Gatifloksasin dibandingkan kloramfenikol untuk demam enterik tidak rumit: open-label, acak, percobaan dikontrol

latar belakang Kami bertujuan untuk menyelidiki apakah gatifloksasin, generasi baru dan fluorokuinolon terjangkau, lebih baik daripada kloramfenikoluntuk pengobatan demam enterik tanpa komplikasi pada anak-anakdan orang dewasa. metode Kami melakukan percobaan keunggulan open label acak di Rumah Sakit Patan, Kathmandu, Nepal, untuk menyelidiki apakahgatifloksasin lebih efektif daripada kloramfenikol untuk mengobatidemam enterik tidak rumit. Anak-anak dan orang dewasadidiagnosis dengan klinis demam enterik menerima baikgatifloksasin (10 mg / kg) sekali sehari selama 7 hari, ataukloramfenikol (75 mg / kg per hari) di empat dosis terbagi selama 14 hari. Pasien secara acak dialokasikan pengobatan (1:1) di blok50, tanpa stratifikasi. Alokasi ditempatkan dalam amplop tertutupdibuka oleh dokter studi sekali seorang pasien terdaftar dalampersidangan. Masking tidak mungkin karena formulasi yang berbeda dan cara memberikan dua obat. Ukuran Hasil utama adalah kegagalan pengobatan, yang terdiri dari setidaknya salah satu dari berikut: demam persisten pada hari ke 10, perlu untuk pengobatan penyelamatan, kegagalan mikrobiologi, kekambuhansampai hari 31, dan demam enterik komplikasi terkait. Hasil utamadinilai pada semua pasien secara acak dialokasikan pengobatan dan dilaporkan secara terpisah untuk kultur-positif pasien dan untuk semua pasien. Ukuran hasil sekunder adalah demam izin waktu,kambuh-an, dan kereta tinja. Uji coba ini terdaftar padaterkontrol-trials.com, nomor ISRCTN 53258327

temuan 844 pasien dengan rata-rata berusia 16 (IQR 9-22) tahun yang terdaftar dalam persidangan dan acak dialokasikan pengobatan.352 pasien memiliki darah-budaya yang dikonfirmasi demamenterik: 175 diobati dengan kloramfenikol dan 177 dengangatifloksasin. 14 pasien mengalami kegagalan pengobatan pada kelompok kloramfenikol, dibandingkan dengan 12 pada kelompokgatifloksasin (rasio hazard [HR] waktu untuk kegagalan 0,86, 95% CI 0,40 -1 86, p = 0,70). Median waktu untuk izin demam adalah3,95 hari (95% CI 3,68 -4 68) pada kelompok kloramfenikol dan3,90 hari (3,58 4 27) pada kelompok gatifloksasin (HR 1,06 ,0,86 -1 32, p = 0,59). Pada 1 bulan saja, tiga dari 148 pasienbangku-budaya positif pada kelompok kloramfenikol dan tidak ada pada kelompok gatifloksasin. Pada akhir 3 bulan hanya satu orangmemiliki budaya tinja positif dalam kelompok kloramfenikol. Tidak ada budaya lain tinja positif bahkan pada akhir 6 bulan. Kambuhakhir dicatat dalam tiga dari 175 pasien dalam kelompok budayayang dikonfirmasi kloramfenikol dan dua dari 177 pada kelompokgatifloksasin. Tidak ada budaya positif kambuh setelah hari 62. 99 pasien (24%) mengalami 168 kejadian buruk pada kelompokkloramfenikol dan 59 (14%) mengalami 73 kejadian pada kelompok gatifloksasin.

