelujui inicijatori koji moraju da upotrebe neku hemijsku supstancu B. PROMOCIJA deava se pod uticajem nekih drugih supstanci koji potiu kancerogenezu (npr. hormoni tj, inicijator hormoni). Promjene koje se deavaju u fazi inicijacije su ireverzibilne ali neodrive tumor ne moe nastati bez druge faze.
TUMORSKA MASA

Tumorska masa je na poetku homogena a kasnije heterogena zbog dalje mutacije elija. Rast tumorske mase karakterie: a. vei broj elija koje se dijele b. vei broj elija koje umiru c. velika frakcija rasta Kod tumorskih elija velika je frakcija rasta 60% prema 20% kod normalnih elija. Veu frakciju rasta od tumorskih elija ima jedino hematopoetski sistem. Iako je broj elija koje se dijele u tumoru vei, vei je i broj elija koje umiru i to znatno vie nego u normalnom tkivu. TUMOR DOUBLING TIME (DT) vrijeme je udvodstruenja zapremine tumorske mase (prosjeno je 2-3 mjeseca s tim da postoje znaajne razlike zavisno od vrste tumora ili njegove lokalizacije). Sa rastom tumorske mase DT se usporava jer usporava i brzina rasta tumora. Najmanji tumor koji se moe kliniki otkriti je veliine 1cm. Ako se pretpostavi da je tumor nastao od jedne elije za rast do 1cm treba mu oko 30DT a odatle do letalnog (oko 1kg) treba mu 10 DT, to znai da bi pretkliniko vrijeme znatno due nego kliniko, to i jeste sluaj kod nekih tumora ali kod veine nije zbog toga to tumor ne moe sebe da hrani tako dobro nego raste po Gompertzovoj krivoj. TUMORSKA ANGIOGENEZA da bi se razvijao krvni sudovi su neophodni kod tumora ve kada on dosegne veliinu 1-2mm. Ispod te veliine on se moe hraniti tako to koristi ve postojee krvne

sudove. Tumorska angiogeneza odvija se pod djelovanjem angiogenetskih faktora. Koji potiu od a. same elije b. faktori okoline Najpoznatiji angiogenetski faktor (AGF) je PGF trombocitni faktor rasta. LOKALNA INVAZIJA Tumor se lokalno iri na sljedee naine: 1. EKSPANZIVNI rast 2. INFILTRATIVNI rast 3. DESTRUKCIJOM I NEKROZOM okolnog tkiva Tokom rasta tumor prelazi iz in-situ forme u invazivnu. Tj tumorske elije probijaju bazalnu membranu i ulaze u intersticijski prostor. Tumorske elije tako dobijaju pristup vaskularnim elementima (krvni i limfni sudovi) to su vrata za dalju invaziju tumora. METASTAZIRANJE Metastaziranje je stvaranje tumorskih depozita udaljenih od mjesta primarnog tumora. Razliiti tumori imaju razliit potencijal za metastaziranje tako da se nekada metastaze manifestuju i prije primarnog tumora FAZE METASTAZIRANJA: - prelezak u cirkulaciju - preivljavanje u cirkulaciji - samo 0,01% elija ubaenih u cirkulaciju preivljava - zaustavljanje u krvnom sudu organa distribucija zavisi od ph organa, njegove grae i osobina samog tumora. Neki tumori ee metastaziraju u pojedine organe i taj afinitet nije ni do danas objanjen potpuno - rast tumorske mase na udaljenom mjestu.

Uinci tumora na domaina

Uinci tumora na domaina mogu biti: LOKALNI (kompresija, destrukcija, opstrukcija, infiltracija) bitan faktor kod ovog uinka je lokalizacija, npr hipofiza mali tumor veliki uinak itd. SISTEMSKI najee su posljedica djelovanja hormonalnih mehanizama tj. nekih tvari koje lui tumor a koje djeluju po cijelom organizmu. - anemija, - degenerativne promjene CNS-a, - imunoloki poremeaji, - hormonalni poremeaji, - kaheksija, - mnogi bolesnici u kasnijim stadjima raka pate od brzog gubitka tjelesne teine, slabosti i anemije, gubitka apetitia ovaj iscrpljujui sindrom naziva se tumorska kaheksija - paraneoplastini sindrom. kompleks simptoma koji nisu ukljueni u kaheksiju a javljaju se kod bolesnika sa rakom i iji se uinci ne mogu objasniti sa lokalnim irenjem tumora karcinoid je odlian primjer

