Notas de Inmunologa Aplicada Ma.

Dolores Lastra Azpillicueta

INMUNOLOGA APLICADA

HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES
Las clulas presentadoras de antgeno (APC) se requieren para conducir el antgeno a las clulas T. Las clulas presentadoras de antgenos profesionales, incluyendo a las clulas dendrticas, macrfagos y clulas B, se necesitan para el estmulo de las clulas T CD4+. La clula dendrtica es la clula presentadora de antgeno mas eficiente durante la respuesta inmune primaria al antgeno. Las clulas que presentan antgenos a las clulas T CD8+, no son clulas presentadoras de antgeno profesionales, sino se llaman frecuentemente clulas blanco porque una vez identificadas, se convierten en el blanco para ser destruidas.(por CTL CD8+). Las molculas presentadoras de antgeno, son protenas de la superficie celular que se unen y presentan pptidos, o fragmentos antignicos, a los linfocitos T. Generalmente las molculas presentadoras de antgenos son protenas codificadas por el loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad) , son dos clases principales de molculas clase I y clase II. En los humanos los productos de MHC se denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las protenas son antgenos leucocitarios humanos. Ambas, las molculas clase I y clase II son polimrficas y se expresan en forma codominante. Sin embargo, la distribucin de estas protenas difiere. Mientras el MHC clase I se expresa constitutivamente en todas las clulas nucleadas, las molculas MHC clase II se expresan constitutivamente slo en clulas presentadoras de antgenos. Las clulas T CD8+ slo pueden reconocer pptidos antignicos, cuando son presentados por molculas clase I, as las clulas T CD8+ se dice que tienen restriccin MHC I. Asimismo, las clulas T CD4+ slo pueden reconocer pptidos antignicos cuando se presentan por molculas MHC clase II, y as se dice que tienen restriccin MHC II. Los genes ms estudiados del complejo MHC son: HLA-A,HLA-B, HLA-C,HLADPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos, el MHC est dividido en 3 regiones I,II,III. Los genes A;B;C,pertenecen al MHC clase I y los 6 genes D,pertenecen a la clase II. Adems de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha atrado la atencin de bilogs de la evolucin debido a,los elevados niveles de diversidad allica encontrados en muchos de sus genes. Las clase I Las molculas MHC clase I se encuentran en las clulas nucleadas del cuerpo. Son heterodmeros que tienen una sola cadena polipeptdica transmembranal la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el MHC). La cadena alfa tiene 2 dominios polimrficos alfa 1 y 2 que presentan pptidos derivados de protenas

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citoslicas, al sistema inmune. Los pptidos son cortos, consisten de 8-10 residuos de aminocidos. Las clase I llevan protenas del citosol y son el camino primario para clulas infectadas por virus, al enviar una seal a las clulas T. Slo interactan con linfocitos T CD8 o CTLs. Las clase II, se encuentran slo en clulas especializadas que incluyen los macrfagos, las celulas dendrticas, las clulas B y T activadas, clulas a las que colectivamente se puede denominar como clulas presentadoras de antgeno (APC). Las clase II tambin son heterodmeros pero consisten de 2 pptidos homlogos, de cadenas alfa y beta,codificadas en el MHC. Los pptidos presentados por las clase II se derivan de protenas extracelulares (no citoslicas como en las clase I). Las protenas extracelulares se endocitan y digieren en los lisosomas y se unen a las clase II, antes de la migracin a la membrana plasmtica. Estos pptidos son ms largos, generalmente de 15 1 24 aminocidos. Su labor consiste en la presentacin de patgenos extracelulares ,las molculas clase II interactan exclusivamente con T CD4+,las que disparan una respuesta inmune apropiada con inflamacin por el reclutamiento de fagocitos y puede llevar a una respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activacin de clulas B. Una de las caractersticas ms importantes del MHC, particularmente en seres humanos, es la diversidad allica, especialmente en los 9 genes clsicos. Los loci ms consistentemente diversos son.HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen aproximadamente 250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta diversidad es excepcional en el genoma humano. Esta diversidad allica ha creado campo frtil para los inmunobilogos evolucionistas, para explicar las fuerzas en la evolucin que han creado y mantienen esta diversidad.