interpretasi Meskipun tidak lebih mujarab ketimbang kloramfenikol, gatifloksasinharus menjadi pengobatan pilihan

untuk demam enterik di negara berkembang karena durasi pengobatan yang lebih singkat dan efek samping lebih sedikit. Pengenalan Demam enterik adalah penyakit yang terutama mempengaruhi anak-anak dan disebabkan oleh transmission1 fekal-oral Salmonella enterica serotipe Typhi (S typhi) dan Salmonella enterica paratyphi A (S paratyphi A). Ada sebuah diperkirakan 26 juta infeksi dan lebih dari 200 000 kematian yang disebabkan oleh penyakit di seluruh dunia setiap tahunnya.2 Di bagian selatan Asia, insiden demam enterik pada anak bisa setinggi 573 kasus per 100 000 orang tahun.3 Kloramfenikol adalah pengobatan standar untuk demam enterik dari, 1950s1 4,5 sampai pengembangan dan penyebaran multidrug resisten (MDR; didefinisikan sebagai resistensi terhadap semua antibiotika lini pertama: kloramfenikol, amoksisilin, dan kotrimoksasol) S typhi dan paratyphi S A di awal 1990an.Selanjutnya, fluoroquinolones menjadi pilihan pertama untuk pengobatan demam enterik. Namun, peningkatan resistensi terhadap fluoroquinolones generasi tua (ciprofloxacin dan ofloxacin) telah muncul. Hal ini mengurangi pilihan untuk pengobatan, dan meningkatkan momok sepenuhnya fever.1 enterik tahan, 6 Laporan yang saling bertentangan telah muncul dari percobaan terkontrol acak dengan ukuran sampel yang relatif kecil yang dinilai fluoroquinolones tua (ciprofloxacin dan ofloxacin) versus kloramfenikol untuk pengobatan fever.1 enterik, 7 Selain itu, tidak ada percobaan telah dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran kloramfenikol versus yang lebih baru fluorokuinolon, seperti gatifloksasin, dalam pengobatan demam enterik dalam children.1, 8 Laporan terakhir menunjukkan penurunan umum dalam prevalensi demam tifoid MDR di Asia ,9-15 dan dua studi terbaru pasien dengan demam enterik di Kathmandu, Nepal melaporkan prevalensi rendah perlawanan kloramfenikol dalam S typhi dan S paratyphi A isolat: sembilan (1,7%) di 522 strain S typhi16 dan tiga (1,2%) dari 247 strain S paratyphi A.10 Gatifloksasin efektif dalam pengobatan nalidiksat-tahan asam demam enterik dalam dua percobaan acak sebelumnya dilakukan di Nepal16 dan Vietnam.17 obat ini target kedua girase DNA dan topoisomerase IV, 18,19 dan karenanya kurang dihambat oleh mutasi umum dari gyrA gen S typhi daripada siprofloksasin atau ofloksasin. Kami merancang uji coba terkontrol secara acak untuk menilai apakah gatifloksasin memiliki efikasi yang superior dibandingkan dengan kloramfenikol pada orang dewasa dan anak-anak dengan demam enterik tidak rumit di Nepal. metode pasien Para dokter studi terdaftar pasien yang disajikan ke departemenrawat jalan atau darurat dari Patan Hospital, Lalitpur, Nepal dari tanggal 2 Mei 2006 dengan tanggal 30 Agustus 2008. Pasien dengan demam lebih dari 3 hari yang secara klinis didiagnosis memiliki demam enterik (demam dibedakan tanpa fokus yang jelasdari infeksi pada pemeriksaan fisik dan tes laboratorium awal) yang tinggal berada di daerah predesignated sekitar 20 km2 di perkotaan Lalitpur dan yang memberi persetujuan tertulis informasi yang lengkap memenuhi syarat untuk penelitian. Kriteria eksklusi adalah kehamilan atau menyusui, usia di bawah 2 tahun atau berat badan kurang dari 10 kg, shock, penyakit kuning, perdarahan gastrointestinal, atau tanda-tanda lain dari demam tifoid berat,riwayat hipersensitivitas terhadap salah satu obat percobaan, ataupengobatan sebelumnya dikenal dengan kloramfenikol, kuinolonantibiotik, sefalosporin generasi ketiga, atau macrolide dalam waktu 1