Dijagnostika malignih tumora

ANAMNEZA Poetni je korak u dijagnozi svih oboljenja pa i tumora. U onkologiji je posebno bitna heteroanamneza (ne samo lina nego i porodina jer je poznata predispozicija tumora kod vie lanova obitelji npr. kod karcinoma dojke.) Ciljana pitanja u anamnezi - povienje temperature | - svrab na koi |---- npr. limfom - gubitak teine | promjena boje urina |---- npr. tumor urinarnog trakta

FIZIKALNI PREGLED - inspekcija (ulceracije, uvlaenje bradavice dojke...) - palpacija (palpacija limfnih loa, palpacija tumorske mase, veliina, oblik povrina, vrstoa, pokretljivost, fiksiranost za kou) - perkusija - auskultacija LABORATORIJSKE PRETRAGE Dijele se na specifine i nespecifine. NESPECIFINE: - krvna slika - sedimentacija (ubrzava) - fibrinogen (raste) - pregled urina - Alkalna Fosfataza, LDH, - mineralologram SPECIFINE: Specifine laboratorijske pretrage koje govore o proirenosti malignog procesa 1. Tumorski markeri - PSA prostata specifini antigeni kod tumora prostate (uz rast AF i LDH) - -fetoprotein - CEA karicnoemrionalni antigen (tumor digestivnog trakta) - -HCG kod tumora testisa 2. Hormonalni status kod tumora raznih endokrinih lijezda 3. Endoskopske pretrage (proktosigmoskopija, kolonoskopija, rektoskopija, cistoskopija) 4. Radioloke pretrage, RTG, UZ, CT, MRI 5. Radioizotopske pretrage: scintigrafija (titne lijezde, kostiju) 6. Eksplorativni hirurki zahvati 7. Patohistoloka dijagnostika definitivna dijagnostika jer sve ostale mogu dati lane pozitivne i lano negativne rezultate. PATOHISTOLOKA DIJAGNOSTIKA brisa tenosti aspiraciona inciziona samo mali isjeak

 eksciziona cijela promjena Patohistoloke mikroskopske pretrage - histohemijske - imunohistohemijske pretrage Da bi PH nalaz bio validan makroskopski opis da li je promjena maligna ili benigna da li je primarna ili sekundarna stepen diferenciranosti prema broju mitoza, stepenu anaplazije tzv. Grejding tumora kakav je odgovor domaina odnos tumora prema okolini(posebno prema bazalnoj membrani) da li je u potpunosti odstranjen? da li su rubovi isti i ako nisu koliko ima malignog na rubu, tj. da li je odstranjen isto makroskopski ili i mikroskopski (Rx, R0, R1, R2) Kada se postavi nalaz tumora bitno je hitno odrediti Grejding odnosno Stejding tumora.

Klasifikacija malignih tumora

Klasifikacija malignih tumora je sistem kategorizacije prema utvrenim kriterijima i to: 1. HISTOLOKA DIJAGNOZA prema meunarodnoj klasifikaciji bolesti za onkologiju 10-ta revizija. 2. UZNAPREDOVALOST, anatomska rairenost 3. STUPANJ DIFERENCIRANOSTI gradus tumora - Gradus tumora (G) Izraava slinost tumora sa tkivom od koga potie. Svrha klasifikacije tumora - da se odredi najprikladniji nain lijeenja - da se vidi odgovor na terapiju - da se odredi prognoza bolesti TNM KLASIFIKACIJA Tnm klasifikacija ima 24 kombinacije. T (Tx, T0, Tis, T1-T4) N (Nx, N0, N1-N3) M (M0, M1) Kada se uz tumor prikljuuje i ph govori se o PTNM. GREJDING TUMORA G1 dobro diferenciran G2 umjereno diferenciran G3 slabo diferenciran G4 nediferenciran PRISUSTVO ILI ODSUSTVO REZIDUALNOG TUMORA oznaava se sa R Rx ne moe se utvrditi R0 nema rezidualnog tumora R1 mikroskopski prisutan R2 makroskopski prisutan