TRANSPLANTES
En el transplante clulas o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un segundo individuo (receptor). Los transplantes se clasifican de acuerdo a la disparidad gentica entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia gentica; aloinjertos: transplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos: transplantes a travs de la barrera de especie) y por el grado de rechazo inmunolgico que provocan. Este ltimo se divide de acuerdo al tiempo y los mecanismos inmunolgicos involucrados , en rechazo hiperagudo (minutos a horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo agudo (semanas a meses; mediado por clulas T); y rechazo crnico (meses a aos; debido a mecanismos poco claros y diversos). La disparidad gentica entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de los transplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) codifican a las molculas que inducen los episodios de rechazo ms vigorosos. La tipificacin de tejidos pretransplante es un intento de disminuir la disparidad de MHC entre el donador y el receptor, utilizando reacciones de tipificacin serolgicas y de cultivo mixto de linfocitos y tcnicas de tipificacin molecular. Est cada vez ms claro que la
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disparidad donador/receptor en otros genes, codificados por los antgenos menores de histocompatibilidad, algunas veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las diferencias en el loci MHC. El rechazo es generalmente una funcin de la rama de las clulas T de la respuesta inmune, aunque clulas espectadoras especialmente macrfagos se reclutan a menudo por la liberacin de mediadores (citocinas,etc.) de clulas T CD4+ activadas. Las clulas T CD4+ ayudan en la diferenciacin de otro efector citoltico ,las clulas T CD8+, las que lisan las clulas del injerto directamente. Una gran cantidad de clulas T pueden reconocer molculas extraas MHC mayor, al nmero que reconoce a dicho antgeno nominal. La manera en que estas clulas T ven al alo-MHC, ya sea directamente (sin procesar las molculas MHC como antgeno y la presentacin de antgeno en las clulas procesadoras de antgeno del donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la naturaleza, nmero y tipo de clulas T activadas, y a menudo la gravedad de la reaccin. En circunstancias nicas (los receptores preinmunizados o receptores de injertos a travs de la barrera de la especie, (xenotransplante) tienen importantes respuestas de anticuerpos. Despus del transplante, los individuos receptores reciben frmacos inmunosupresores no-especficos por perodos de tiempo prolongados, para evitar el rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales importantes, incluyendo la toxicidad relacionada a frmacos y una susceptibilidad aumentada a la infeccin y a la malignidad. Serian ideales protocolos que indujeran tolerancia especfica para el injerto, sin la necesidad de inmunosupresin no-especfica, prolongada. Alguno utiliza transfusin especfica del donador, pretransplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la tolerancia, no estn claros. El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de clulas hematopoyticas del donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una tolerancia de largo plazo. Para mdula sea, actualmente se procura el enriquecimiento con clulas hematopoyticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son ms primitivas y pueden generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales, hepatoides,etc.Se identifican y seleccionan por citometra de flujo.. Se procura deplecin de clulas NK, T y B. As para el transplante se procura: deplecin agresiva de T,dosis altas de clulas CD34+,rgimen preparatorio intensivo y suprimir la inmnodepresin post-transplante. En sangre de cordn, la compatibilidad ms importante en de HLA-a y HLA-B. El ABO no es tan impo0rtante. La sobrevida por compatibilidad HLA en sangre de cordn, al ao es: 6 de 6: 58% 5 de 6: 43% 4 de 6: 27%
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Reaccin GvH
Reaccin GvH (injerto contra hospedero).- En este fenmeno, las clulas inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C, que se encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz de rechazar las clulas inyectadas. Las clulas inmunocompetentes del donador, reconocen los antgenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus tejidos y reclutan gran nmero de clulas del hospedero a los sitios de inflamacin. Muy a menudo este proceso, conduce a la muerte del receptor. Este hecho debe presentarse frecuentemente despus de un transplante de mdula sea. En este caso el perodo temprano que sigue al transplante se asocia frecuentemente con una reaccin de las clulas inmunes del donador contra el hospedero en una reaccin injerto contra hospedero (graft versus host GvH), ms que la reaccin normal hospedero contra injerto. Cuando el transplante de mdula sea se usa en el tratamiento del cncer (leucemia/linfoma), una reaccin anti-hospedero puede ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia. Al hacer un balance de desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen problemas despus de un transplante de mdula sea.

Tolerancia materno-fetal
Un embrin es un producto de una cruza en una poblacin abierta. Se puede comparar a un injerto semi-alognico que tiene que ser tolerado durante el perodo gestacional. Contactos ntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la nutricin del embrin y la adaptacin de la madre a este injerto. La placenta, compuesta de estructuras maternas y fetales, son ambas ,una barrera y una zona para intercambios intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado asegurando el mantenimiento del injerto feto-placentario. A ms de una falta de adecuacin fetal, el hecho de tolerar, depende de parmetros ambientales ,como la presencia de substancias txicas, agentes infecciosos o agresiones fsicas o psicolgicas. Los mecanismos de tolerancia actan a distancia sobre el sistema inmune materno o localmente a nivel de placenta. Los efectos sistmicos se deben en parte a hormonas inmuno-activas. La progesterona es capaz de disminuir las respuestas inmunes. Otras, como la hormona de crecimiento placentario que reemplaza progresivamente a la hormona hipofisiaria durante la gestacin, modula el sistema inmune; la anergia puede inducirse por antgenos fetales en la circulacin materna, que pueden actuar como tolergenos. A nivel placentario disminuye la expresin de HLA clase en el sincitio-trofoblasto. La expresin de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de enmascaramiento como la aparicin de cidos silicos..Hay mecanismos inhibitorios . La indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario para la activacin de las clulas linfoides. El balance de clulas Th1/Th2, favorece a las Th2 y se reduce la
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produccin de citocinas pro-inflamatorias que pueden poner en peligro la supervivencia del feto. Estos y otros mecanismos aseguran el bienestar fetal, durante la gestacin, aunque como deca Lewis Thomas, el parto puede ser el rechazo final.

Ma.Dolores Lastra Octubre 2005

Thellin O & Heinen E. Pregnancy & the immune system Toxicology, 2005

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