minggu setelah masuk rumah sakit. Pasien yang menerimaamoksisilin atau kotrimoksazol dimasukkan selama mereka tidak menunjukkan bukti respon klinis. Persetujuan etis diberikan oleh kedua Nepal Kesehatan Dewan Riset dan Oxford Tropical Research Komite Etika. Randomisasi dan masking Randomisasi dilakukan di blok 50 tanpa stratifikasi oleh administrator dinyatakan tidak terlibat dalam persidangan. Alokasiacak ditempatkan dalam amplop tertutup buram, yang disimpan di laci terkunci dan dibuka oleh dokter studi sekali setiap pasienterdaftar dalam persidangan setelah memenuhi kriteria inklusi daneksklusi. Pasien yang terdaftar dalam urutan mereka disajikan danamplop tertutup dibuka di urutan numerik yang ketat. Masking tidak mungkin karena formulasi yang berbeda dan cara memberikan dua obat. Prosedur Setiap pasien terdaftar secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan baik tablet gatifloksasin (400 mg) 10 mg per kg per hari dalam dosis tunggal oral selama 7 hari atau kapsul kloramfenikol (250 mg atau 500 mg) 75 mg per kg per hari dibagi dalam empat lisan dosis selama 14 hari. Tablet gatifloksasin dipotong dan ditimbang dan dosis harian pasien disiapkan dalam kantong plastik tertutup. Durasi per-protokol yang direncanakan pengobatan kloramfenikol 14 hari telah dimodifikasi untuk darah-budaya-negatif pasien, yang menerima setidaknya 8 hari kloramfenikol dan berhenti baik pada hari ke 8 atau 5 hari setelah afebris, mana yang datang kemudian. Gatifloksasin diberikan selama 7 hari pada semua pasien. Setelah pendaftaran, pasien dikelola sebagai pasien rawat jalan dan dilihat oleh masyarakat yang telah dilatih medis pembantu (CMAS), seperti dijelaskan previously.16 Para CMAS melakukan kunjungan ke rumah masing-masing pasien setiap 12 jam baik untuk 10 hari (gatifloksasin kelompok), 14 hari (kelompok kloramfenikol ), atau sampai pasien itu sembuh. CMA langsung diamati setiap pasien menelan dosis tunggal gatifloksasin dan dua dosis kloramfenikol. Para dokter kembali memeriksa pasien pada hari 8 dan 15, dan pada 1, 3, dan 6 bulan. Semua ujian yang standar dan masuk ke dalam bentuk catatan kasus. Jumlah darah lengkap dilakukan pada hari 1, 8, dan 15. Pada hari 1, serum kreatinin, bilirubin, aspartat aminotransferase (AST), dan alanin aminotransferase (ALT) juga diperiksa. Glukosa plasma acak diukur pada hari 1, hari ke 8, hari 15, dan 1 bulan. Pada hari 2-7, selama kunjungan malam, glukosa darah diukur dengan jari-tusukan pengujian (OneTouch SureStep, Johnson dan Johnson, USA) oleh CMAS. Hemoglobin A1C diukur pada 3 bulan. Kultur darah dilakukan seperti yang dijelaskan previously16 pada semua pasien saat masuk, dalam budaya pasien positif pada hari ke-8, dan jika gejala dan tanda-tanda infeksi lebih lanjut yang disarankan. Budaya tinja dilakukan pada masuk pada semua pasien, dan dalam budaya pasien positif setelah menyelesaikan pengobatan dan pada bulan 1, 3 bulan, dan kunjungan 6 bulan dalam 10 mL kaldu Selenite F dan diinkubasi pada 37 C. Setelah inkubasi semalam, kaldu tersebut disubkultur ke agar-agar MacConkey dan media dekarboksilase lisin xilosa agar-agar. Isolat diseleksi menggunakan tes biokimia standar, dan S typhi dan S paratyphi A diidentifikasi menggunakan API20E (bioMerieux, Paris, Perancis) dan aglutinasi slide dengan antisera tertentu (MurexBiotech, Dartford, Inggris).

Konsentrasi hambat minimum (MIC) dihitung untuk amoksisilin, azitromisin, kloramfenikol, kotrimoksasol, asam nalidiksat, ofloksasin, siprofloksasin, tetrasiklin, gatifloksasin, dan seftriakson oleh E-test (AB Biodisk, Solna, Swedia). Titik akhir primer penelitian ini adalah titik akhir komposit kegagalan pengobatan, yang terdiri dari salah satu dari berikut: kegigihan demam lebih dari 37,5 C pada hari ke 10 pengobatan; perlu pengobatan penyelamatan dengan ceftriaxone atau ofloxacin sebagai dinilai oleh dokter yang merawat; kegagalan mikrobiologi, yang didefinisikan sebagai kultur darah positif untuk S typhi atau S paratyphi A pada hari ke8; kambuh, yaitu munculnya kembali budaya-dikonfirmasi (termasuk ketidaksesuaian serotipe [misalnya, hari 1 kultur darah positif untuk S typhi dan kambuh biakan darah positif untuk S paratyphi A atau sebaliknya]) atau demam enterik sindromik pada atau setelah hari 11 sampai 31 hari pada pasien yang awalnya dikategorikan berhasil diobati, dan terjadinya demam enterik terkait complications.16 Waktu untuk kegagalan pengobatan didefinisikan sebagai waktu dari dosis pertama pengobatan sampai dengan tanggal dari peristiwa kegagalan awal dari pasien itu, dan pasien tanpa acara disensor pada tanggal terakhir kunjungan mereka tindak lanjut. Tujuan sekunder adalah demam izin waktu (FCT: waktu dari dosis pertama diberikan pengobatan sampai suhu adalah 37,5 C dan pasien tetap afebris selama minimal 48 jam), waktu untuk kambuh sampai hari 31, hari 62, atau 6 bulan masa tindak lanjut, dan feses kereta di tindak lanjut kunjungan pada 1, 3, dan 6 bulan. FCTs pasien dihitung secara elektronik berdasarkan dua kali sehari suhu dicatat. Pasien tanpa izin demam direkam atau kambuh disensor pada tanggal terakhir kunjungan mereka tindak lanjut. Untuk mengurangi bias mungkin, seorang peneliti tidak terlibat dalam perekrutan pasien memutuskan hasil akhir pasien dengan menggunakan database bertopeng. Analisis statistik Sidang ini dirancang sebagai percobaan keunggulan dengan hipotesis bahwa gatifloksasin lebih unggul kloramfenikol pada pasien dengan demam enterik. Ukuran sampel dihitung untuk mendeteksi perbedaan 10% antara kedua kelompok dalam proporsi pasien mencapai kegagalan pengobatan di tingkat signifikansi dua sisi 5% dengan daya 80%. Kami berasumsi tingkat kegagalan pengobatan sebesar 15% dalam kloramfenikol dan 5% pada kelompok gatifloksasin, menyebabkan ukuran sampel total sebesar 160 pasien dengan budaya yang dikonfirmasi demam enterik per kelompok-320 pasien secara total. Berdasarkan hasil dari studi sebelumnya, 10,16 kami berasumsi bahwa sekitar 40% pasien yang secara acak diberikan pengobatan telah budaya yang dikonfirmasi demam enterik. Untuk memungkinkan untuk kerugian untuk menindaklanjuti laju sekitar 5%, total 853 pasien dengan demam enterik diduga direkrut untuk persidangan. Kali untuk kegagalan pengobatan, clearance demam, dan kambuh, dianalisis dengan menggunakan metode bertahan hidup. Insiden kumulatif dari kejadian dihitung dengan metode Kaplan-Meier, dan perbandingan didasarkan pada model regresi Cox dengan kelompok perlakuan sebagai satu-satunya kovariat. Untuk titik akhir primer (kegagalan pengobatan), kita juga membandingkan risiko absolut kegagalan pengobatan sampai hari 31 berdasarkan Kaplan-Meier perkiraan dan kesalahan standar menurut formula.20 Greenwood Selain itu, waktu untuk kegagalan pengobatan dianalisis dalam subkelompok didefinisikan oleh hasil budaya, patogen (S typhi atau S paratyphi A), dan usia (<16 tahun atau 16 tahun), dan heterogenitas efek pengobatan diuji dengan model regresi Cox yang mencakup interaksi antara perlakuan dan subkelompok. Populasi analisis per-protokol terdiri dari semua pasien dengan darah-budaya yang dikonfirmasi demam enterik. Kami juga menganalisis semua pasien yang ditugaskan pengobatan, dengan pengecualian pasien yang keliru secara acak atau menarik diri sebelum dosis pertama pengobatan studi, kegagalan pengobatan dan keselamatan.

Semua tes yang dilaporkan dilakukan pada tingkat signifikansi dua sisi 5%, dan CI 95% dilaporkan. Semua analisa dilakukan dengan versi perangkat lunak R statistik 2.9.1.21 Uji coba ini terdaftar pada terkontrol-trials.com, nomor ISRCTN 53258327. Peran sumber pendanaan Sponsor penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Para penulis yang sesuai memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan memiliki tanggung jawab akhir untuk keputusan untuk mengirimkan untuk publikasi.

hasil Dari 1151 pasien dinilai, 853 ditugaskan pengobatan; 844 dianalisis, 418 kloramfenikol ditugaskan dan 426 gatifloksasin (gambar 1). Karakteristik dasar dari pasien adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan (tabel 1). Proporsi pasien dengan kegagalan pengobatan adalah serupa pada kedua kelompok pengobatan pada pasien dengan penyakit budaya-positif (tabel 2). Dari lima pasien dengan demam gigih pada hari ke-10 pada kelompok gatifloksasin (tabel 2), dua menjadi afebris pada hari 11 dan tidak memerlukan pengobatan penyelamatan. Tiga lainnya pasien efektif diobati dengan seftriakson intravena 50 kg mg / per hari dalam dosis tunggal selama 7 hari. Lima pasien dalam kelompok kloramfenikol yang membutuhkan pengobatan penyelamatan yang berhasil diobati dengan ofloksasin 20 mg / kg per hari dalam dua dosis terbagi per hari selama 7 hari. Dalam semua kasus, pengobatan penyelamatan dimulai di kedua 10 hari atau hari 11. Dua pasien dengan gagal mikrobiologi pada kelompok gatifloksasin juga memiliki demam persisten, dan merespon dengan baik terhadap ceftriaxone 50 mg / kg per hari dalam dosis harian tunggal selama 7 hari. Semua pasien kambuh, yang terdiri dari tujuh (lima di antaranya dikonfirmasi dengan biakan) pada kelompok kloramfenikol dan empat (tiga di antaranya dikonfirmasi dengan biakan) pada kelompok gatifloksasin, juga diobati dengan ofloksasin 20 mg / kg per hari, dan sembuh. Ukuran hasil sekunder, yang termasuk demam waktu pembersihan (median 3,95 hari pada kelompok kloramfenikol dan 3,90 pada kelompok gatifloksasin) dan waktu untuk kambuh sampai hari 31 atau 62 hari juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok (tabel 2 ). Kambuh sindromik Hanya didokumentasikan antara hari 62 dan 6 bulan. Gambar 2 menunjukkan Kaplan-Meier perkiraan untuk waktu untuk kegagalan pengobatan, clearance demam, dan kambuh. Tinja sampel pada awal yang positif untuk S typhi atau S paratyphi A dalam 16 (10%) dari 157 pasien pada kelompok kloramfenikol dan 14 (9%) dari 160 pasien dalam kelompok gatifloksasin. Proporsi sampel tinja positif pada 1-6 bulan masa tindak lanjut adalah rendah pada kedua kelompok: 1 bulan, hanya tiga (2%) dari 148 dan tidak ada 154 pasien bangku-budaya-positif dalam kelompok kloramfenikol dan gatifloksasin (p = 0,12), masing-masing. Pada akhir 3 bulan, hanya satu pasien (pada kelompok kloramfenikol) memiliki budaya tinja positif, dan pada 6 bulan tidak ada pasien memiliki budaya tinja positif. Tabel 3 menunjukkan titik akhir primer dan sekunder pada semua pasien secara acak, dengan pengecualian pasien yang keliru secara acak dialokasikan pengobatan atau menarik diri sebelum dosis pertama

pengobatan studi. Ada risiko sedikit lebih besar dari kegagalan pengobatan pada pasien yang menerima kloramfenikol (p = 0,09). Hasil dalam subkelompok dipilih (tabel 4) menunjukkan bahwa hal ini terutama karena tingkat kegagalan yang lebih tinggi kloramfenikol dalam populasi budaya-negatif, terutama tingkat yang lebih tinggi kambuh sampai hari 31 (sembilan [tiga dikonfirmasi, enam sindromik] vs dua [baik sindromik]; SDM waktu untuk kambuh = 0,22, 95% CI 0,05 -1 01, p = 0,05). Durasi rata-rata pengobatan kloramfenikol adalah 9 hari (IQR 8-11) pada populasi budaya negatif, tetapi tidak ada hubungan yang signifikan antara masa pengobatan dan waktu untuk kambuh (HR = 0,93, 95% CI 0 66-1 30, p = 0,66).

Tidak ada indikasi heterogenitas pengobatan efek dalam subkelompok ditentukan oleh patogen atau usia (tabel 4). Peristiwa yang paling merugikan adalah ringan (kelas 1 dan 2; tabel 5). Efek samping yang sedikit lebih umum pada budaya-positif dari budaya-negatif pasien. Pada kelompok kloramfenikol, 44 (25%) dari 175 budaya-positif mengalami setidaknya satu peristiwa buruk (81 peristiwa di total). Pada kelompok gatifloksasin, 30 (16,9%) dari 177 budaya-positif mengalami setidaknya satu peristiwa buruk (38 peristiwa di total). Tiga pasien dalam kelompok kloramfenikol memiliki darah putih jumlah sel-antara tahun 1500 dan 1999 106 sel per L pada hari 5-8, dan telah kloramfenikol mereka berhenti. Tidak ada leukopenia 3 atau kelas 4 tercatat (tabel 6). Tidak ada kelas 4 hypoglycaemias dicatat (tabel 7), dan tidak ada komplikasi yang mengancam jiwa demam enterik dalam kelompok ini. Dari semua strain S paratyphi A dan S typhi terisolasi, 251 (73%) dari 345 yang tahan asam nalidiksat, dan dua (<1%) telah resisten multidrug (tabel 8). Kedua strain MDR adalah S typhi yang diisolasi dari pasien dalam kelompok gatifloksasin. Dua S paratyphi A isolat resisten terhadap kloramfenikol, salah satu yang diisolasi dari pasien dalam kelompok gatifloksasin dan salah satu yang diisolasi dari pasien pada kelompok kloramfenikol. Dalam budaya-positif, tahan asam nalidiksat secara bermakna dikaitkan dengan tingkat lebih lambat clearance demam (HR 0,57, 95% CI 0.40 -0 81, p = 0,002) untuk pasien pada gatifloksasin, tapi ada ada perbedaan yang signifikan dalam kecepatan clearance demam antara pasien dengan nalidiksat-asam-resistan dan mereka yang tidak pada kelompok kloramfenikol (0,80, 0,56 -1 14, p = 0,21). Diskusi Kedua kloramfenikol, yang merupakan obat tersedia di banyak rangkaian miskin sumber daya, dan gatifloksasin, yang merupakan fluoroquinolone generasi baru, memiliki khasiat yang sangat baik dalam pengobatan budaya positif demam enterik, dan kedua obat memiliki profil efek samping yang menguntungkan. Gatifloksasin lakukan dan juga, tetapi tidak unggul, kloramfenikol di daerah dengan proporsi yang tinggi (73%) dari nalidiksat-tahan asam S typhi dan paratyphi A strain S, tetapi perlawanan kloramfenikol hampir tidak ada. Dengan 844 pasien dianalisis (gambar 1), hal ini untuk pengetahuan kita uji coba terkontrol secara acak terbesar pada demam enterik, dan percobaan terbesar membandingkan dengan kloramfenikol fluorokuinolon. Ini juga merupakan percobaan pertama untuk membandingkan kloramfenikol untuk fluorokuinolon pada populasi didominasi pediatrik (tabel 1). Kami juga menilai-pengetahuan terbesar penduduk kita darah-budaya-negatif pasien dengan demam enterik. Pada pasien yang memiliki darahbudaya-negatif demam enterik sindromik, kedua obat tersebut efektif, tetapi gatifloksasin lebih efektif dalam mengurangi kambuh klinis sindromik.

Ada yang mendasari masalah teknis untuk uji demam tifoid dan enterik pengobatan. Salah satu keterbatasan utama adalah sensitivitas rendah dari teknik kultur darah, yang diperkirakan antara 40% dan 50% .22 Itu kebanyakan pasien dengan demam enterik dikategorikan sebagai sindromik, dan diperlakukan secara empiris tanpa diagnosis definitif untuk demam enterik, Oleh karena itu tidak mengherankan. Untuk alasan yang sama, kambuh sindromik dimasukkan sebagai acara hasil dalam rencana analisis a-priori didefinisikan dalam penelitian ini. Antibiotik yang digunakan dalam percobaan ini menunjukkan sifat farmakologi yang berbeda. Gatifloksasin memiliki fitur penting mungkin untuk membantu dengan kepatuhan pengobatan dibandingkan dengan kloramfenikol: gatifloksasin hanya perlu diminum sekali sehari selama 7 hari, sedangkan kloramfenikol memerlukan empat dosis per hari selama 14 hari. Tidak ada perbedaan antara dua obat dalam hal kegagalan pengobatan dan demam waktu izin pada kelompok budaya-positif, namun, profil efek samping menunjukkan bahwa anoreksia, mual, diare, dan pusing, secara signifikan lebih buruk pada kelompok kloramfenikol (tabel 5). Kami memantau tingkat glukosa darah erat pada kedua kelompok perlakuan terutama karena Kanada barubaru ini, studi retrospektif kasus-kontrol sebesar 1,4 juta orang lanjut usia (rata-rata usia 77) yang menunjukkan bahwa gatifloksasin dikaitkan dengan dysglycaemia.23 Setelah laporan ini, gatifloksasin adalah ditarik dari pasar AS dan Kanada. Dalam percobaan kami, antara hari 2 dan hari ke-7, proporsi pasien dengan (kelas 2; 161-250 mg / dL) tinggi glukosa non-puasa darah di jari-stick pengujian adalah lebih tinggi pada kelompok gatifloksasin versus kelompok kloramfenikol. Namun, tidak ada perbedaan pada hari 15 dan hari 30. Demikian pula, pada akhir 3 bulan, konsentrasi HbA1c tidak berbeda pada kedua kelompok (tabel 7). Selain itu, studi sebelumnya menggunakan gatifloksasin pada populasi yang lebih muda belum dilaporkan secara klinis relevan dysglycaemia.24 Akhirnya, pada studi lain membandingkan gatifloksasin dengan ofloksasin untuk pengobatan demam enterik yang kita lakukan (ISRCTN63006567), kita belum tercatat dysglycaemia apapun. Para dysglycaemia gatifloksasin terkait dalam penelitian di Kanada mungkin dikaitkan dengan penurunan berhubungan dengan usia pada fungsi ginjal pada pasien usia lanjut yang menerima gatifloksasin, dan ada juga mungkin alasan farmakokinetik atau farmakodinamik untuk yang berkaitan dengan usia potensial reduction.25 Pilihan pengobatan dosis untuk demam enterik jelas terbatas. Gatifloksasin adalah obat mujarab untuk pengobatan demam enterik pada pasien muda dan sehat, dan harus tersedia untuk indikasi pada penyakit ini terabaikan. Maka akan lebih bijaksana untuk tidak menggunakan gatifloksasin pada pasien di atas 50 tahun, atau pada pasien dengan komorbiditas seperti diabetes atau gagal ginjal. Uji demam enterik Kebanyakan dilakukan dalam suasana rawat inap, yang tidak mencerminkan kenyataan di negara berkembang, di mana pengobatan demam paling tidak rumit enterik dilakukan pada pasien rawat jalan setting.1, 8 percobaan kami selesai dalam pengaturan rawat jalan dengan bantuan CMAS, seperti yang dijelaskan dalam trial.16 sebelumnya kami Model ini lebih berlaku untuk negara berkembang. Sebuah fitur yang sangat menarik, terutama untuk rangkaian miskin sumber daya, adalah inexpensiveness dari antibiotik belajar di sini. Harga rata-rata untuk program pengobatan 14-hari dengan kloramfenikol adalah US $ 7. Harga rata-rata untuk pengobatan 7-hari dengan gatifloksasin adalah US $ 1,5. Suatu tinjauan Cochrane baru (panel) dari fluoroquinolones untuk pengobatan demam enterik menunjukkan kelemahan percobaan pengobatan demam tifoid yang memiliki ukuran sampel yang kecil, pengacakan tidak memadai dan penyembunyian, tidak lengkap tindak lanjut, dan kurangnya pasien anak dan titik akhir standar. 7 Kami mencoba untuk mengatasi kritik dengan merekrut sampel besar pasien, oleh percisely

mendefinisikan titik akhir kami, dan dengan mencoba untuk mengurangi bias dalam batas-batas sebuah sidang terbuka. Dua uji coba lain yang digunakan gatifloksasin untuk pengobatan demam enterik (panel). 16,17 Sidang pertama dibandingkan gatifloksasin untuk sefiksim, dan mendaftarkan anak-anak dan pasien rawat jalan dewasa di Nepal.16 Percobaan ini harus dihentikan sebelum waktunya atas saran dari komite keamanan data pemantauan independen karena kinerja yang buruk dari cefixime. Ada tingkat kegagalan terapi yang tinggi keseluruhan (demam persisten pada hari ke 7, kambuh dan kematian) dengan 29 (38%) dari 70 pasien yang gagal pada kelompok cefixime dibandingkan dengan tiga (3%) dari 88 pasien dalam kelompok gatifloksasin (SDM 0,08, 0,03 -0 28, p <0,001). Ada satu kematian pada kelompok cefixime. Sidang kedua dibandingkan gatifloksasin dengan azitromisin, dan dilakukan pada anak dan dewasa pasien rawat inap di Vietnam.17 Tidak ada perbedaan statistik antara dua antibiotik, dan keduanya menunjukkan efikasi yang sangat baik. Waktu demam median izin adalah 106 jam dalam kedua kelompok. 13 (9%) dari 145 pasien dalam kelompok gatifloksasin memiliki kegagalan pengobatan secara keseluruhan seperti yang dilakukan 13 (9%) dari 140 pada kelompok azitromisin (HR 0,93, 0,43 -2 0, p = 0,85). Kedua percobaan dilakukan di daerah dengan tingkat tinggi nalidiksat-asam-resistan: 83% di Nepal dan 96% di Vietnam. Dalam uji coba sebelumnya di Vietnam, pasien yang dirawat dengan ofloksasin generasi fluorokuinolon tua diberikan pada 20 mg / kg per hari menunjukkan tingkat kegagalan yang tinggi klinis dari 36% (23 dari 63 pasien) dan berkepanjangan kali izin berarti demam dari 8,2 hari (95% CI 7.2 -9 2 hari) .37 Gatifloksasin tidaklah lebih tinggi kloramfenikol dalam hal keberhasilan. Namun, berdasarkan durasi pengobatan yang lebih pendek nya, efek samping yang lebih sedikit, dan biaya lebih rendah, gatifloksasin harus menjadi pilihan pengobatan demam enterik di negara berkembang.